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COSOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution en récipient unidose - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - COSOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution en récipient unidose

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COSOPT 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20 mg

Sous forme de chlorhydrate dedorzolamide­.............­.............­.............­.............­.............­......22,26 mg

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Sous forme de maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6,83 mg

Pour 1 ml.

Une goutte (environ 0,03 – 0,05 ml) contient en moyenne 0,8 mg dedorzolamide et 0,2 mg de timolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution en récipient unidose.

Solution claire, incolore ou presque, légèrement visqueuse, avec un pHentre 5,5 et 5,8 et une osmolalité de 242–323 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COSOPT unidose est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaireélevée (PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou unglaucome pseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquantadministrée par voie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose est d'une goutte de COSOPT unidose dans le cul-de-sac conjonctival del'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, COSOPT unidose etl'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalleau­ moins.

Ce médicament est une solution stérile qui ne contient pas de conservateur.La solution d’un récipient unidose doit être administrée immédiatementaprès ouverture dans l’(les) œil(yeux) atteint(s). La stérilité ne pouvantêtre maintenue après l’ouverture du récipient unidose, la solution nonutilisée doit être jetée immédiatement après administration.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation etd’éviter de mettre en contact le récipient unidose avec l’œil ou lesparties avoisinantes car cela pourrait provoquer une blessure oculaire (voirmode d’emploi).

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L’usage desolutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l’œil et par lasuite une perte de vision.

Le passage systémique peut être réduit par l’occlusion lacrymo-nasale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l’activitéau niveau local.

Mode d’administration

Les patients doivent être informés de l’utilisation correcte durécipient unidose. Se référer à la rubrique 6.6 pour les schémasspécifiques et les instructions d’utilisation.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La tolérance chez l’enfant de moins de 2 ans n’a pas étéétablie.

Les données actuellement disponibles concernant la tolérance chez lesenfants âgés de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans sont décrites dans larubrique 5.1.

4.3. Contre-indications

COSOPT unidose est contre-indiqué chez les patients ayant :

· Une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère,

· Une bradycardie sinusale, une maladie sinusale, un bloc sino-auriculaire,un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé parun pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique,

· Une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidosehyperchlo­rémique,

· Une hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions cardio-vasculaires/res­piratoires

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. A cause du composébêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovascula­ires,pulmonai­res et autres effets secondaires que ceux observés avec lesbêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. L'incidence deseffets indésirables systémiques après instillation ophtalmique estinférieure à celle survenant après l'administration par voie générale. Pourla réduction de l'absorption systémique : voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Les patients ayant des maladies cardiovasculaires (par exemple,corona­ropathie, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et soustraitement hypotenseur par bêta-bloquant doivent être évalués de manièrecritique et un traitement utilisant d'autres substances actives doit êtreenvisagé. Chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires, les signes dedétérioration de leur maladie ou la survenue d'effets secondaires doiventêtre surveillés.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence chez lespatients ayant un bloc cardiaque du premier degré.

Affections vasculaires

Les patients ayant des troubles/désordres circulatoires sévèrespériphé­riques (par exemple formes sévères de la maladie ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez despatients asthmatiques ont été rapportées après administration debêta-bloquants ophtalmiques.

COSOPT unidose doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant unebroncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée, etseulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Ledorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez lessulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceuxobservés avec les sulfamides par voie générale peuvent survenir par voielocale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves oud'hypersensi­bilité, ce médicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec lescollyres à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec cemédicament. Si de telles réactions surviennent, l’arrêt de COSOPT unidosedoit être envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocationaller­génique par contacts répétés avec ces allergènes et peuvent ne pasrépondre aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter de tellesréactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol estadministré à des patients déjà traités par un bêta-bloquant systémique.La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisationde 2 agents bêta-bloquants administrés par voie locale n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

L'utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l’anhydrase carboniqueoraux n'est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayantune maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Autres effets des bêta-bloquants
Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez des patients atteintsd'un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes etsymptômes d'hypoglycémi­e aigüe.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Lespatients ayant des affections de la cornée doivent être traités avecprudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquerles effets généraux des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. Lesanesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par letimolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale aété associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques,par­ticulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux.Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avec COSOPT multidose(for­mulation avec conservateur), des lithiases urinaires ont été rarementrapportées. COSOPT unidose (formulation sans conservateur) contient uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, lespatients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter unrisque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de ce médicament.

Autres

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique d'autresmesures thérapeutiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patientsporteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Un œdème cornéen et une décompensation irréversible de la cornée ontété décrits chez des patients présentant une altération chroniqueprée­xistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Lespatients ayant un faible nombre de cellules endothéliales ont un risque accrude développer un œdème cornéen. La prescription de COSOPT unidose doits’effectuer avec précaution chez ce type de patient.

