COSTEC 20 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COSTEC 20 mg/mL + 5 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dorzolamide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20 mg

Sous forme de chlorhydrate dedorzolamide­.............­.............­.............­.............­.............­......22,26 mg

Timolol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........5 mg

Sous forme de maléate detimolol....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......6,83 mg

Pour 1 ml.

Une goutte (environ 0,03 ml) contient en moyenne 0,6 mg de dorzolamide et0,15 mg de timolol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution claire, incolore ou presque, légèrement visqueuse, pratiquementexempte de particules visibles, avec un pH entre 5,5 et 5,9 et une osmolalitéde 240–325 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

COSTEC est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire élevée(PIO) chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert ou un glaucomepseudo-exfoliatif, lorsqu'une monothérapie par bêta-bloquant administrée parvoie oculaire est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose est d'une goutte de COSTEC dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil(des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, COSTEC et l'autrecollyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.

Ce médicament est une solution stérile qui ne contient pas deconservateur.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation etd’éviter de mettre en contact le flacon avec l’œil ou les partiesavoisinantes car cela pourrait provoquer une blessure oculaire (voir moded’emploi).

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques,in­correctement manipulées, peuvent être contaminées par des bactériescommunes, connues pour entraîner des infections oculaires. L’usage desolutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l’œil et par lasuite une perte de vision.

Le passage systémique peut être réduit par l’occlusion lacrymo-nasale oula fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuerà diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l’activitéau niveau local.

Population pédiatrique

L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

La tolérance chez l’enfant de moins de 2 ans n’a pas étéétablie.

Les données actuellement disponibles concernant la tolérance chez lesenfants âgés de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans sont décrites dans larubrique 5.1.

Les patients doivent être informés de l’utilisation correcte durécipient multidose. Se référer à la rubrique 6.6 pour les instructionsd’u­tilisation.

4.3. Contre-indications

COSTEC est contre-indiqué chez les patients ayant :

· Une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou unantécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructivesévère,

· Une bradycardie sinusale, une maladie sinusale, un bloc sino-auriculaire,un bloc auriculo-ventriculaire de second ou troisième degré non contrôlé parun pacemaker, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique,

· Une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidosehyperchlo­rémique,

· Une hypersensibilité à l’un ou aux deux principes actifs ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun desconstituants et ne sont pas spécifiques de l'association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. A cause du composébêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovascula­ires,pulmonai­res et autres effets secondaires que ceux observés avec lesbêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. L'incidence deseffets indésirables systémiques après instillation ophtalmique estinférieure à celle survenant après l'administration par voie générale. Pourla réduction de l'absorption systémique : voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Les patients ayant des maladies cardiovasculaires (par exemple,corona­ropathie, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et soustraitement hypotenseur par bêta-bloquant doivent être évalués de manièrecritique et un traitement utilisant d'autres substances actives doit êtreenvisagé. Chez les patients ayant des maladies cardiovasculaires, les signes dedétérioration de leur maladie ou la survenue d'effets secondaires doiventêtre surveillés.

Du fait de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence chez lespatients ayant un bloc cardiaque du premier degré.

Affections vasculaires

Les patients ayant des troubles/désordres circulatoires sévèrespériphé­riques (par exemple formes sévères de la maladie ou du syndrome deRaynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Des réactions respiratoires, y compris le décès par bronchospasme chez despatients asthmatiques ont été rapportées après administration debêta-bloquants ophtalmiques.

COSTEC doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant unebroncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée, etseulement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque potentiel.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez detels patients.

Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés parvoie locale, le dorzolamide peut passer dans la circulation générale. Ledorzolamide contient un groupe sulfonamide qui existe également chez lessulfamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceuxobservés avec les sulfamides par voie générale peuvent survenir par voielocale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnsonet nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves oud'hypersensi­bilité, ce médicament doit être arrêté.

Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec lescollyres à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec cemédicament. Si de telles réactions surviennent, l’arrêt de COSTEC doitêtre envisagé.

Les patients prenant des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopieou des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à diversallergènes peuvent avoir des réactions plus intenses lors d'une provocationaller­génique par contacts répétés avec ces allergènes et peuvent ne pasrépondre aux doses habituelles d'adrénaline utilisées pour traiter de tellesréactions anaphylactiques.

