COSIDIME 20 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COSIDIME 20 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Timolol (sous forme demaléate)...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.5 mg

Pour 1 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution transparente, incolore, légèrement visqueuse, de pH 5,0 à6,0 et d'une osmolalité de 251–289 mOsM/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Indiqué dans le traitement de l'augmentation de la pression intraoculaire(PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, ou un glaucomepseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie topique par bétabloquant estinsuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est une goutte de COSIDIME collyre en solution deux fois parjour dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil ou des yeux affectés.

En cas d'utilisation concomitante d'un autre médicament ophtalmique topique,COSIDIME collyre en solution et l'autre médicament doivent être administrésà au moins 10 minutes d'intervalle.

COSIDIME collyre en solution est une solution stérile qui ne contient pasd'agent de conservation. La solution du flacon multi-dose peut être utiliséependant au plus 28 jours après la première ouverture pour une administrationdans l'œil ou les yeux affectés.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent se laver les mains avantl'utilisation et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œilou les structures environnantes afin d'éviter une lésion oculaire.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiquesin­correctement manipulées peuvent devenir contaminées par des bactériescommunes, connues pour provoquer des infections oculaires. L'utilisation desolutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil,susceptibles d'entraîner une perte de vision.

Une compression du canal lacrymal ou une fermeture des paupières pendant2 minutes réduit l'absorption systémique. Cela peut entraîner une diminutiondes effets secondaires systémiques et une augmentation de l'activitélocale.

Population pédiatrique

L'efficacité n'a pas été établie chez les patients pédiatriques.

La sécurité chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans n'a pasété établie. (Voir rubrique 5.1 pour plus d'informations sur la sécuritéchez les patients pédiatriques d'âge ≥ 2 ans et < 6 ans).

Avant l'instillation du collyre

· Les patients doivent être informés qu'ils doivent se laver les mainsavant d'ouvrir le flacon.

· Les patients doivent également être informés qu'ils ne doivent pasutiliser ce médicament si la fermeture de sécurité scellée du col du flacona été rompue avant la première utilisation.

· Lors de la première utilisation, avant l'instillation d'une goutte dansl'œil, le patient doit s'entraîner à utiliser le flacon en le comprimantlentement pour émettre une goutte en dehors de l'œil.

· Quand le patient se sent confiant pour administrer une goutte à la fois,il doit adopter une position la plus confortable pour l'instillation des gouttes(assis, allongé sur le dos ou debout devant un miroir).

Instillation

1. Le flacon doit être tenu juste sous le bouchon et le bouchon doit êtrepivoté pour ouvrir le flacon. Afin d'éviter une contamination de la solution,il faut éviter tout contact de l'embout du flacon avec toute surface.

2. Le patient doit basculer la tête en arrière et tenir le flaconau-dessus de l'œil.

3. Le patient doit tirer la paupière inférieure vers le bas et regardervers le haut. La partie moyenne du flacon doit être délicatement comprimée etune goutte doit tomber sur l'œil du patient. Quelques secondes peuvents'écouler entre la compression du flacon et la sortie de la goutte. Le flaconne doit pas être comprimé trop fortement.

Les patients doivent être informés qu'ils doivent demander conseil à leurmédecin, pharmacien ou infirmier/ère s'ils ont des doutes sur la méthoded'admi­nistration du médicament.

4. Le patient doit cligner deux ou trois fois les paupières pour répartirla goutte sur l'œil.

5. Après l'instillation de COSIDIME, le patient devra appuyer son doigtdans le coin de l'œil, à côté du nez, pendant environ deux minutes. Celaaide à limiter le passage de COSIDIME dans le reste du corps.

6. Si nécessaire, répéter les étapes 2 à 5 pour l'administration surl'autre œil. Le patient doit être clairement informé si un seul œilnécessite un traitement et le cas échéant, quel œil est affecté.

7. Après chaque utilisation et avant de remettre en place le capuchon, leflacon doit être secoué une fois vers le bas, sans toucher l'embout, pouréliminer toute solution résiduelle de l'embout. C'est nécessaire pourpermettre l'administration des gouttes ultérieurement.

8. À la fin des 28 jours d'utilisation du médicament, il peut subsisterdu COSIDIME dans le flacon. Le patient ne doit pas utiliser le reste demédicament contenu dans le flacon après le déroulement du traitement. Lespatients ne doivent pas utiliser le collyre pendant plus de 28 jours après lapremière ouverture du flacon.

