COUMADINE 2 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COUMADINE 2 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Warfarinesodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rose.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cardiopathies emboligènes: prévention des complicationsthrom­bo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire(fi­brillations auriculaires, flutter, tachycardie atriale), certainesvalvu­lopathies mitrales, les prothèses valvulaires.

· Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocardecompliqués: thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,dyskinésie emboligène…, en relais de l'héparine.

· Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaireainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine.

Ces indications sont détaillées en rubrique 4.2 surveillan­cebiologique.

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison d'une importante variabilité interindividuelle, la posologied'an­tivitamine K (AVK) est strictement individuelle.

La dose initiale, toujours probatoire, doit être aussi proche que possiblede la dose d'équilibre. Elle est habituellement de 5 mg, à adapter enfonction des résultats biologiques.

Ne pas utiliser de dose de charge.

Chez les sujets à risque hémorragique particulier (poids < 50 kg, sujetâgé, insuffisant hépatique), la dose initiale est habituellement plusfaible.

La surveillance biologique d'un traitement par AVK est indispensable etrepose sur l'INR. La dose d'équilibre sera déterminée en adaptant la doseinitiale en fonction de l'INR (voir ci-dessous).

Le patient devra être clairement averti de l'existence de deux dosages deCOUMADINE de couleur différente et du risque de confusion.

Posologie chez le sujet âgé et très âgé

Le traitement doit être débuté par une dose plus faible. En effet, la dosemoyenne d'équilibre est plus faible chez le sujet âgé que chez le sujetjeune, habituellement 1/2 à 3/4 de la dose (voir rubrique 4.4.).

Pour le sujet âgé, la dose d’initiation sera diminuée de moitié auxalentours de 4 mg par jour et la dose d'entretien sera de l'ordre de 3 mgpar jour.

Population pédiatrique

L'expérience des anticoagulants oraux chez l'enfant demeure limitée.L'ini­tiation et la surveillance du traitement relèvent d'un servicespécialisé.

Les AVK sont à éviter autant que possible chez les nourrissons de moinsd'un mois.

Pour cet anticoagulant oral, les posologies chez l'enfant reposent à la foissur l'expérience pratique et des données issues des études en pédiatrie.

La dose moyenne à administrer per os pour obtenir un INR cible à l'étatd'équilibre entre 2 et 3, doit être calculée en fonction de l'âge maissurtout du poids:

Chez l'enfant de plus de 3 ans, la dose par kg de poids corporel serapproche de celle de l'adulte.

Chez l'enfant de moins de 3 ans, et notamment avant 12 mois, les dosesmoyennes utilisées sont plus élevées et plus variables d'un enfant à l'autreque chez l'enfant plus âgé.

Une dose initiale recommandée pour obtenir à l'équilibre un INR entre2 et 3 est proposée à titre indicatif dans le tableau ci-dessous. Elle esttoujours probatoire, et doit être aussi proche que possible de la dose attendueà l'équilibre.

En pratique, pour ce médicament, la dose initiale conseillée correspond àla moyenne des doses utilisées par les spécialistes.

Doses initiales recommandées en mg/kg/jour

Le rythme d'administration (une ou deux fois par jour), la surveillancebi­ologique par l'INR permettant l'adaptation de la dose journalière sonteffectués suivant les mêmes principes que chez l'adulte. Une fois l'INR cibleatteint, l'intervalle entre 2 INR ne doit pas dépasser 15 jours. Chezl'enfant, les changements dans le régime alimentaire, les interactionsmé­dicamenteuses, les infections intercurrentes entraînent des variationsimpor­tantes de l'INR. Chez l'enfant de moins de 3 ans, il faudra de plus tenircompte d'une plus grande variabilité des INR et des difficultés liées àl'utilisation de ce produit (régurgitations, contrôle des prises, fréquencedes prélèvements sanguins…).

Les nourrissons et les enfants recevant une alimentation enrichie en vitamineK, notamment les préparations pour nourrissons, peuvent présenter unerésistance au traitement par la warfarine.

Surveillance biologique et adaptation posologique

Le test biologique adapté de surveillance des AVK est l'INR.

L'INR ou International Normalized Ratio est un mode d'expression du temps deQuick, qui tient compte de la sensibilité du réactif (thromboplasti­ne)utilisé pour réaliser le test.

Ce mode d'expression réduit les causes de variabilité inter-laboratoire etpermet une meilleure surveillance du traitement, que l'ancien taux deprothrombine (TP).

En dehors de tout traitement par AVK, l'INR d'un sujet normal est de< 1.2.

