COSIMPREL 5 mg/5 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COSIMPREL 5 mg/5 mg comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate deBisoprolol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........5 ,00 mg

(correspondant àbisoprolol).­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....4,24 mg

Périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........5,000 mg

(correspondant àperindopril)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...3,395 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé bicouche, sécable, beige rosé, de forme oblongue, de8.3 mm de long et 4.5 mm de large, gravé « » sur une face et « 5/5 » surl’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COSIMPREL est indiqué en substitution dans le traitement de l’hypertensio­nartérielle et/ou de la maladie coronaire stable (chez les patients ayant unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation), et/ou del’insuffisance cardiaque chronique stable avec réduction de la fonctionventri­culaire systolique gauche, chez les patients adultes déjà contrôléspar périndopril et bisoprolol pris simultanément aux mêmes posologies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle est de un comprimé une fois par jour.

Les patients doivent être contrôlés avec bisoprolol et périndopril prissimultanément aux mêmes posologies pendant au moins 4 semaines.L’as­sociation fixe n’est pas adaptée pour le traitement initial.

Pour les patients contrôlés par bisoprolol 2.5 mg et périndopril 2.5 mg: la posologie est de ½ comprimé de COSIMPREL 5mg /5 mg une foispar jour.

Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologiquedoit être effectuée avec chaque mono-composant pris séparément.

Patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance rénale, la dose recommandée de COSIMPREL 5mg /5 mgdoit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiquédans le tableau 1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance ré­nale

Patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique.

Sujets âgés

COSIMPREL doit être administré selon la fonction rénale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du COSIMPREL n’ont pas étéétablies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n’estdisponible. De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et l’adolescent n'estpas recommandée.

Il est recommandé de prendre COSIMPREL en une prise quotidienne le matinavant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC).

· Insuffisance cardiaque aiguë ou épisodes de décompensation del’insuffisance cardiaque nécessitant un traitement inotrope par voieintraveineuse.

· Choc cardiogénique.

· Bloc auriculo-ventriculaire des 2ème et 3ème degrés (sanspacemaker).

· Maladie du sinus.

· Bloc sino-auriculaire.

· Bradycardie symptomatique.

· Hypotension symptomatique.

· Asthme sévère, ou broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère.

· Troubles artériels périphériques occlusifs ou syndrome de Raynaud dansleurs formes sévères.

· Phéochromocytome non traité (voir rubrique 4.4).

· Acidose métabolique.

· Antécédent d’angioedème lié à la prise d’un IEC (voirrubrique 4.4).

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de COSIMPREL à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1.73 m²) (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde et les précautions d’emploi relatives à chaquecomposant sont applicables à COSIMPREL.

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volémique c’est-à-dire traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubrique 4.5 et 4.8). Chez les patients ayant uneinsuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénaleassociée, une hypotension symptomatique a été observée. Elle se produitpréféren­tiellement chez ces patients qui présentent un degré sévèred’insuf­fisance cardiaque, se traduisant par l’utilisation de fortes doses dediurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologiquedevront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patientsà haut risque d’hypotension symptomatique. Les mêmes précautionss’ap­pliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou de maladiecérébro­vasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduireà un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solutionde chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%). Une hypotension transitoire n’est pasune contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l’augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec le périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant unepression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegéné­ralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou un arrêt progressif dutraitement, en utilisant les monocomposants, peut être nécessaire.

Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, dont le périndopril (voir rubrique 4.8). Cecipeut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,COSIMPREL doit être arrêté immédiatement. Le traitement par béta-bloquantdoit être poursuivi. Une surveillance appropriée doit être instaurée etpoursuivie jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lorsque l’œdème est limité à la face et aux lèvres, l’évolution esten général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aientété utiles pour soulager les symptômes.

L’angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’ily a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administrati­ond‘adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit êtremaintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète etdurable des symptômes.