L'effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus desbêta-bloquants systémiques peuvent être potentialisés lorsque le timolol estadministré à des patients déjà traités par un bêta-bloquant systémique.La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisationde 2 agents bêta-bloquants administrés par voie locale n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

L'utilisation du dorzolamide et des inhibiteurs de l’anhydrase carboniqueoraux n'est pas recommandée.

Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il estnécessaire d'arrêter le timolol par voie ophtalmique chez des patients ayantune maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.

Hypoglycémie/di­abète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez lespatients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez des patients atteintsd'un diabète instable, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes etsymptômes d'hypoglycémi­e aigüe.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie.Un arrêt brutal du traitement par bêta-bloquants peut précipiter uneaggravation des symptômes.

Affections de la cornée

Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Lespatients ayant des affections de la cornée doivent être traités avecprudence.

Anesthésie chirurgicale

Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquerles effets généraux des bêta-agonistes, par exemple l'adrénaline. Lesanesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par letimolol.

Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'unemyasthénie.

Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie générale aété associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques,par­ticulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux.Même si l'on n'a pas observé de troubles acidobasiques avecdorzolami­de/timolol (formulation avec conservateur), des lithiases urinaires ontété rarement rapportées. COSTEC (formulation sans conservateur) contient uninhibiteur de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, lespatients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter unrisque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de ce médicament.

La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture del'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs par voie ophtalmique d'autresmesures thérapeutiques. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patientsporteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Un œdème cornéen et une décompensation irréversible de la cornée ontété décrits chez des patients présentant une altération chroniqueprée­xistante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents dechirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Il existeun risque accru de développer un œdème cornéen. La prescription de COSTECdoit s’effectuer avec précaution chez ce type de patient.

Un décollement de la choroïde a été rapporté au cours del'administration de traitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse(par exemple timolol, acétazolamide) après chirurgie filtrante.

Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patientsune diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors detraitements prolongés. Cependant, dans des études cliniques au coursdesquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucunedifférence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a étéobservée après stabilisation initiale.

Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité de contact àl’argent ne doivent pas utiliser ce médicament car les gouttes instilléespeuvent contenir des traces d’argent provenant du flacon.

Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients porteurs delentilles de contact.

Voir rubrique 5.1.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faiteavec COSTEC.

Dans une étude clinique, ce médicament en récipient unidose a étéutilisé de façon concomitante sans interaction indésirable patente avec lesmédicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurscal­ciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine,et des hormones (par exemple estrogènes, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d'effets additifs de survenue d'hypotension et/ou debradycardie marquée lorsqu'un collyre bêta-bloquant est administré en mêmetemps que des inhibiteurs calciques par voie orale, des médicaments entraînantune diminution des catécholamines, des bêta-bloquants, des antiarythmiques (ycompris l'amiodarone), des digitaliques, des parasympathomi­métiques, de laguanéthidine, des narcotiques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO).

Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemplediminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors detraitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. quinidine, fluoxétine,pa­roxétine) et le timolol.

Bien que dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) seul ait peu oupas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement descas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de collyrebêta-bloquant et d'épinéphrine (adrénaline).

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant desantidiabétiques.

Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensifqui peut suivre l’arrêt de la clonidine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

COSTEC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation chez lafemme enceinte.

Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à desdoses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n'y a pas de données suffisantes d'utilisation du timolol chez la femmeenceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf encas de nécessité absolue. Pour la réduction de l'absorption systémique, voirrubrique 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effettératogène, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérinelorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, dessignes et symptômes d'un effet bêta-bloquant (ex. bradycardie, hypotension,dé­tresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez desnouveau-nés, après administration de bêta-bloquants jusqu'à l'accouchement.Si ce médicament est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-nédoit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le laitmaternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on aobservé une diminution du poids chez les descendants.

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, auxdoses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable qu'unequantité suffisante soit présente dans le lait pour produire les symptômescliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction del'absorption systémique, voir rubrique 4.2. Si le traitement avec COSTEC estnécessaire, alors l'allaitement n’est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’a été menée. Des effets indésirables possibles tels que visiontrouble, peuvent altérer l'aptitude de certains patients à conduire et/ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans une étude clinique avec dorzolamide/timolol (formulation sansconservateur), les effets indésirables rapportés ont été cohérents avecceux précédemment rapportés avec dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur), le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités pardorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur). Approximativement 2,4 %d'entre eux ont arrêté le traitement par dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur) en raison d'événements indésirables oculaires ;approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raisond'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie oud'hypersensi­bilité (tels que inflammation de la paupière etconjonctivite).