Un décollement de la choroïde a été rapporté au cours del'administration de traitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse(par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au coursdesquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucunedifférence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a étéobservée après stabilisation initiale.

Utilisation de lentilles de contact

Ce médicament (formulation sans conservateur) n’a pas été étudié chezles patients porteurs de lentilles de contact.

Population pédiatrique

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec COSOPT unidose.

Dans une étude clinique, ce médicament a été utilisé de façonconcomitante sans interaction indésirable patente avec les médicamentssuivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques,diu­rétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et deshormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs de survenue d'hypotension et/ou debradycardie marquée lorsqu'un collyre bêta-bloquant est administré en mêmetemps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînantune diminution des catécholamines, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (ycompris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomi­métiques, de laguanéthidine, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et le timolol.

Bien que COSOPT (formule avec conservateur) seul ait peu ou pas d'effet surle diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriaserésultant de l'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant etd'épinéphrine (adrénaline).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensifqui peut suivre l’arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

COSOPT unidose ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation chez lafemme enceinte.

Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à desdoses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n'y a pas de données suffisantes d'utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf encas de nécessité absolue. Pour la réduction de l'absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effettératogène, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérinelorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale.

De plus, des signes et symptômes d'un effet bêta-bloquant (ex. bradycardie,hy­potension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chezdes nouveau-nés, après administration de bêta-bloquants jusqu'àl'accou­chement. Si ce médicament est administré jusqu’à l’accouchement,le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours dela vie.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable qu'unequantité suffisante soit présente dans le lait pour produire les symptômescliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction del'absorption systémique, voir rubrique 4.2. Si le traitement avec COSOPTunidose est nécessaire, alors l'allaitement n’est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été menée. Des effets indésirables possibles tels que visiontrouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique avec COSOPT unidose (formulation sans conservateur),les effets indésirables rapportés ont été cohérents avec ceuxprécédemment rapportés avec COSOPT multidose (formulation avec conservateur),le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités parCOSOPT multidose (formulation avec conservateur). Approximativement 2,4 %d'entre eux ont arrêté le traitement par COSOPT multidose (formulation avecconservateur) en raison d'événements indésirables oculaires ;approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (tels que inflammation de la paupière etconjonctivite).

COSOPT unidose (formulation sans conservateur) a montré un profil desécurité d’emploi similaire à celui de COSOPT multidose (formulation avecconservateur) dans une étude clinique comparative, en double-insu, à dosesmultiples.

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut induire lesmêmes types d'effets indésirables que ceux survenant après administration parvoie générale de bêta-bloquants. L'incidence des effets indésirablessys­témiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après uneadministration par voie systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec COSOPT unidose oul’un de ses composants au cours des études cliniques ou depuis la mise sur lemarché :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Classes de systèmes d'organes

(MedDRA)

Formule

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Indéterminé

Affections du système immunitaire

COSOPT unidose

Signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-œdème,urticaire, prurit, rash, anaphylaxie

Maléate de timolol, collyre en solution

Signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angio-œdème,urticaire, rash local et général, anaphylaxie

Prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Maléate de timolol, collyre en solution

Hypoglycémie

Affections psychiatriques

Maléate de timolol, collyre en solution

Dépression

Insomnies, cauchemars*, pertes de mémoire

Hallucination

Affections du système nerveux

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Céphalées

Etourdissements, paresthésies*

Maléate de timolol, collyre en solution

Céphalées

Etourdissements, syncope

Paresthésies, aggravation des signes et symptômes de myasthénie,di­minution de la libido*, accident vasculaire cérébral*, ischémiecérébrale

Affections oculaires

COSOPT unidose

Brûlures et picotements

Hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée,démange­aisons oculaires, larmoiement

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Inflammation palpébrale*, irritation palpébrale

Iridocyclite

Irritations incluant rougeur*, douleur*, lésions crouteuses palpébrales*,myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), oedème cornéen*,hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après chirurgiefiltran­te)<em></em>

Sensation de corps étranger dans l’œil

Maléate de timolol, collyre en solution

Signes et symptômes d'irritation oculaire comprenant blépharites,ké­ratites*, hypoesthésie cornéenne et sécheresse oculaire*

Troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfoisà l'arrêt du traitement par les myotiques)<em></em>

Ptosis, diplopie, décollement de la choroïde (après chirurgie filtrante)(voir rubrique 4.4 mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Démangeaisons, larmoiement, rougeur, vision trouble, érosion dela cornée

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Maléate de timolol, collyre en solution