Les patients ayant des antécédents d’angioedème non liés à la prised’un IEC peuvent être sujets à un risque accru d’angioedème sous IEC(voir rubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement rapporté chez des patientstraités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ousans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédéd’angioedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Lediagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lorsd’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’IEC.L’angioedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en casde douleur abdominale chez les patients sous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine,sa­xagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjàun IEC.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Les IEC provoquent un plus grand taux d’angioedème chez les patientsnoirs. De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moinsefficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs,en raison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux derénine dans ce type de population.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que ladéshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique,l’u­tilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (parexemple : spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), desuppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou laprise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine,cotri­moxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole) eten particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, dediurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant dupotassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénalealtérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie.L’hy­perkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessusest jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et uncontrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5).

L’association du lithium et du périndopril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

L’association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium,de suppléments potassiques ou de substituts de sels contenant du potassiumn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L’association du bisoprolol avec les antagonistes calciques du typeverapamil ou diltiazem, avec les anti-arythmiques de classe I, et avec lesantihyperten­seurs d’action centrale n’est en général pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Un arrêt brutal du traitement par béta-bloquant doit être évité, enparticulier chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, car cela peutentrainer une aggravation transitoire de la pathologie cardiaque. La posologiedoit être diminuée progressivement, à l’aide de chaque monocomposant(pé­rindopril et bisoprolol pris séparément), idéalement sur une période dedeux semaines, en instaurant simultanément un traitement de remplacement sinécessaire.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque au repos chute en dessousde 50–55 battements par minute et que le patient présente des symptômesliés à la bradycardie, une diminution de la posologie de COSIMPREL doit êtreeffectuée en utilisant les monocomposants (périndopril et bisoprolol prisséparément) tout en s’assurant qu’une dose optimale de bisoprolol estmaintenue.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les béta-bloquants doiventêtre administrés avec précaution chez les patients ayant un BAV du1er degré.

Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précautionchez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction dudébit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ou unecardiomyopathie hypertrophique.

Les béta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chezles patients souffrant d’angor de Prinzmetal. L’utilisation debéta-bloquants sélectifs des récepteurs béta-1-adrénergiques est possibledans les cas d’angor modéré et uniquement en association avec desvasodilatateurs.

En cas d’insuffisance rénale, la posologie journalière de COSIMPREL doitêtre ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique4.2). Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci anotamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risqueaugmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si unehypertension rénovasculaire est aussi présente.

Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillancemé­dicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive decelle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire derisque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendantles premières semaines de traitement.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du périndopril peut êtrenécessaire.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndoprilarginine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ouun agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l’IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement l’IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Comme les autres béta-bloquants, le bisoprolol peut augmenter lasensibilité aux allergènes et l’intensité des réactions anaphylactiques.Le traitement par l’adrénaline ne produit pas toujours l’effetthérape­utique attendu.

Des neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance­rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, unsuivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patientsdoivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (exemple : malde gorge, fièvre).

Dans l’asthme ou les autres broncho-pneumopathies chroniques obstructives,qui pourraient devenir symptomatiques, un traitement broncho-dilatateur peutêtre administré de manière concomitante. Chez les patients asthmatiques, uneaugmentation de la résistance des voies aériennes peut se produireoccasi­onnellement, nécessitant une augmentation de la dose debêta-2 stimulants.

Une attention particulière est recommandée lorsque COSIMPREL est utiliséchez les patients diabétiques présentant des fluctuations importantes desvaleurs de la glycémie. Les symptômes de l’hypoglycémie peuvent êtremasqués par les béta-bloquants.

Une attention particulière est recommandée chez les patients en cas dejeûne strict.

Une aggravation des symptômes peut apparaître avec les béta-bloquants, enparticulier au début du traitement.

Chez les patients sous anesthésie générale, le béta-bloquant diminuel’incidence des arythmies et des ischémies myocardiques pendant l’inductionde l’anesthésie, l’intubation et la période post-opératoire. Il estactuellement recommandé de poursuivre le traitement par bêta-bloquant pendantl’inter­vention chirurgicale. L’anesthésiste doit être prévenu dutraitement par bêta-bloquant du fait des interactions potentielles avecd’autres médicaments, entraînant des brady-arythmies, une diminution de latachycardie réflexe et de la capacité réflexe de compensation en cas de pertesanguine. Si l’arrêt du traitement par bêta-bloquant paraît nécessaireavant l’intervention, il devra être progressif et terminé environ 48 heuresavant l’anesthésie.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril peutbloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention.

Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme,elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Les patients ayant un psoriasis ou des antécédents de psoriasis ne doiventêtre traités par bêta-bloquants qu’après une évaluation minutieuse desbénéfices et des risques.

Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté, lebisoprolol doit toujours être administré en association avec un médicamentalpha-bloquant.

Les symptômes de thyrotoxicose peuvent être masqués lors du traitement parle bisoprolol.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Aucune donnée n’est actuellement disponible sur le traitement del’insuffisance cardiaque par le bisoprolol chez les patients présentant lespathologies et états suivants :

· diabète insulino-dépendant (type I) ;

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· cardiomyopathie restrictive ;

· cardiopathie congénitale ;

· pathologie valvulaire organique ayant un retentissement significatif auplan hémodynamique ;

· infarctus du myocarde de moins de 3 mois.

COSIMPREL contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction entre le bisoprolol et le périndopril n’a étéobservée au cours d’une étude réalisée chez des volontaires sains. Seulesles informations concernant les interactions avec d’autres produits connuespour les substances actives prises individuellement sont fournies ci-après.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leCOSIMPREL. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuventaugmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride.L’as­sociation de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Parconséquent, l’association de COSIMPREL avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie.

· Aliskiren

Le traitement concomitant de COSIMPREL avec l’aliskiren est contre-indiquéchez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux en raison del’augmentation du risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonctionrénale et de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

· Antihypertenseurs d’action centrale comme la clonidine et d’autresmédicaments (par exemple méthyldopa, moxonidine, rilmenidine)

L’utilisation concomitante avec des antihypertenseurs d’action centralepeut aggraver l’insuffisance cardiaque par diminution du tonus centralsympathique (diminution de la fréquence et du débit cardiaques,va­sodilatation). L’arrêt brutal du traitement, en particulier s’il a lieuavant l’arrêt du bêta-bloquant, peut augmenter le risque «d’hypertensi­onrebond».

· Anti-arythmiques de classe I (par exemple quinidine, disopyramide,li­docaïne, phénytoïne, flécaïnide, propafenone)

L’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire peut êtrepotentialisé et l’effet inotrope négatif augmenté.

· Antagonistes calciques de type vérapamil, ou, dans une moindre mesure, detype diltiazem

Effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire­.L’administra­tion intraveineuse de vérapamil chez les patients sousbêta-bloquants peut induire une hypotension sévère et un blocauriculo-ventriculaire.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

· Traitement associant un IEC avec un ARA II

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

· Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

· Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…),po­tassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessusn’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitanteest toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voirci-dessous.

· Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

· Antidiabétiques (Insuline et hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association concomitanted’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peutprovoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risqued’hypogly­cémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement aucours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez lespatients présentant une insuffisance rénale.

L’association du bisoprolol aux antidiabétiques oraux et à l’insulinepeut majorer l’effet hypoglycémiant. Le blocage des récepteursbêta-adrénergiques peut masquer les symptômes d’hypoglycémie.

· Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) (y compris l’acideacétyl­salicylique ³ 3 g/jour)

Quand le COSIMPREL est administré simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteursCOX-2 et les AINS non sélectifs) une atténuation de l’effetantihy­pertenseur du bisoprolol et du périndopril peut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru dedégradation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénaleaiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avecune altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doitêtre administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puispériodiquement.

· Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante d’antihyperten­seurs, de vasodilatateur­s(tels que la trinitrine, d’autres dérivés nitrés ou d’autresvasodi­latateurs) ou d’autres médicaments pouvant réduire la pressionartérielle (ex : antidépresseurs tricycliques, barbituriques, phénothiazines)peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et du bisoprolol.

· Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle.

L’utilisation concomitante du bisoprolol avec les anesthésiques peutentrainer une diminution de la tachycardie réflexe et une augmentation durisque d’hypotension.