Dorzolamide/timolol (formulation sans conservateur) a montré un profil desécurité d’emploi similaire à celui de dorzolamide/timolol (formulationavec conservateur) dans une étude clinique comparative, en double-insu, àdoses multiples.

Comme d'autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voielocale, le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut induire lesmêmes types d'effets indésirables que ceux survenant après administration parvoie générale de bêta-bloquants. L'incidence des effets indésirablessys­témiques après une instillation ophtalmique est plus faible qu'après uneadministration par voie systémique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avecdorzolami­de/timolol (formulation sans conservateur) ou l’un de ses composantsau cours des études cliniques ou depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Ces effets indésirables ont également été observés avecdorzolami­de/timolol (formulation avec conservateur) depuis sa mise sur lemarché.

D'autres effets indésirables ont également été observés avec desbêta-bloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avecdorzolami­de/timolol (formulation sans conservateur).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol encollyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observésavec les bêta-bloquants par voie générale tels que étourdissemen­ts,céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme, et arrêt cardiaque. Lessymptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sontun déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effetspossibles sur le système nerveux central.

Il n’existe qu’un nombre limité de données disponibles chez l’hommeconcernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydratede dorzolamide. A la suite d’une ingestion orale, une somnolence a étérapportée. Avec une application locale, les effets suivants ont étérapportés : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormauxet dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et adapté. Le ionogramme sanguin (enparticulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Lesétudes ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiglaucomateux et myotiques,bêta-bloquants, Timolol, associations, code ATC : S01ED51.

COSTEC est une association de deux constituants : le chlorhydrate dedorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminuela pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeuraqueuse par des mécanismes d'action différents.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrasecar­bonique humaine de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans lesprocès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, enralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminutionsecon­daire du transport du sodium et des liquides. Le maléate de timolol est unbêta-bloquant non cardio-sélectif.

Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction dela pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle,bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquentque l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeuraqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère del'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association deces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pressionintra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administréssé­parément.

Après administration locale, COSTEC diminue l'élévation de la pressionintra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaireélevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations dunerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome. Ce médicamentréduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires desmyotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et lacontraction pupillaire.

Effets cliniques

Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pourcomparer l'effet sur la réduction de la PIO de dorzolamide/timolol (formulationavec conservateur) , administré deux fois par jour (le matin et le soir aucoucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seulsou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertensiono­culaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans lesessais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisammen­tcontrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus.

La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant enmonothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupéedes études, l'effet de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur)ad­ministré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur àcelui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jourou par timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet dedorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur) administré deux fois parjour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitementcon­comitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour. L'effetde dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) administré deux fois parjour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré àdifférents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendantl'admi­nistration au long cours.

Dans une étude clinique, en double-insu, en groupes parallèles, chez261 patients ayant une pression intra-oculaire élevée ≥ 22 mmHg dansl’un ou les deux yeux, comparant dorzolamide/timolol (formulation sansconservateur) à dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur),dor­zolamide/timo­lol (formulation sans conservateur) a eu un effet sur ladiminution de la pression intra-oculaire (PIO) équivalent à celui dedorzolamide/ti­molol (formulation avec conservateur). Le profil de sécurité dedorzolamide/ti­molol (formulation sans conservateur) a été similaire à celuide dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur).

Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectifprincipal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solutionophtalmique à 2 % chez l’enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude,30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pressionintra-oculaire n’était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamideou timolol en monothérapie ont reçu dorzolamide/timolol (formulation avecconservateur) dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n’apas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l’administrati­onbiquotidien­ne de dorzolamide/timolol (formulation avec conservateur) agénéralement été bien tolérée, 19 patients ont terminé le traitement et11 l’ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitementmédical, ou autres raisons.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale,l'adminis­tration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directedu principe actif sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et doncune exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, laconséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibreaci­dobasique ni les troubles hydroélectroly­tiques caractéristiques desinhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pourévaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémiqueaprès administration locale, les concentrations du médicament et de sesmétabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsique l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'uneadministration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges parsuite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentration­sextrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans leplasma. Le principe actif est transformé en métabolite N-déséthyl qui inhibel'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active(l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où ilse lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéinesplas­matiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrétéinchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines.Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façonnon linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentrationi­nitiale du principe actif suivie d'une phase d'élimination plus lente avec unedemi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler uneexposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire aulong cours, l’état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'étatd'équ­ilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libreni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rougesa été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effetpharmaco­logique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultatsidentiques de pharmacocinétique ont été observés après administration­locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patientsâgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinineestimée à 30–60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plusélevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative surl'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémiquecli­niquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chezsix patients, l'exposition systémique au timolol a été déterminée aprèsadministration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deuxfois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matinétaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise del'après-midi.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants prisséparément est bien établi.