Dans la majorité des situations (cf tableau ci-dessous), un INR comprisentre 2 et 3 avec une valeur cible de 2,5 est recherché, ce qui signifieque :

· l'INR idéal vers lequel il faut tendre est de 2,5,

· un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante,

· un INR supérieur à 3 traduit un excès d'anticoagulation,

· un INR supérieur à 4 n’apporte aucun avantage thérapeutique­supplémentaire chez la plupart des patients.

Dans tous les cas, un INR supérieur à 5 est associé à un risquehémorragique (voir conduite à tenir en cas de surdosage rubrique 4.9).

Maintenir l’INR dans les limites thérapeutiques n’élimine pas le risquede saignement.

Sujet âgé : l’INR cible est le même que chez le sujet jeune.

Rythme des contrôles biologiques

Avant initialisation du traitement, il est recommandé de faire un contrôlede l'INR afin de détecter d'éventuels troubles de la coagulation et de pouvoirainsi adapter au mieux la posologie initiale.

Le premier contrôle doit s'effectuer après la 3ème prise d'AVK(c'est-à-dire le matin du 4ème jour), pour dépister une hypersensibili­téindividuelle : un INR supérieur à 2 annonce un surdosage à l'équilibre etdoit faire réduire la posologie.

Le deuxième contrôle s'effectue en fonction des résultats du premier INR,pour apprécier l'efficacité anticoagulante (selon les cas entre 3 à 6 joursaprès le 1er contrôle).

Les contrôles ultérieurs doivent être pratiqués (1 à 2 fois parsemaine) jusqu'à stabilisation de l'INR, puis avec un espacement progressifjusqu'à un intervalle maximal de 1 mois. L'équilibre du traitement n'estparfois obtenu qu'après plusieurs semaines.

Après un changement de posologie, le premier contrôle doit être fait3 jours après une modification de dose, les contrôles doivent êtrerépétés jusqu'à stabilisation (1 à 2 fois par semaine).

INR recommandés et durées de traitement

Les zones thérapeutiques et durées de traitement conseillées sontprécisées dans le tableau ci-après, en fonction des principales situations.Elles sont conformes aux recommandations actuelles françaises etinternationales.

Relais de l'héparinothérapie

Cas de la fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) stable enambulatoire :

Chez les patients pris en charge pour une fibrillation auriculaire nonvalvulaire (FANV) stable en ambulatoire, lors de l’initiation du traitement,l’u­tilisation des relais héparine-AVK n’est pas indiquée (voirrubrique 4.4.).

En raison du temps de latence de l'action anticoagulante des AVK, l'héparinedoit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, aumoins 5 jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique­recherchée 2 jours consécutifs.

Quand il y a eu arrêt des AVK, suite à une hémorragie grave, lorsque lesaignement est contrôlé, et si l'indication des AVK est maintenue, untraitement par héparine non fractionnée ou HBPM à dose curative estrecommandé, en parallèle de la reprise des AVK. Il est recommandé que laréintroduction de l'anticoagulation orale se déroule en milieu hospitalier,sous surveillance clinique et biologique.

En cas de thrombopénie induite par l'héparine (TIH de type II) et dethrombopénie induite par l’héparine associée à un syndrome thrombotique(TIH­ST), il est déconseillé d'introduire précocement les AVK dès l'arrêt del'héparine, en raison du risque d'hypercoagula­bilité par baisse précoce dela protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu'après lamise en route d'un anticoagulant d'action rapide non héparinique (danaparoïdeou hirudine) et lorsque le taux de plaquettes sera à nouveau supérieur à100 Giga/L.

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, la prise est possible dans les 8 heures aprèsl'heure habituelle d'administration. Passé ce délai, il est préférable de nepas prendre la dose oubliée et de reprendre la dose suivante à l'heurehabituelle et le patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser ladose manquée. Le patient devra signaler un oubli lors du contrôle de l'INR etle noter dans son carnet de suivi.

Recommandations INR et durée de traitement

· Prévention des complications thrombo-emboliques artérielles et veineusesdes cardiopathies emboligènes

INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques

a Risque thrombogénique des prothèses mécaniques :

Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec uneanticoagulation modérée

Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille

Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente.

b Facteurs de risque liés au patient: position mitrale, tricuspide oupulmonaire de la prothèse; antécédents thrombo-emboliques; grosse OG >50 mm; sténose mitrale quel que soit le degré; FE < 35 %; certainstroubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale.

· Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocardecompliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,dyskinésie emboligène

· Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaireainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine

*La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence defacteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV,risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR…

VOIE ORALE.