4.3. Contre-indications

COSIDIME collyre en solution est contre-indiqué chez des patients quiprésentent les conditions suivantes :

· maladie réactive des voies respiratoires, notamment asthme ouantécédent d'asthme bronchique, ou broncho-pneumopathie obstructivechro­nique sévère

· bradycardie sinusale, syndrome sinusal, bloc sino-auriculaire, blocauriculo-ventriculaire de deuxième ou troisième degré non contrôlé par unstimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque avérée, choc cardiogénique

· insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/mn) ou acidosehyperchlo­rémique

· hypersensibilité à une ou aux deux substances actives ou à un desexcipients mentionnés dans la rubrique 6.1

Les contre-indications ci-dessus sont basées sur les composants et ne sontpas spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme d'autres médicaments ophtalmiques topiques, le timolol est l'objetd'une absorption systémique. Comme le composant timolol estbêta-adrénergique, les mêmes types d'effets cardiovasculaires, pulmonaires etautres effets indésirables que ceux observés avec les bétabloquantssys­témiques peuvent survenir. L'incidence des effets indésirables systémiquesaprès une instillation ophtalmique topique est plus faible que lorsd'adminis­tration systémique. Pour la réduction de l'absorption systémique,voir rubrique 4.2.

Les patients avec maladies cardiovasculaires (par exemple coronaropathi­e,angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et sous traitement hypotenseurpar bétabloquants doivent être soigneusement évalués, et un traitement avecd'autres substances actives doit être envisagé. Les patients avec maladiecardio­vasculaire doivent être surveillés pour la détection des signesd'aggravation de ces maladies et l'apparition d'effets secondaires.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bétabloquantsdo­ivent être administrés avec prudence chez les patients avec bloc cardiaquedu premier degré.

Les patients avec troubles/anomalies circulatoires périphériques sévères(par exemple formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doiventêtre traités avec prudence.

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez despatients asthmatiques, ont été rapportées après administration debétabloquants ophtalmiques.

COSIDIME collyre en solution doit être utilisé avec prudence chez lespatients avec broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère àmodérée, et seulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risquepotentiel.

Ce médicament n'a pas été étudié chez des patients avec insuffisancehé­patique et doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

Comme pour tout médicament ophtalmique topique, ce médicament peutentraîner une absorption systémique. Le dorzolamide contient un groupesulfonamide, également présent dans les sulfamides. Par conséquent, lesmêmes types d'effets indésirables que ceux observés avec l'administrati­onsystémique de sulfamides peuvent survenir suite à une administration topique,notamment des réactions sévères comme un syndrome de Stevens-Johnson ou unenécrolyse épidermique toxique. L'utilisation de ce médicament doit êtrearrêtée en cas d'apparition de signes de réactions graves oud'hypersensi­bilité.

Des réactions indésirables oculaires, similaires à celles observées avecles collyres à base de chlorhydrate de dorzolamide, ont été observées avecce médicament. Si de telles réactions surviennent, il convient d'envisagerl'arrêt de l'utilisation de COSIDIME collyre en solution.

Les patients sous bétabloquants qui ont des antécédents d'atopie ou deréactions anaphylactiques sévères à divers allergènes peuvent être plusréactifs à des contacts répétés à de tels allergènes et ne pas répondreaux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter les réactionsanap­hylactiques

L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets systémiquesbé­tabloquants connus peuvent être potentialisés lorsque le timolol estadministré à des patients déjà traités par un bétabloquant systémique. Laréponse de ces patients doit être étroitement surveillée. L'utilisation dedeux agents bêta-adrénergiques topiques est déconseillée (voirrubrique 4.5).

L'utilisation du dorzolamide et d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique orauxest déconseillée.

Comme avec les bétabloquants systémiques, s'il est nécessaire d'arrêterle timolol ophtalmique chez des patients avec coronaropathie, le traitement doitêtre arrêté progressivement.

Hypoglycémie/ diabète

Les bétabloquants doivent être administrés avec prudence chez les patientssujets à une hypoglycémie spontanée ou chez les patients atteints d'undiabète instable, parce que les bétabloquants peuvent masquer les signes etsymptômes d'hypoglycémi­e aiguë.

Les bétabloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un sevrage brutal du traitement par bétabloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bétabloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Lespatients qui présentent des affections de la cornée doivent être traitésavec prudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bétabloquants peuvent bloquerles effets systémiques des bêta-agonistes, par exemple de l'adrénaline.L'a­nesthésiste doit être informé lorsque le patient est traité par letimolol.

