COTRIATEC 5 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COTRIATEC 5 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....5,00 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........12,50 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé oblong, rose, avec une barre de cassure sur les 2 faces et avec «41/AV » gravé sur une face.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre COTRIATEC une fois par jour, au même moment dela journée, généralement le matin.

COTRIATEC peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prisealimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).

COTRIATEC doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché niécrasé.

Adultes

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4)et le contrôle tensionnel.

L'administration de l'association fixe de ramipril et d'hydrochlorot­hiazideest généralement recommandée après ajustement posologique de l'un descomposants individuels.

COTRIATEC sera débuté à la posologie la plus faible disponible. Sinécessaire, la dose pourra être progressivement augmentée de manière àatteindre la pression artérielle cible ; les doses maximales autorisées sontde 10 mg de ramipril et de 25 mg d'hydrochlorot­hiazide par jour.

Patients traités par diurétiques

Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, unehypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé deprendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l'arrêt dudiurétique doivent être envisagés avant la mise en route d'un traitement parCOTRIATEC.

Si l’arrêt n’est pas possible, il est recommandé de débuter letraitement avec la dose la plus faible possible de ramipril en association(1,25 mg par jour). Ensuite, il est recommandé de modifier la dose initialejournalière sans dépasser 2,5 mg de ramipril/12,5 mg­d’hydrochlorot­hiazide.

Patients ayant une insuffisance rénale

COTRIATEC est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, enraison de son composant hydrochlorothiazide (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de ladose de COTRIATEC peut être nécessaire. Les patients ayant une clairance de lacréatinine située entre 30 et 60 ml/min seront traités uniquement parl'association à la dose fixe la plus faible de ramipril etd'hydrochlo­rothiazide après administration du ramipril seul. Les dosesmaximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mgd'hydrochlo­rothiazide par jour.

Patients ayant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée, un traitement par COTRIATEC sera mis en route sous étroitesurveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de 2,5 mg deramipril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide.

COTRIATEC est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Sujets âgés

Les doses initiales seront plus faibles, et l'ajustement ultérieur de ladose sera plus graduel, en raison d'une plus grande probabilité de survenued'effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés etfrêles.

Population pédiatrique

L'utilisation de COTRIATEC chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ansest déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance etd'efficacité.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre inhibiteur del'enzyme de conversion (IEC), à l'hydrochlorot­hiazide, à d'autresdiurétiques thiazidiques, aux sulfamides ou à l'un ou l'autre des excipientsde COTRIATEC mentionnés à la voir rubrique 6.1.

· Antécédents d'angio-oedème (héréditaire, idiopathique ou du fait d'unantécédent d'angio-oedème avec les IEC ou les ARA II).

· Utilisation concomitante avec l’association sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.4 et 4.5).

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec dessurfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques4.4 et 4­.6).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieureà 30 ml/min chez un patient non dialysé,

· Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles des'aggraver après traitement par COTRIATEC (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Encéphalopathie hépatique.

· L’association de COTRIATEC à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabètesucré ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de lagrossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré commeessentiel, le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent unegrossesse doit être modifié pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA II doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

Populations particulières

Patients à risque particulier d'hypotension

– Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé.

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortementactivé sont à risque d'une chute brutale de la pression artérielle et d'unealtération de la fonction rénale en raison de l'inhibition de l'enzyme deconversion, en particulier lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant estadministré pour la première fois ou lors de la première augmentationde do­se.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostéroneest à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de lapression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

o Patients ayant une hypertension sévère,

o Patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée,

o Patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissageou à l'éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valveaortique ou mitrale),

o Patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec unsecond rein fonctionnel,

o Patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée(y compris les patients sous diurétiques),

o Patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite,

o Patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant uneanesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation,hy­povolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chezles patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctricedoit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

– Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en casd'hypotensi­on aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicaleparti­culière.

Hyperaldostéronisme primaire

L'association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas untraitement de choix pour l'hyperaldosté­ronisme primaire. Si l'association­ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrantd'hy­peraldostéronis­me primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémieest nécessaire.