· Sympathomimétiques

Médicaments béta-sympathomimétiques (par exemple isoprénaline,do­butamine) : l’association avec le bisoprolol peut diminuer l’effet desdeux médicaments.

Médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs α etβ-adrénergiques (par exemple noradrénaline, adrénaline) : l’associationavec le bisoprolol peut révéler l’effet vasoconstricteur α-adrénergique deces médicaments, conduisant à une hypertension et une aggravation d’uneclaudication intermittente. Ces interactions sont considérées comme plusprobables avec les bêta-bloquants non sélectifs.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Antagonistes calciques de type dihydropyridine, comme la felodipine etl’amlodipine

Une majoration du risque d’hypotension et du risque de détérioration dela fonction ventriculaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaquene peut être exclue.

· Anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone)

L’effet sur la conduction auriculo-ventriculaire peut être majoré.

· Médicaments parasympathomi­métiques

Le temps de conduction auriculo-ventriculaire et le risque de bradycardiepeuvent être augmentés.

· Bêta-bloquants d’usage local (par exemple, collyre pour le traitementdes glaucomes)

Les effets généraux du bisoprolol peuvent être potentialisés.

· Digitaliques

Diminution de la fréquence cardiaque, augmentation du temps de conductionauriculo-ventriculaire.

· Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller lapression artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soitl’IEC doit être instauré à une dose faible et augmentéeprogres­sivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant l’instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale. Uncontrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé unefois par semaine le premier mois du traitement et par la suite une foispar mois.

· Méfloquine

Majoration du risque de bradycardie.

· Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (sauf les IMAO-B)

Majoration de l’effet hypotenseur des bêta-bloquants, mais aussi risque decrise hypertensive.

· Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant des bouffées vasomotricesau visage, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportéeschez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) etun IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sur la base des données existantes concernant les monocomposants, COSIMPRELest déconseillé durant le 1er trimestre de la grossesse et contre-indiquédurant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse.

Le bisoprolol possède des propriétés pharmacologiques susceptiblesd’en­traîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né(une diminution de la perfusion placentaire associée à des retards decroissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce,et des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuventsurvenir chez le fœtus et le nouveau-né). Si le traitement par bêta-bloquantest nécessaire, les agents bêta-1 sélectifs doivent être privilégiés.

Le bisoprolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité. Si le traitement par le bisoprolol s’avère nécessaire, le fluxsanguin utéro-placentaire et la croissance fœtale doivent être surveillés.En cas d’effets nocifs sur la grossesse ou sur le fœtus, un traitementalter­natif doit être envisagé. Le nouveau-né doit faire l’objet d’unesurveillance étroite. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardieap­paraissent généralement dans les 3 premiers jours de la vie.

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

COSIMPREL est déconseillé durant l’allaitement.

L’excrétion du bisoprolol dans le lait maternel est inconnue. Parconséquent, l’allaitement n’est pas recommandé pendant l’administrationdu bisoprolol.

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, celui-ci est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement pour le nouveau-né oule prématuré.

Aucune donnée sur la fécondité n’est disponible par rapport àl’utilisation de COSIMPREL.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

COSIMPREL n’a pas d’influence directe sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utilliser des machines, mais des sensations de vertiges ou defatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenirchez certains patients, en particulier au début ou en cas de changement dutraitement, ainsi qu’en cas d’association à l’alcool.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont :céphalées, étourdissements, aggravation de l’insuffisance cardiaque,hypo­tension, sensation de froid dans les extrémités, nausée, vomissement,dou­leurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : céphalées, vertiges,étou­rdissement, paresthésie, troubles visuels, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée, constipation,dys­gueusie, dyspepsie, rash, prurit, crampes musculaires et asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du bisoprolol et du périndoprilpris séparément et sont classés selon la classification MedDRA parsystème-organe et en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (³1/10); fréquent (³1/100, <1/10); peu fréquent(³1/1000, <1/100); rare (³1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000),fr­équence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

**Ces symptômes apparaissent plus particulièrement en début de traitement.Ils sont généralement légers et disparaissent en 1 à 2 semaines.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée n’est disponible en cas de surdosage par COSIMPREL chezl’Homme.