Le traitement par bétabloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthéni­e grave.

Le traitement oral par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associéà une lithiase urinaire résultant de déséquilibres acidobasiques,par­ticulièrement chez des patients avec antécédents de calculs rénaux. Bienqu'on n'ait pas observé de déséquilibres acidobasiques avec ledorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur), des cas de lithiasesurinaires ont été rarement rapportés. Comme l'association dorzolamide/ti­mololsans conservateur contient un inhibiteur de l'anhydrase carbonique topique àabsorption systémique, les patients avec antécédents de calculs rénauxpeuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors del'utilisation de ce médicament.

La prise en charge de patients avec glaucome aigu par fermeture de l'anglenécessite des interventions thérapeutiques en plus des médicamentshy­potenseurs. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients atteintsde glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Des cas d'œdème cornéen et de décompensation irréversible de la cornéeont été décrits lors de traitement par dorzolamide chez des patientsprésentant une altération chronique préexistante de la cornée et/ou ayantdes antécédents de chirurgie intraoculaire. Les patients avec faible nombre decellules endothéliales présentent un plus grand risque de développer unœdème cornéen. Il convient de prendre des précautions lors de prescriptionde dorzolamide/timolol chez ces patients.

Un décollement de la choroïde a été rapporté lors d'administration detraitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse (par exemple timolol,acéta­zolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol ophtalmique lors detraitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, on n'a observéaucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne après lastabilisation initiale.

Les patients avec antécédents d'allergie de contact à l'argent ne doiventpas utiliser ce médicament parce que les gouttes peuvent contenir des tracesd'argent provenant du flacon.

Ce médicament n'a pas été étudié chez des patients porteurs de lentillesde contact.

Voir rubrique 5.1

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d'interaction médicamenteuses spécifiques n'ont pas étéeffectuées avec dorzolamide/ timolol sans conservateur.

Dans une étude clinique, ce médicament a été utilisé de manièreconcomitante avec les médicaments suivants sans signe d'interactionin­désirable : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques,diu­rétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'acideacétyl­salicylique, et hormones (par exemple œstrogènes, insuline,thyro­xine).

Il y existe un risque d'effets additifs d'apparition d'hypotension et/ou debradycardie marquée lorsqu'un collyre bétabloquant est administrécon­comitamment avec des inhibiteurs calciques oraux, des médicamentsen­traînant une diminution des catécholamines, d'inhibiteursbêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), dedigitaliques, de parasympathomi­métiques, de guanéthidine, de narcotiques etd'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO).

Une potentialisation des effets systémiques bétabloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant des inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et le timolol.

Bien que le dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) seul ait peuou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement descas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante d'un bétabloquantop­htalmique et d'adrénaline (épinéphrine).

Les bétabloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bétabloquants oraux peuvent exacerber le rebond de l'hypertension quipeut suivre le sevrage de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le dorzolamide/timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

On ne dispose pas de données cliniques adéquates sur l'exposition pendantla grossesse. Le dorzolamide a produit des effets tératogènes chez le lapin àdes doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

On ne dispose pas de données adéquates sur l'utilisation du timolol chez lafemme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse saufen cas de claire nécessité. Pour la réduction de l'absorption systémique,voir rubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n'ont pas montré d'effets tératogènes, maisindiquent un risque de retard de croissance intra-utérine lors d'administrati­onorale de bétabloquants. En outre, des signes et symptômes d'un effetbétabloquant (par ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire ethypoglycémie) ont été observés chez des nouveau-nés, lorsque desbêtabloquants étaient administrés jusqu'à l'accouchement. Si ce médicamentest administré jusqu'à l'accouchement, le nouveau-né doit être étroitementsur­veillé durant les premiers jours de la vie.

On ignore si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel humain. Chezdes rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé unediminution du poids dans les portées.

Les bétabloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable qu'unequantité suffisante soit présente dans le lait pour produire des symptômescliniques des bétabloquants chez le nourrisson. Pour la réduction del'absorption systémique, voir rubrique 4.2. L'allaitement est déconseillé siun traitement par COSIDIME est nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été menée. Des réactions indésirables possiblescomme une vision trouble peuvent altérer l'aptitude de certains patients àconduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique, les effets indésirables observés avec ledorzolamide/ti­molol sans conservateur étaient similaires avec ceuxantérieurement rapportés avec le dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur), le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Dans les études cliniques, 1 035 patients ont été traités pardorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur). Environ 2,4 % del'ensemble des patients ont arrêté le traitement par dorzolamide/ti­molol(formula­tion avec conservateur) à cause d'événements indésirables oculaires; environ 1,2 % de l'ensemble des patients ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (comme une inflammation de paupière et uneconjonctivite).