Sujets âgés

Voir rubrique 4.2.

Patients souffrant de maladie du foie

Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chezles patients souffrant de pathologies hépatiques.

Chirurgie

Il est recommandé d'arrêter un traitement par les inhibiteurs de l'enzymede conversion de l'angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avantl'interven­tion.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et laposologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines dutraitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Le risque d'altération de la fonction rénale existe, en particulier chezles patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantati­onrénale ou avec une maladie réno-vasculaire y compris les patients avec unesténose unilatérale de l’artère rénale hémodynamiquement pertinente.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuventprécipiter une urémie. Des effets cumulés du principe actif peuvent sedévelopper chez les patients insuffisants rénaux. En cas de manifestationd'une insuffisance rénale progressive, telle qu'indiquée par une élévationde l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, etl'arrêt du traitement diurétique à envisager (voir rubrique 4.3).

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, unedétermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée àintervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorot­hiazide,peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie,hy­ponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse sedévelopper avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultanépar ramipril pourrait réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Lerisque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d'unecirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patientsrecevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant untraitement simultané de corticoïdes ou d'ACTH (voir rubrique 4.5). Lapremière mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de lapremière semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés,une correction est requise.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodiumpeut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est doncnécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés etcirrhotiques. Les thiazidiques se sont avérés augmenter l'excrétion urinairedu magnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Surveillance des électrolytes : Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par lesIEC, y compris COTRIATEC. Les patients à risque de développer unehyperkaliémie incluent ceux ayant une insuffisance rénale, un âge >70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels depotassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d'autres substancesactives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant despathologies telles qu'une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë,une acidose métabolique. Si l'administration simultanée des agentssusmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassiumsérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Surveillance des électrolytes : Hyponatrémie

Un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH), avec une hyponatrémie consécutive, a été observé chez quelquespatients traités avec du ramipril. Il est recommandé de surveillerrégu­lièrement les taux de sodium sérique chez les patients âgés et chez lesautres patients à risque d’hyponatrémie.

Encéphalopathie hépatique

Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chezles patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatementstoppé en cas d'encéphalopathie hépatique.

Hypercalcémie

L'hydrochlorot­hiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peutentraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de lafonction parathyroïdienne.

Angio-oedème

Un angio-œdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, ycompris le ramipril (voir rubrique 4.8).

Ce risque d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoiresou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) peut être augmentéchez les patients prenant des traitements concomitants susceptibles de provoquerun angio-oedème comme les inhibiteurs de la protéine mTOR (cible de larapamycine chez les mammifères) (par exemple temsirolimus, évérolimus,si­rolimus), la vildagliptine ou les inhibiteurs de la néprilysine (NEP) (commele racécadotril).

L’utilisation concomitante du ramipril avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée du fait du risque majoréd’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.5).

En cas d'angio-oedème, COTRIATEC doit être arrêté.

Un traitement d'urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenusous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré aprèsrésolution complète des symptômes.

Un angio-oedème intestinal a été rapporté chez des patients traités pardes IEC, y compris COTRIATEC (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient desdouleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Les symptômes de l’angioedème intestinal ont disparu après l’arrêt dutraitement par IEC.

Réactions anaphylactiques au cours d'une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes au venin d'insecte et à d'autres allergènes sont augmentéeslors de l'inhibition de l'enzyme de conversion. Une interruption temporaire deCOTRIATEC sera envisagée avant une désensibilisation.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, COTRIATEC doit être retiré et un traitement approprié doit êtreadministré. L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être administré à despatients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose a été rarement observée, et unedépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé desurveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d'uneéventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée aucours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant unealtération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante ducollagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traitéspar d'autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome par fermetured’angle

L’hydrochlorot­hiazide, un sulfamide, peut déclencher une réactionidiosyn­crasique, aboutissant à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu par fermetured’angle. Les symptômes, qui apparaissent typiquement des heures ou dessemaines après le début du traitement, incluent l’apparition brutale d’unediminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire. Un glaucome aigu parfermeture d’angle non traité peut conduire à une perte définitive de lavision. Le premier traitement consiste à arrêter l’hydrochlorot­hiazideaussi rapidement que possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peutêtre considéré si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteursde risque pour développer un glaucome aigu par fermeture d’angle peuventinclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Particularités ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angio-oedème chez les patientsnoirs que chez les patients non noirs. Comme pour les autres IEC, le ramiprilpourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artériellechez les sujets issus de populations noires que chez les sujets d’autrespopula­tions, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée del’hypertension à faible taux de rénine chez la populationhyper­tendue noire.