Symptômes

En général, les signes les plus couramment rencontrés en cas de surdosaged'un bêta-bloquant sont la bradycardie, l'hypotension, le bronchospasme,l'in­suffisance cardiaque aiguë, et l'hypoglycémie. A ce jour, quelques cas desurdosage (maximum 2 000 mg) avec le bisoprolol ont été rapportés chez lespatients souffrant d'hypertension et/ou de cardiopathie ischémique, et se sonttraduits par une bradycardie et/ou une hypotension.

Tous les patients se sont rétablis. De larges variations inter-individuellesde la sensibilité à une dose unique élevée de bisoprolol peuvent êtreobservées ; les patients insuffisants cardiaques étant probablement trèssensibles.

Prise en charge

En cas de surdosage, le traitement par bisoprolol doit être arrêté et untraitement symptomatique doit être administré. Des données limitéessuggèrent que le bisoprolol est peu dialysable. Compte-tenu des actionspharma­cologiques attendues et des recommandations pour les autresbêta-bloquants, les mesures générales suivantes doivent être envisagéeslor­squ'elles sont justifiées au plan clinique.

Bradycardie: administration d'atropine, par voie I.V. Si la réponse estinadaptée, l'isoprénaline ou un autre médicament ayant des propriétéschro­notropes positives peut être administré avec précaution. Dans certainescircon­stances, la pose d'un pacemaker peut s'avérer nécessaire.

Hypotension: des solutés intraveineux et des vasopresseurs doivent êtreadministrés. Le glucagon par voie intraveineuse peut être utile.

Bloc auriculo-ventriculaire : (du 2ème ou 3ème degré): les patientsdoivent être surveillés attentivement et traités par perfusiond'iso­prénaline ou pose d'un pacemaker.

Aggravation aiguë de l'insuffisance cardiaque: administration, par I.V., dediurétiques, d'agents inotropes, de vasodilatateurs.

Bronchospasme: administration d'un traitement bronchodilatateur, tel queisoprénaline, médicaments bêta-2 sympathomimé­tiques et/ouaminophylline.

Hypoglycémie: administration I.V. de glucose.

Symptômes

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’Homme. Lessymptômes associés à un surdosage aux IEC peuvent comprendre une hypotension,un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desétourdissements, de l’anxiété et de la toux.

Prise en charge

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotensionse produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, uneperfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussiêtre réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulationgénérale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lorsd’une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion,autres associations, code ATC : C09BX02

Bisoprolol

Le bisoprolol est un bêta-bloquant ayant une forte affinité pour lesrécepteurs β-1 adrénergiques, sans activité sympathomiméti­queintrinsèqu­e, ni effet stabilisant de membrane. Il ne présente qu'une affinitéfaible pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et desvaisseaux et pour les récepteurs bêta-2 intervenant dans la régulationméta­bolique. En conséquence, le bisoprolol ne modifie généralement pas larésistance des voies aériennes et n'a pas d'effets métaboliques liés àl'action sur les récepteurs bêta-2. La bêta-1 sélectivité du bisoprolols'étend au-delà des doses thérapeutiques.

Périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’AngiotensineECA). Cette enzyme de conversion, ou kininase, est une exopeptidase qui permetla conversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictri­ce,provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif.

L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine II dansle plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique de larénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECAinactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à uneaugmentation de l’activité des systèmes kallikreine-kinine locaux etcirculants (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive desIEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Bisoprolol

Le bisoprolol n’a pas d’effet inotrope négatif significatif.

L’effet maximal du bisoprolol est observé 3 à 4 heures aprèsadministration orale. La demi-vie d’élimination plasmatique de 10 à12 heures permet un effet thérapeutique pendant 24h.

L’effet antihypertenseur maximal du bisoprolol est généralement atteintaprès deux semaines.

Lors d'une administration aiguë chez les patients présentant unecardiopathie ischémique sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprololdiminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection systolique, et donc ledébit cardiaque et la consommation d'oxygène. En traitement chronique, lesrésistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution del’activité rénine plasmatique est proposée notamment comme mécanismed’action sous-tendant l’effet antihypertenseur des bêta-bloquants.