Dans une étude comparative en double aveugle d'administrations répétées,le dorzolamide/timolol sans conservateur a montré un profil de sécuritésimilaire au dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur).

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique topiques, le timolol passedans la circulation systémique. Cela peut induire des effets indésirablessi­milaires à ceux observés avec des bétabloquants systémiques. L'incidencedes effets indésirables systémiques après une instillation ophtalmiquetopique est plus faible que lors d'administration systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ledorzolamide/ti­molol sans conservateur ou l'un de ses composants, soit dans desétudes cliniques soit dans le cadre de la pharmacovigilance : [très fréquent: (≥ 1/10), fréquent : (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent : (≥ 1/1 000,< 1/100), et rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée(ne peut être estimée sur la base des données disponibles)]

Ces effets indésirables ont également été observés avec ledorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur) dans le cadre de lapharmacovigi­lance.

D'autres effets indésirables ont également été observés avec desbétabloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec ledorzolamide/ti­molol sans conservateur.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

On ne dispose pas de données chez l'humain concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur) ou de dorzolamide/timolol sans conservateur.

On a décrit des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avecles inhibiteurs bêta-adrénergiques systémiques : étourdissemen­ts,céphalée, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Lessignes et symptômes les plus fréquents observés lors de surdosage dedorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidoseet éventuellement des effets sur le système nerveux central.

On ne dispose que de données limitées concernant le surdosage chez l'humainpar ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. On asignalé de la somnolence après ingestion. Lors d'application topique, on arapporté les symptômes suivants : nausée, étourdissements, céphalée,fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Les taux sanguins desélectrolytes (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent êtresurveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilementdia­lysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,béta­bloquants, timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Dorzolamide/timolol est composé de deux substances actives : le chlorhydratede dorzolamide et le maléate de timolol. Chacune de ces deux substances activesdiminue la pression intraoculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeuraqueuse, mais par un mécanisme d'action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrasecar­bonique II humaine. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procèsciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, probablement enralentissant la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondairedu transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est un inhibiteurnon sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques. Le mécanisme d'actionprécis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intraoculairen'est pas clairement établi à l'heure actuelle, mais une étude avec lafluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action prédominantepeut être liée à une réduction de la formation de l'humeur aqueuse.Cependant, certaines études ont montré une légère augmentation del'élimination de l'humeur aqueuse. L'association de ces deux substances activesa un effet additif sur la réduction de la pression intraoculaire (PIO), parrapport à chacune des substances administrées séparément.

L'administration topique de dorzolamide/timolol sans conservateur réduit lapression intraoculaire élevée, associée ou non à un glaucome. Une pressionintra­oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogenèse dela détérioration du nerf optique et de la perte de champ visuel due auglaucome. Ce médicament réduit la pression intraoculaire sans les effetssecondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmesd'accom­modation et la contraction pupillaire.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de dorzolamide/timolol (formulationavec conservateur) administré deux fois par jour (le matin et le soir aucoucher), par rapport à celui du timolol 0,5 % et du dorzolamide 2,0 % seulsou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertensiono­culaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré commeapproprié dans les études. Les études incluaient des patients non traités etdes patients mal contrôlés par le timolol en monothérapie. La majorité despatients étaient traités par bétabloquant topique en monothérapie avantl'enrôlement dans l'étude. Dans une analyse des études combinées, l'effet dedorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur) 2×/j sur la réduction dela PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 %administré 3×/j ou timolol 0,5 % administré 2×/j. L'effet dedorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur) 2×/j sur la réduction dela PIO était équivalent à celui d'un traitement concomitant par dorzolamide2×/j et timolol 2×/j. L'effet de dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur) 2×/j sur la réduction de la pression intraoculaire a étédémontré par des mesures en différents moments de la journée et cet effets'est maintenu pendant une administration à long terme.

Dans une étude sur groupes parallèles, en double aveugle et contrôlée parcomparateur actif sur 261 patients avec pression intraoculaire élevée ≥22 mmHg dans un ou deux yeux, le dorzolamide/timolol sans conservateur amontré un effet réducteur de la PIO équivalent à celui dudorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur). Le profil de sécurité dedorzolamide/ti­molol sans conservateur était similaire à celui dudorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur).