Avaler les comprimés avec un verre d'eau.

Rythme d'administration

Ce médicament doit être administré en une prise par jour. Il estpréférable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier laposologie dès que possible après les résultats de l'INR.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· Hypersensibilité connue à la warfarine, ou à l’un des excipients

· Hypertension maligne

· Insuffisance hépatique sévère

· En cas d’association avec les médicaments suivants (voir rubrique4.5.) :

o L’acide acétylsalicylique :

§ pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (> 1 gpar prise et/ou > 3 g par jour),

§ pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (> 500 mg par priseet/ou < 3 g par jour) et en cas d’antécédents d’ulcèregastro­duodénal.

o Le miconazole utilisé par voie gastroduodénal

o Les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes dephénylbutazone y compris locales)

· En cas d’association avec le millepertuis

· Grossesse, excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaquemécanique, qui présentent un risque élevé de thromboembolie (voir rubriques4.4 et 4­.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Avant de décider l'instauration d'un traitement par AVK, une attentionparti­culière sera portée aux fonctions cognitives du patient ainsi qu'aucontexte psychologique et social, en raison des contraintes liées autraitement.

Le risque hémorragique est le principal risque d’un traitementpar AVK.

Le risque de thrombose en cas de traitement insuffisant (sous dosé) estégalement à prendre en compte.

Ce médicament est généralement déconseillé :

· en cas de risque hémorragique

La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK, doit êtrepris en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et àchaque situation. Les situations à risque sont en particulier lessuivantes :

o lésion organique susceptible de saigner,

o intervention récente neuro chirurgicale ou ophtalmologique oupossibilité de reprise chirurgicale,

o ulcère gastro duodénal récent ou en évolution,

o varices œsophagiennes,

o hypertension artérielle non contrôlée,

o antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique (excepté encas d'embolie systémique),

o antécédent d’INR très variables,

o anémie,

o tumeur maligne,

o insuffisance rénale,

o certains facteurs génétiques,

· en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min),

· en association avec (voir rubrique 4.5.)

o l'acide acétylsalicylique :

§ pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (> 500 mg par priseet/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcèregastro-duodénal,

§ pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

o les AINS (sauf AINS pyrazolés: phénylbutazone, voir rubrique 4.3.

o le 5-fluoro-uracile et par extrapolation tegafur et capecitabine.

o le défibrotide.

o l’imatinib.

o la noscapine.

Le patient doit être informé du risque de saignement et éduqué au bonsuivi de son traitement. Il faut notamment insister sur la nécessité :

· de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la mêmeheure ;

· d'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), de préférencedans le même laboratoire ;

· d'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuventperturber l'équilibre du traitement (voir rubrique 4.5.).

La remise au patient et l'utilisation du carnet d'information et de suiviprévu pour le traitement par AVK sont recommandés.

En raison du temps de latence de plusieurs jours, les AVK ne constituent pasun traitement d'urgence.

Le risque d'accident hémorragique est maximal durant les premiers mois dutraitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durantcette période, en particulier lors du retour à domicile d'un patienthospitalisé.

En cas de saignement lors d'un traitement par anticoagulant, il fautrechercher un surdosage par la pratique d'un INR (voir rubrique 4.9.) Enl'absence de surdosage, l'origine du saignement sera recherchée et si possibletraitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire sera discutée enfonction de l'indication et de la situation.

La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque desaignement intra rachidien. Elle devra être différée chaque fois quepossible. C'est un acte invasif qui justifie l'arrêt du traitement AVK avec unrelais si nécessaire par une héparine, voire la neutralisation du traitementAVK en cas d'urgence (voir paragraphe Chirurgie ou d'actes médicaux invasifssous AVK ci-dessous).

Au cours d'un traitement anticoagulant, éviter les injections intramusculaires qui peuvent provoquer des hématomes.

Association AVK-aspirine faibles doses :

Chez les patients ayant une indication d'AVK et nécessitant de faibles dosesd'aspirine (75 – 100 mg) du fait d'une pathologie artérielle confirmée,l'as­sociation AVK-aspirine faible dose doit reposer sur une analyse individuelledes risques thrombo-emboliques et hémorragiques.

Une exposition à COUMADINE pendant la grossesse entraine une augmentation durisque des malformations congénitales majeures (embryopathie etfœtotoxicité), des hémorragies fœtales et/ou néonatales et un risque accrud’avortement spontané et de mortalité fœtale.

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent être pleinementinformées des risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de lanécessité d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement etd’anticiper un projet de grossesse afin de permettre le relais par unealternative thérapeutique plus sûre (voir rubrique 4.6).