Le bisoprolol diminue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant lesrécepteurs béta-adrénergiques cardiaques. Cela entraîne une diminution de lafréquence cardiaque et de la contractilité, et donc une réduction de laconsommation d’oxygène myocardique, ce qui est l’effet souhaité dansl’angor accompagné d’une cardiopathie ischémique sous-jacente.

Périndopril

Hypertension :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

Insuffisance cardiaque :

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Bisoprolol

2 647 patients au total ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 %(n=2202) étaient en classe III de la NYHA et 17 % (n=445) en classe IV de laNYHA. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatiquestable (fraction d'éjection < 35 %, mesurée par échocardiographie). Lamortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (diminution relative de34 %).

Une baisse de la fréquence des morts subites (3,6 % versus 6,3 %,diminution relative de 44 %) et une réduction des épisodes d'insuffisance­cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, diminutionrelative de 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significativede l'état fonctionnel selon la classification NYHA a été observée. Pendantl’instau­ration et la titration des doses de bisoprolol, des hospitalisati­onspour bradycardie (0,53 %), hypotension (0,23 %) ou décompensation aiguë(4,97 %) ont été observées, mais elles n'étaient pas plus fréquentes quedans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 % respectivement). Le nombred'accidents vasculaires cérébraux fatals ou invalidants pendant la duréetotale de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans legroupe placebo.

L'étude CIBIS III a porté sur 1010 patients âgés de ≥ 65 ans,atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC de classeII ou III de la NYHA) et présentant une fraction d'éjection ventriculairegauche ≤ 35 %, n'ayant reçu antérieurement aucun inhibiteur de l'enzyme deconversion, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patientsont été traités par l'association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à24 mois après un traitement initial de 6 mois par soit du bisoprolol, soit del'énalapril.

On a observé une tendance à une aggravation de l'insuffisance cardiaquechronique plus fréquente lorsque le bisoprolol était utilisé lors dutraitement initial de 6 mois. La non-infériorité entre le traitement initialpar le bisoprolol et le traitement initial par l'énalapril n'a pas étéprouvée dans l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégiesd'i­nitiation du traitement de l'insuffisance cardiaque aient montré à la finde l'étude un taux similaire dans la fréquence de survenue du critèreprimaire composite associant décès et hospitalisations (32,4 % dans le groupeinitialement traité par le bisoprolol versus 33,1% dans le groupe initialementtraité par l'énalapril, pour la population en per-protocole). L'étude montreque le bisoprolol peut aussi être utilisé chez les personnes âgées ayant uneinsuffisance cardiaque chronique légère à modérée.

Périndopril

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L’as­sociation d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risqued’hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2,5 mg depérindopril arginine aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaquelégère à modérée n’a pas été associée à une diminution significativede la pression artérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent àpérindopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopriltert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois parjour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] –p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à uneRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p<0,001) du critère principal aété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

Dans un sous-groupe de patients traités par béta-bloquants, défini dansune analyse post-hoc de l’étude EUROPA, l’ajout de périndopril aubéta-bloquant (n=3789) a montré une réduction absolue significative ducritère composite comprenant la mortalité cardiovasculaire, l’infarctus dumyocarde non fatal, et/ou l’arrêt cardiaque récupéré de 2.2% (réductiondu risque relatif de 24%, IC 95% [9.5 ; 36.4]) en comparaison auxbéta-bloquants sans périndopril (n=3745).

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients diabétiques de type 2, atteints d'une insuffisancerénale chronique, de troubles cardio-vasculaires ou des deux. Cette étude aété arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo; de même les événements indésirables et certains événementsindé­sirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Aucune donnée d’utilisation de COSIMPREL chez les enfants n’estdisponible.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecCOSIMPREL dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de l’hypertension artérielle, de la maladie coronaire stablechronique et dans l’insuffisance cardiaque chronique (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d’absorption du bisoprolol et du périndopril contenusdans COSIMPREL ne sont pas significativement différents de ceux observés avecchacun des monocomposants pris individuellement.