Athlètes

L'hydrochlorot­hiazide peut produire un résultat d'analyse positif lorsd'un test antidopage.

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chezles patients diabétiques, des ajustements posologiques de l'insuline ou desagents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latentpourrait devenir manifeste au cours d'un traitement thiazidique.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peutsurvenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certainspatients recevant un traitement thiazidique.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la touxest non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. Latoux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentield'u­ne toux.

Autres

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'uneexacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux systémique a étérapportée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée car elle augmente le risqued’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement avec ramipril nedoit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dosede l’association sacubitril/val­sartan. L’association­sacubitril/val­sartan ne doit pas être débutée moins de 36 heures après ladernière dose de Cotriatec.

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avecdes surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltrati­onutilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes enpolyacryloni­trile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sursulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes­sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à untype différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agentsantihy­pertenseurs doit être envisagé.

+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques etautres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (ycompris les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime seul et sousforme d’association à dose fixe avec du sulfaméthoxazole, le tacrolimus, laciclosporine)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroitedu potassium sérique est requise.

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substancespouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, lesantidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, lebaclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, latérazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir (voir rubrique4.2 con­cernant les diurétiques).

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine)sus­ceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

De plus, l’effet des sympathomimétiques vasopresseurs peut être atténuépar l’hydrochlorot­hiazide.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiqueset autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de lithium

L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et parconséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doiventêtre surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peutaugmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevéde toxicité du lithium avec les IEC. L'association de ramipril etd'hydrochlo­rothiazide au lithium n'est par conséquent pas recommandée.

+ Agents antidiabétiques, y compris l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L'hydrochlorot­hiazidepeut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillancegly­cémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phaseinitiale d'administration conjointe.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de COTRIATEC est à prévoir. Enoutre, un traitement concomitant d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accrud'aggravation de la fonction rénale ainsi qu'une élévation de lakaliémie.

+ Anticoagulants oraux

L'effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanéed'hy­drochlorothia­zide.

+ Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantitésimpor­tantes de réglisse, laxatifs (en cas d'utilisation prolongée), et autresagents kaliurétiques ou hypokaliémiants

Risque accru d'hypokaliémie.

+ Préparations digitaliques, substances actives connues pour allongerl'inter­valle QT, et antiarythmiques

Leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmiqu­ediminué en présence de troubles électrolytiques (tels une hypokaliémie, unehypomagnésémie).

+ Méthyldopa

Hémolyse possible.

+ Cholestyramine ou autres échangeurs d'ions administrés par voieentérale

Absorption réduite de l'hydrochlorot­hiazide. Les diurétiques sulfamidesseront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après cesmédicaments.

+ Myorelaxants de type curare

Intensification et prolongation possible de l'effet myorelaxant.

+ Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie

Une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d'administrati­onsimultanée d'hydrochlorot­hiazide ; par conséquent, une surveillance étroitede la calcémie est requise.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie en raison d'un effet additif avecl'hydrochlo­rothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, y comprisl'hydrochlo­rothiazide, il existe un risque accru d'insuffisance rénaleaiguë, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contrasteiodés sont utilisées.

+ Pénicilline

L'hydrochlorot­hiazide est éliminé au niveau du tubule distal, et réduitl'excrétion de la pénicilline.

+ Quinine

L'hydrochlorot­hiazide réduit l'excrétion de la quinine.

+ Héparine

Elévation possible des taux de potassium.