Une étude contrôlée de 3 mois dont l'objectif principal était dedocumenter la sécurité du chlorhydrate de dorzolamide en collyre à 2 % aété menée sur des enfants de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patientsd'âge inférieur à 6 ans et supérieur ou égal à 2 ans dont la PIOn'était pas correctement contrôlée par le dorzolamide ou le timolol enmonothérapie ont reçu du dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur)dans une phase ouverte. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie.Dans ce petit groupe de patients, l'administration de dorzolamide/ti­molol(formula­tion avec conservateur) deux fois par jour était généralement étébien tolérée ; 19 patients ont terminé la phase de traitement et 11 l'ontarrêtée pour intervention chirurgicale, changement de médicament ou autresraisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

À la différence des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux,l'adminis­tration topique de chlorhydrate de dorzolamide permet une actiondirecte de la substance active dans l'œil à des doses nettement inférieureset donc une moindre exposition systémique. Dans les études cliniques, celaentraînait une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibreaci­dobasique et les troubles électrolytiques caractéristiques des inhibiteursde l'anhydrase carbonique oraux.

Le dorzolamide par administration topique passe dans la circulationgé­nérale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition systémique del'anhydrase carbonique après administration topique, les concentrations ensubstance active et en métabolites ont été mesurées dans les globules rouges(GR) et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les GR.Lors d'administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les GR suite àune liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmementfaibles de substance active libre sont maintenues dans le plasma.

La molécule mère est transformée en un unique métabolite N-déséthyléqui inhibe l'AC-II de façon moins puissante que la molécule mère mais inhibeaussi une isoenzyme moins active (AC-I). Ce métabolite s'accumule égalementdans les GR où il se lie principalement à l'AC-I. Le dorzolamide se fixemodérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %).

Le dorzolamide est principalement excrété inchangé dans l'urine ; lemétabolite est également excrété dans l'urine. Après l'administration, ledorzolamide s'élimine des GR de manière non linéaire, ce qui entraîned'abord une diminution rapide de la concentration en substance active, puis unephase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Quand le dorzolamide était administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculairetopique de longue durée, l'état d'équilibre était atteint en13 semaines.

À l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance activelibre ou de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les GR étaitinférieure à celle attendue comme nécessaire pour un effet pharmacologiquesur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinéti­quessimilaires ont été observés après administration topique chronique dechlorhydrate de dorzolamide. Cependant, certains patients âgés avecinsuffisance rénale (ClCr estimée à 30–60 mL/min) présentaient desconcentrations en métabolite plus élevées dans les GR, mais aucunedifférence significative d'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effetindésirable systémique cliniquement significatif n'a été imputé directementà ces résultats.

Dans une étude sur la concentration plasmatique de la substance active chezsix patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée aprèsadministration topique de maléate de timolol collyre à 0,5 % deux fois parjour. La concentration plasmatique moyenne valait en moyenne 0,46 ng/mL aprèsune administration matinale et 0,35 ng/mL après une administration dansl'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité oculaire et systémique des substances activesindivi­duelles est bien établi.

On a observé des malformations des corps vertébraux chez des lapins ayantreçu des doses maternotoxiques de dorzolamide, associées à une acidosemétabolique.

Les études sur l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.

En outre, on n'a observé aucun effet indésirable oculaire chez les animauxtraités par application topique de chlorhydrate de dorzolamide et de maléatede timolol, de manière séparée ou concomitante. Les études in vitro et invivo effectuées avec chaque substance active n'ont pas révélé de potentielmutagène. En conséquence, on n'attend aucun risque significatif de sécuritépour l'humain avec des doses thérapeutiques de dorzolamide/timolol sansconservateur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium,eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture, le médicament peut être conservé pendant unmaximum de 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après la premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL de collyre en solution en flacon (PEBD) blanc opaque de 11 mL avec unembout Novelia blanc (PEHD et silicone) avec un bouchon blanc (PEHD).

Boîte de 1, 2, 3, 4 et 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 850 2 8 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 1.

· 34009 301 343 5 1 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 2.

· 34009 300 850 3 5 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 3.

· 34009 301 343 6 8 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 4.

· 34009 550 298 1 6 : 5 mL en flacon (PEBD). Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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