Chez la femme enceinte, la prescription de warfarine est contre-indiquée,sauf situation exceptionnelle (voir rubriques 4.3, 4.4 « Utilisation chez lafemme enceinte portant une valve cardiaque mécanique » et 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Précautions d'emploi

Chez le sujet âgé et très âgé, le risque hémorragique est élevé.Aussi, l'instauration d'un traitement antivitamine K, de même que la poursuitede ce traitement, ne devra se faire qu'après une évaluation soigneuse durapport bénéfice/risque. La décision d'un traitement et son suivi doiventnotamment prendre en compte les risques particuliers liés au terrain :

· fréquence des pathologies associées et des associationsthé­rapeutiques,

· fréquence et gravité des accidents hémorragiques, liés en particulierau risque de chute,

· risque d'altération des fonctions cognitives entrainant un risqued'erreur de prise.

Le risque de surdosage, en particulier en début de traitement, doit êtreparticulière­ment surveillé.

En cas d'insuffisance rénale sévère, ce médicament est généralementdé­conseillé. Cependant, dans les cas où il est utilisé, les doses initialesadmi­nistrées devront être plus faibles et la surveillance de l'INR plusrapprochée.

La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas :

· d'insuffisance hépatique modérée,

· d'hypoprotidémie,

· au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulierd'é­pisode infectieux aigu ou de déséquilibres de la flore intestinale, telsque la sprue ou ceux observés lors d’antibiothérapies,

· de Polycythemia vera,

· de vascularite,

· de diabète sucré,

· d’un mauvais état nutritionnel,

· de carence en vitamine K,

· de résistance héréditaire à la warfarine.

Apport de vitamine K

L’apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afinde ne pas perturber l’équilibre de l’INR. Les aliments les plus riches envitamine K sont : les choux (frisé, choux de Bruxelles, chou blanc, brocolis,…), les épinards, les asperges.

Chirurgie ou actes médicaux invasifs sous AVK

En cas de chirurgie ou d'actes médicaux invasifs, plusieurs attitudes sontpossibles et doivent être discutées en fonction du risque thrombotique propreau patient et du risque hémorragique, lié en particulier au type dechirurgie.

Procédures qui peuvent être réalisées sans interrompre les AVK

Le traitement par AVK avec maintien de l'INR dans la zone thérapeutique­habituelle (2 à 3) peut être poursuivi dans certaines chirurgies ou actesinvasifs, responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ouaisément contrôlés. Des gestes d'hémostase locale peuvent s'avérernéces­saires. Toutefois, la prise d'autres médicaments interférant avecl'hémostase, ou l'existence d'une comorbidité, augmente le risquehémorragique et peut conduire à choisir l'interruption des AVK. Ces situationscon­cernent : la chirurgie cutanée, la chirurgie de la cataracte, les actes derhumatologie de faible risque hémorragique, certains actes de chirurgiebucco-dentaire, certains actes d'endoscopie digestive.

Utilisation chez les patients dont la fonction glomérulaire estaltérée

Chez les patients dont la fonction glomérulaire est altérée ou quiprésentent des antécédents de maladie du rein, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, potentiellement en lien avec des épisodes d’excèsd’anti­coagulation et d’hématurie.

Calciphylaxie

La calciphylaxie est un syndrome rare de calcification vasculaire avecnécrose cutanée, associée à une forte mortalité. Cette pathologie estprincipalement observée chez des patients sous dialyse au stade final demaladie rénale ou chez des patients présentant des facteurs de risque connustels qu'un déficit en protéines C ou S, une hyperphosphatémie, unehypercalcémie ou une hypoalbuminémie. De rares cas de calciphylaxie ont étésignalés chez des patients prenant des antagonistes de la vitamine K, y comprisCOUMADINE, également en l'absence de maladie rénale. Lorsqu'une calciphylaxieest diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré et l'arrêt dutraitement par COUMADINE doit être envisagé.

Nécrose tissulaire

La nécrose et/ou gangrène de la peau et d’autres tissus est un risquerare (< 0.1 %) mais grave. La nécrose peut être associée à une thromboselocale et apparait d’ordinaire quelques jours après le début du traitementpar COUMADINE et souvent lors de l’administration de fortes doses initiales,notamment en cas de déficit en protéine C ou S.

Dans les cas extrêmes de nécrose, le traitement par débridement, greffe depeau ou amputation des tissus affectés, membre, sein, ou pénis a éténécessaire. Une évaluation clinique attentive est requise pour déterminer sila nécrose a été causée par une maladie sous-jacente.