+ Inhibiteurs de la protéine mTOR ou vildagliptine

Un risque majoré d’angio-oedème est possible chez les patients prenantdes traitements concomitants comme les inhibiteurs de la protéine mTOR (parexemple temsirolimus, évérolimus, sirolimus) ou la vildagliptine. Une prudenceparti­culière devra être observée au début du traitement (voirrubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la néprilysine (NEP)

Une majoration du risque d’angio-œdème a été rapportée en casd’utilisation concomitante d’IEC et d’inhibiteur de la néprilysine (NEP)comme le racécadotril (voir rubrique 4.4).

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée car elle augmente le risqued’angio-œdème.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC/antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir aussi rubrique5.3 « Données de sécuritéprécli­nique »).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèrestraitées par IEC doivent être surveillés étroitement à la recherche d’unehypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie (voir aussi rubriques4.3 et 4­.4).

L’hydrochlorot­hiazide, en cas d’exposition prolongée au cours dutroisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémiefoeto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares casd’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez desnouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme.L’hydrochlo­rothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que ledébit sanguin utéroplacentaire.

COTRIATEC est contre-indiqué durant l’allaitement.

Le ramipril et l’hydrochlorot­hiazide sont excrétés dans le laitmaternel à un degré tel que des effets sur l’enfant allaité sont probablessi des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorot­hiazide sontadministrées à la mère qui allaite

Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au coursde l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposantde profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sontpréférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né oud’un nourrisson prématuré.

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait humain. La prise dethiazidiques par des femmes allaitantes a été associée à une diminutionvoire une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux substancesactives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléairepeuvent survenir.

En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances activeschez les enfants allaités, une décision devra être prise concernantl’arrêt de l’allaitement ou du traitement, en tenant compte del’importance de ce traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d'une réduction de lapression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacitéde concentration et de réaction du patient, et par conséquent constituer unrisque dans les situations où ces capacités revêtent une importancepar­ticulière (telles la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'unemachine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors duremplacement d'autres traitements. Après la première dose ou des augmentationsul­térieures de la dose, il n'est pas conseillé de conduire ni d'utiliser desmachines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte desréactions indésirables survenant dans un contexte d'hypotension et/ou dedéplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire unetoux sèche persistante, alors que la substance active l'hydrochlorot­hiazidepeut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et del'acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur lakaliémie. Les réactions indésirables graves comprennent un angio-oedème ouune réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, unepancréatite, des réactions cutanées sévères et uneneutropéni­e/agranulocyto­se.

Tableau récapitulatif des réactions indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquentes (≥ 1 / 10) ; fréquentes (≥ 1 / 100 à < 1 / 10) ;peu fréquentes (≥ 1 / 1000 à < 1 / 100) ; rares (≥ 1 / 10000 à <1 / 1000) ; très rares (< 1 / 10000) ; de fréquence inconnue (ne peut êtreestimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter unevasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus),une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unearythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, desconvulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.

Chez les patients prédisposés (par ex. une hyperplasie prostatique), unsurdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d'urine.

Prise en charge

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et desoutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavagegastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer lastabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Leramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de lacirculation générale par une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Ramipril et diurétiques, code ATC :C09BA05.

Ramipril

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibel'enzyme dipeptidylcar­boxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion del'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzymecatalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictri­ceactive, l'angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine,sub­stance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d'angiotensineII et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent unevasodilatation.

L'angiotensine II stimulant également la libération de l'aldostérone, leramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. Laréponse moyenne à une monothérapie d'IEC s'est avérée plus faible chez lespatients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une populationhyper­tendue à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas entièrementconnu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure au niveau du tubuledistal. L'excrétion rénale accrue de ces ions s'accompagne d'un volumeurinaire augmenté (en raison d'une liaison osmotique de l'eau). L'excrétion dupotassium et du magnésium sont augmentées, l'excrétion d'acide urique estdiminuée. Les mécanismes possibles de l'action antihypertensive del'hydrochlo­rothiazide sont : une homéostasie modifiée du sodium, uneréduction du volume de l'eau extracellulaire et du plasma, une modification desrésistances vasculaires rénales, ainsi qu'une réponse réduite à lanorépinéphrine et à l'angiotensine II.