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamideas­sociées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébrauxont été observées.

Des études chez l’animal n’ont pas montré d’effets tératogènes.

De plus, aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voielocale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timololadministrés seuls ou simultanément n'a été observé. Les études in vitro etin vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoirmutagène.

Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'estattendu chez l'homme aux doses thérapeutiques de COSTEC.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyéthylce­llulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodiumpour l’ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 2 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation après première ouverture dumédicament, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution dans un flacon en PEBD blanc avec un embout Novelia enPEHD blanc, une valve en silicone bleue et un bouchon à vis inviolable enPEHD blanc.

Conditionnements :

1, 2 ou 3 flacon(s) de 10 ml dans une boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Avant instillation du collyre :

· Lavez-vous les mains avant d’ouvrir le flacon.

· N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le bouchoninviolable sur le col du flacon est cassé avant la première utilisation.

· Lors de l'utilisation du flacon pour la première fois, avant de fairetomber une goutte dans l'œil, vous devriez essayer d’utiliser le flacon en lepressant doucement pour faire tomber une goutte loin de votre œil.

· Lorsque vous êtes certain que vous pouvez faire tomber une goutte à lafois, choisissez la position qui vous est le plus confortable pourl'instillation des gouttes (vous pouvez vous asseoir, vous allonger sur le dos,ou vous tenir debout devant un miroir).

· Lors de chaque ouverture d'un nouveau flacon, faites tomber une gouttepour faire fonctionner le flacon.

L'Instillation :

1. Tenez le flacon juste en dessous du bouchon et tournez le bouchon pourouvrir le flacon. Ne touchez rien avec l’embout du flacon pour éviter toutecontamination de la solution.

2. Inclinez la tête vers l'arrière et maintenez le flacon au-dessus devotre œil.

3. Tirez la paupière inférieure vers le bas et regardez vers le haut.Pressez doucement le flacon au milieu et laissez une goutte tomber dans votreœil. Veuillez noter qu'il pourrait y avoir quelques secondes de délai entre lemoment où vous pressez le flacon et le moment où la goutte tombe. Ne serrezpas trop fort.

4. Fermez votre œil et appuyez sur le coin intérieur de l’œil avecvotre doigt pendant environ 2 minutes. Cela aide à stopper la propagation dumédicament dans le reste du corps.

5. Répétez les instructions 2 – 4 pour instiller une goutte dansl’autre œil, si votre médecin vous a demandé de le faire. Parfois, un seulœil doit être traité, votre médecin vous indiquera si cela s'applique àvous et quel œil a besoin d'un traitement.

6. Après chaque utilisation et avant de remettre le bouchon, le flacon doitêtre secoué une fois vers le bas, sans toucher l'extrémité ducompte-gouttes, afin d'enlever tout résidu de liquide sur l’embout. Cela estnécessaire afin de pouvoir instiller des gouttes ultérieurement.

7. Essuyez tout excès de solution sur la peau autour de l'œil.

8. À la fin des 2 mois d'utilisation du médicament, il restera un peu deCOSTEC dans le flacon. N'essayez pas d'utiliser l'excédent de médicamentrestant dans le flacon après avoir terminé votre traitement. Ne pas utiliserle collyre plus de 2 mois après la première ouverture du flacon.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANTEN OY

NIITTYHAANKATU 20

33720 TAMPERE

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 584 9 4 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes(PEHD). Boîte de 1

· 34009 301 585 0 0 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes(PEHD). Boîte de 2

· 34009 301 585 1 7 Flacon (PEBD) de 10 mL avec embout compte-gouttes(PEHD). Boîte de 3

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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