Le bisoprolol est presque complètement (à plus de 90%) absorbé au niveaudes voies gastro-intestinales et, du fait de son faible effet de premier passagehépatique (d’environ 10%), sa biodisponibilité absolue est de l’ordre de90 % après administration o­rale.

Le volume de distribution est de 3,5 l/kg. La liaison aux protéinesplas­matiques est d’environ 30 %.

Le bisoprolol est éliminé par deux voies : 50 % sont transformés enmétabolites inactifs dans le foie, puis excrétés par les reins. Les 50 %restants sont excrétés sous forme inchangée par voie rénale. La clairancetotale est de 15 l/h environ. La demi-vie d’élimination plasmatique de10 – 12 heures permet d’obtenir un effet durant 24 heures, après uneseule prise quotidienne.

Populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques du bisoprolol sont linéaires etindépendants de l’âge.

Du fait de cette élimination équilibrée entre la voie rénale et la voiehépatique, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez lesinsuffisants hépatiques ou rénaux. La pharmacocinétique chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique stable et des troubles de lafonction rénale ou hépatique n’a pas été étudiée. Chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque chronique (classe III de la NYHA), lestaux plasmatiques de bisoprolol sont plus élevés, et la demi-vie estprolongée par rapport aux volontaires sains. La concentration plasmatiquemaximale à l’état d’équilibre est de 64 ± 21 ng/ml pour une dosequotidienne de 10 mg et la demi-vie est de 17 ± 5 heures.

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, et est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue.

27 % de la dose administrée du périndopril est retrouvé dans lecompartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plusdu périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tousinactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Populations particulières

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et dedéveloppement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Selon les études sur la reproduction, le bisoprolol n’a pas d’effet surla fertilité ou sur les autres résultats concernant la reproduction.

Comme les autres bêta-bloquants, le bisoprolol a provoqué une toxicitématernelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) etembryofœtale (fréquence accrue des avortements spontanés, poids de naissanceréduit, retard de développement intra-utérin) à des doses élevées, mais iln'a pas entraîné d'effets tératogènes.

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, induisent des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et le lapin : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

COSIMPREL contient des substances actives connues, bisoprolol etpérindopril. COSIMPREL sera prescrit en remplacement des prises individuellesde périndopril et de bisoprolol, donc il n’y aura pas d’augmentation del’exposition environnementale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline PH 102 (E460), carbonate de calcium(E170), amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A),silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E572),croscar­mellose sodique (E468).

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéaratede magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxydede fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pilulier en polypropylène de 10 comprimés pelliculés : 2 ans.

Pilulier en polypropylène de 28 ou 30 comprimés pelliculés :30 mois.

Pilulier en polyéthylène de haute densité de 100 comprimés pelliculés :30 mois.

Pilulier de 10 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, lemédicament doit être utilisé dans les 20 jours. »

Pilulier de 28 ou 30 comprimés pelliculés : « Après premièreouverture, le médicament doit être utilisé dans les 60 jours. »

Pilulier de 100 comprimés pelliculés : « Après première ouverture, lemédicament doit être utilisé dans les 100 jours. »

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pilulier de 10, 28 ou 30 comprimés pelliculés : pilulier blanc enpolypropylène, équipé d’un réducteur de débit en polyéthylène de faibledensité et d’un bouchon blanc opaque contenant un gel dessicant.

Pilulier de 100 comprimés pelliculés : pilulier en polyéthylène de hautedensité équipé d’un bouchon en polypropylène contenant un geldessicant.

Boites d’ 1 pilulier de 10 comprimés pelliculés

Boites de 1 ou 3 piluliers de 28 comprimés pelliculés

Boites de 1, 3 ou 4 piluliers de 30 comprimés pelliculés

Boite de 1 pilulier de 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50 RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 676 1 1 : 30 comprimés en pilulier (polypropylène) ; boitede 1 pilulier.

· 34009 300 676 2 8 : 30 comprimés en pilulier (polypropylène) ; boitede 3 piluliers.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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