Ramipril

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée desrésistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas dechangements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtrationglo­mérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendusentraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sansélévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'unedose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. Laconcentration maximale après administration d'une dose unique estgénéralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effetantihy­pertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramiprilapparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré quel'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant2 ans.

L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide etexcessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Hydrochlorothiazide

Avec l'hydrochlorot­hiazide, le début de la diurèse a lieu dans les2 heures, et l'effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise,alors que l'action persiste durant environ 6 à 12 heures.

Le début de l'effet antihypertenseur apparaît au bout de 3 à 4 jours etpeut persister jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.

L'effet hypotenseur s'accompagne de discrètes élévations de la fraction defiltration, des résistances vasculaires rénales et de l'activité de larénine plasmatique.

Administration conjointe de ramipril-hydrochlorothiazide

Lors d'essais cliniques, l'association a entraîné des réductions plusimportantes de la pression artérielle que l'un ou l'autre produit administréseul. Vraisemblablement via un blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l'administration conjointe du ramipril et del'hydrochlo­rothiazide tend à inverser la perte potassique associée auxdiurétiques.

L'association d'un IEC à un diurétique thiazidique produit un effetsynergique et diminue également le risque d'hypokaliémie provoqué par lediurétique seul.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète sucré de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète sucré de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 %: 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 %: 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour uneutilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dosecumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau dutube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dansl'heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le tauxd'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée parla présence d'aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité dumétabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de5 mg de ramipril est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actifdu ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Lesconcentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du ramiprilate après uneunique prise quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes auxalentours du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celledu ramiprilate d'environ 56 %.

Biotransformation

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en esterdicétopi­pérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués duramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale. Lesconcentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique.En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme de conversion et de ladissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phased'élimination terminale prolongée à de très faibles concentration­splasmatiques. Après administration répétée de doses uniques quotidiennes deramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate est de 13–17heures pour les doses de 5–10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de1,25 – 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable del'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a été suivie d'un tauxindétectable de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel.Toutefois, l'effet de l'administration de doses répétées n'estpas connu.

Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant uneinsuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate estproportion­nellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne uneélévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent pluslentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme duramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d'activité desestérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Lesconcentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pasdifférentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration orale, environ 70% de l'hydrochlorot­hiazide sontabsorbés au niveau du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sontatteints en 1,5 à 5 heures.

Distribution

La liaison de l’hydrochlorot­hiazide aux protéines plasmatiques est de40 %.

Biotransforma­tionL'hydrochlo­rothiazide subit un métabolisme hépatiquenégli­geable.

Élimination

L'hydrochlorot­hiazide est éliminé presque complètement (> 95 %) sousforme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d'une dose unique sont éliminésdans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est de 5 à 6 heures.

Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale de l'hydrochlorot­hiazide est réduite chez lespatients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l'hydrochlorot­hiazideest proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraînedes concentrations plasmatiques élevées d'hydrochlorot­hiazide, quidécroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique del'hydrochlo­rothiazide n'est pas significativement modifiée. Lapharmacocinétique de l'hydrochlorot­hiazide n'a pas été étudiée chez lespatients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et Hydrochlorothiazide

L'administration conjointe de ramipril et d'hydrochlorot­hiazide n'affectepar leur biodisponibilité. L'association de ces 2 substances au sein d'un seulproduit peut être considérée bioéquivalente aux produits contenant lescomposants individuels.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et la souris, l'association de ramipril etd'hydrochlo­rothiazide n'a présenté aucune activité toxique aiguë jusqu'à10 000 m­g/kg. Les études d'administration de doses répétées menées chezle rat et le singe n'ont révélé que des troubles de l'équilibreélec­trolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n'a été menée surl'association, les études des composants individuels ayant montré l'absence derisque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé quel'association était quelque peu plus toxique que l'un ou l'autre des composantsseul, mais aucune des études n'a révélé un effet tératogène del'association.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 626 1 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 627 8 1 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 073 4 1 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 628 4 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 629 0 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 300 073 5 8 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 630 9 2 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 631 5 3 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 632 1 4 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 369 633 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 567 144 3 8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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