Acouphènes*

Affections cardiaques

Maléate de timolol, collyre en solution

Bradycardie*

Douleur thoracique*, palpitations*, oedème*, arythmie*, insuffisancecar­diaque congestive*, arrêt cardiaque*, bloc cardiaque

Bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Palpitations

Affections vasculaires

Maléate de timolol, collyre en solution

Hypotension*, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur desextrémités*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

COSOPT unidose

Sinusite

Essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarement bronchospasme

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Epistaxis*

Dyspnée

Maléate de timolol, collyre en solution

Dyspnée*

Bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastiquepré-existante)<em>, insuffisance respiratoire, toux</em>

Affections gastro-intestinales

COSOPT unidose

Dysgueusie

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Nausées*

Irritation de la gorge, sécheresse buccale*

Maléate de timolol, collyre en solution

Nausées*, dyspepsie*

Diarrhée, sécheresse buccale*

Dysgueusie, douleur abdominale, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

COSOPT unidose

Dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Eruption*

Maléate de timolol, collyre en solution

Alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*

Eruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Maléate de timolol, collyre en solution

Lupus érythémateux disséminé

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

COSOPT unidose

Lithiase urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Maléate de timolol, collyre en solution

Maladie de La Peyronie*, diminution de la libido

Dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution

Asthénie/fatigue*

Maléate de timolol, collyre en solution

Asthénie/

fatigue

Ces effets indésirables ont également été observés avec COSOPTmultidose (formulation avec conservateur) depuis sa mise sur le marché.

D'autres effets indésirables ont également été observés avec desbêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec COSOPTunidose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données chez l'homme concernant un surdosage paringestion accidentelle ou volontaire de COSOPT multidose ou COSOPT unidose. Symptômes

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observésavec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissemen­ts,céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Lessymptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sontun déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effetspossibles sur le système nerveux central.

Il n’existe qu’un nombre limité de données disponibles chez l’hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. A la suite d’une ingestion orale, une somnolence a étérapportée. Avec une application locale, les effets suivants ont étérapportés : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormauxet dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (enparticulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

Mécanisme d’action

COSOPT unidose est une association de deux constituants : le chlorhydrate dedorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminuela pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeuraqueuse par des mécanismes d'action différents.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unbêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléatede timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairementétabli à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et desétudes de tonographie indiquent que l'action principale peut être uneréduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques étudesune augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a égalementété observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur laréduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun desconstituants administrés séparément.

Après administration locale, COSOPT unidose diminue l'élévation de lapression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pressionintra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie desaltérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Cemédicament réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondairesdes myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et lacontraction pupillaire.

Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de COSOPT multidose, administrédeux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui detimolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez despatients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquelsun traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Despatients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timololen monothérapie ont été inclus.

La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant enmonothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupéedes études, l'effet de COSOPT multidose administré deux fois par jour sur laréduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie pardorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou par timolol 0,5 %administré deux fois par jour. L'effet de COSOPT multidose administré deuxfois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'untraitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois parjour. L'effet de COSOPT multidose administré deux fois par jour sur laréduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différentsmoments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration aulong cours.

Dans une étude clinique, en double-insu, en groupes parallèles, chez261 patients ayant une pression intra-oculaire élevée ≥ 22 mm Hg dansl’un ou les deux yeux, comparant COSOPT unidose (formulation sansconservateur) à COSOPT multidose (formulation avec conservateur), COSOPTunidose a eu un effet sur la diminution de la pression intra-oculaire (PIO)équivalent à celui de COSOPT multidose. Le profil de sécurité de COSOPTunidose a été similaire à celui de COSOPT multidose.

Population pédiatrique

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l’enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n’était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamideou timolol en monothérapie ont reçu COSOPT dans une phase en ouvert.L'efficacité chez ces patients n’a pas été établie. Dans ce petit groupede patients, l’administration biquotidienne de COSOPT a généralement étébien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et 11 l’ont arrêtépour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autresraisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chlorhydrate de dorzolamide

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du médicament et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma. Le principe actif est transformé en métabolite N-déséthyl qui inhibel'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active(l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où ilse lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéinesplas­matiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrétéinchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines.Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façonnon linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentrationi­nitiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination plus lente avec unedemi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l’état d'équilibre a été atteint en 13 semaines.

A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actifsous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dansles globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'uneffet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique ont été observés après administration­locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patientsâgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinineestimée à 30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plusélevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative surl'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémiquecli­niquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Maléate de timolol

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matinétaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Dorzolamide

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Timolol

Des études chez l’animal n’ont pas montré d’effets tératogènes.

De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voielocale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timololadministrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro etin vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène.

Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'estattendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de COSOPT unidose.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol (E421), citrate de sodium (E331),hydroxyde de sodium (E524) pour ajustement du pH, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

COSOPT unidose ne doit pas être utilisé plus de 15 jours après lapremière ouverture du sachet. Jetez tous les récipients unidoses non utilisésaprès ce délai.

Jetez immédiatement après la première utilisation chaque récipientunidose.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans le sachet d’origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

COSOPT unidose (formulation sans conservateur) est disponible en récipientsunidoses de 0,2 ml en polyéthylène de basse densité dans des sachetscontenant 15 ou 10 unidoses.

Conditionnements :

30 × 0,2 ml (2 sachets de 15 récipients unidoses ou 3 sachets de10 récipients unidoses)

60 × 0,2 ml (4 sachets de 15 récipients unidoses ou 6 sachets de10 récipients unidoses)

120 × 0,2 ml (8 sachets de 15 récipients unidoses ou 12 sachets de10 récipients unidoses)

A noter : Différentes formes de récipients unidoses sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

La dose est une goutte de COSOPT unidose dans (le sac conjonctival de)l’(les) œil(yeux) affecté(s) deux fois par jour.

Ne laissez pas le récipient unidose toucher l’œil ou les zones autour del’œil. Il pourrait causer des blessures à votre œil. Il peut égalementêtre contaminé par des bactéries qui peuvent causer des infections oculairesprovoquant des dommages graves de l’œil, voire la perte de la vision. Afind’éviter la contamination de la solution de gouttes oculaires, un nouveaurécipient unidose doit être ouvert immédiatement avant chaque utilisation ;il y a suffisamment de solution dans chaque récipient pour les deux yeux sivotre médecin vous a dit d’utiliser les gouttes dans les deux yeux.

Jetez le récipient ouvert avec le contenu restant immédiatement aprèsutilisation.

Mode d’emploi

Ouvrez le sachet d’aluminium qui contient les récipients unidoses. Ecrivezla date de la première ouverture sur le sachet.

Chaque fois que vous utilisez COSOPT unidose

1. Lavez-vous les mains.

2. Retirez la plaquette de récipients du sachet.

3. Détachez un récipient unidose de la plaquette.

4. Replacez la plaquette restante dans le sachet et pliez le bord pourrefermer le sachet.

5. Pour ouvrir le récipient, tournez l’embout. (Image A).

6. Tenez le récipient entre votre pouce et votre index. Notez que la pointedu récipient ne doit pas dépasser de plus de 5 mm au-dessus del’extrémité de votre index. (Image B).

7. Inclinez la tête vers l’arrière ou allongez-vous. Placez votre mainsur votre front. Votre index devrait être aligné avec votre sourcil ou reposersur l’arête du nez. Levez les yeux. Tirez la paupière inférieure vers lebas avec l’autre main. Ne laissez aucune partie du récipient toucher votreœil ou les zones autour de l’œil. Pressez doucement le récipient pourlaisser tomber une goutte dans l’espace entre la paupière et l’œil. (ImageC). Ne clignez pas de l’œil pendant l’instillation de la goutte dans votreœil. Chaque récipient unidose contient suffisamment de solution pour lesdeux yeux.

8. Fermez votre œil et appuyez sur le coin intérieur de l’œil avecvotre doigt pendant environ 2 minutes. Cela aide à stopper la propagation dumédicament dans le reste du corps. (Image D).

9. Essuyez tout excès de solution sur la peau autour de l’œil.Si votremédecin vous a dit d’utiliser les gouttes dans les deux yeux, répétez lesétapes 7 à 9 pour l’autre œil.

Après instillation de la goutte dans l’(les) œil(yeux), jetez lerécipient unidose utilisé même s’il reste de la solution pour éviter toutecontamination du contenu du récipient unidose.

Conservez les récipients restants dans le sachet d’aluminium ; lesrécipients restants peuvent être utilisés dans les 15 jours qui suiventl’ouverture du sachet. 15 jours après avoir ouvert le sachet, s’il restedes récipients, ils doivent être jetés en toute sécurité, et un nouveausachet doit être ouvert. Il est important de continuer à utiliser ce collyreselon la prescription de votre médecin.

Si vous avez un doute sur la façon d’administrer votre médicament,demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votreinfirmière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANTEN OY

NIITTYHAANKATU 20

33720 TAMPERE

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 056 6 0 : 0,2 ml en récipient unidose (PEBD) ; boîtede 30.

· 34009 377 057 2 1 : 0,2 ml en récipient unidose (PEBD) ; boîtede 60.

· 34009 377 058 9 9 : 0,2 ml en récipient unidose (PEBD) ; boîtede 120.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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