En cas de déficit congénital connu en protéine S ou C, l’administrati­ond’AVK doit toujours se faire avec une augmentation progressive de doses, souscouvert d’une héparinothérapie et, dans le cas de déficits sévères enprotéines C (< 20 %), la perfusion de concentré de protéine C lors del’introduction des AVK peut être discutée pour prévenir la survenue denécroses cutanées observées à l’introduction des AVK.

Si une nécrose apparait, le traitement par COUMADINE doit être arrêté etl’administration de Vitamine K peut être envisagée. Si un traitementanti­coagulant est nécessaire, envisager l’utilisation d’un autreanticoagulant non anti-vitamine K.

Emboles athéromateux systémiques et microemboles cholestérolémiques

Le traitement anticoagulant par COUMADINE peut augmenter le relargage demicro emboles de plaque athéromateuse. Ces athéro-emboles systémiques et decholestérol peuvent présenter une variété de signes et symptômes enfonction du site d’embolisation. Les organes viscéraux les plus impliquéssont les reins, puis le pancréas, la rate, et le foie. Quelques cas ontévolué vers la nécrose ou la mort. Un syndrome particulier est connu comme le« syndrome des orteils bleus ». Si ce phénomène apparait, le traitement parCOUMADINE doit être arrêté. Si un traitement anticoagulant est nécessaire,en­visager l’utilisation d’un autre anticoagulant.

Situations qui imposent un relais par une héparine, si l'interruption desAVK est nécessaire pour un acte programmé

· Si l'interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé, lorsquele risque trombo-embolique fonction de l'indication du traitement par AVK estélevé, un relais pré et post opératoire par une héparine à doses curatives(héparine non fractionnée ou HBPM si elles ne sont pas contre-indiquées) estrecommandé.

L'interruption se fera 4 à 5 jours avant l'intervention sous surveillancede l'INR, intervention lorsque l'INR est inférieur à 1,5 puis reprise dutraitement AVK en post opératoire sous couvert, éventuellement, d'unehéparinot­hérapie tant que l'INR est inférieur à 2.

Chez les patients porteurs de valves mécaniques cardiaques, le relais préet post opératoire est recommandé quel que soit le type de prothèsevalvulaire mécanique.

Chez les patients en ACFA, le risque thromboembolique élevé est défini parun antécédent d'accident ischémique cérébral, transitoire ou permanent, oud'embolie systémique.

Chez les patients ayant un antécédent de MTEV, le risque thromboemboli­queélevé est défini par un accident (TVP et/ou EP) datant de moins de 3 mois,ou maladie thromboembolique récidivante idiopathique (nombre d'épisodes >2, au moins un accident sans facteur déclenchant).

Initiation du traitement chez les patients stables présentant unefibrillation auriculaire non valvulaire

· L'utilisation d'un relais héparine-AVK doit être évitée en raison durisque accru d’hémorragie.

· Dans les autres cas, le relais post-opératoire par une héparine à dosescuratives est recommandé lorsque la reprise des AVK dans les 24 à 48 heurespost- opératoires n'est pas possible du fait de l'indisponibilité de la voieentérale.

Prise en charge préopératoire du patient pour une chirurgie ou un acteinvasif urgent à risque hémorragique

En cas de chirurgie ou d'acte invasif URGENT (un acte urgent est défini parun délai d'intervention ne permettant pas d'atteindre un objectif d'un INR <1,5, ou 1,2 en neurochirurgie) à risque hémorragique (chirurgie abdominale,or­thopédique, neurochirurgie, ponction lombaire), la mesure de l'INR doit êtreréalisée à l'admission du patient.

La conduite à tenir est alors la suivante :

· L'administration de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP aussiappelés PPSB de type Kaskadil et Octaplex) est recommandée.

· Association de 5 mg de vitamine K à l'administration des concentrés decomplexes prothrombiniques, sauf si la correction de l'hémostase estnécessaire pendant moins de 4 heures. L'administration par voie entérale doitêtre privilégiée, lorsqu'elle est possible.

· Réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCPet avant la réalisation de la chirurgie ou acte invasif recommandé. En casd'INR insuffisamment corrigé, il est recommandé d'administrer un complémentde dose de CCP, adapté à la valeur de l'INR suivant les recommandations desRCP du médicament.

· La réalisation d'un INR 6 à 8 heures après l'antagonisation estrecommandée.

Utilisation chez la femme enceinte portant une valve cardiaque mécanique

· En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals avérésde la warfarine en cas d’administration chez une femme enceinte, COUMADINE estcontre-indiquée pendant la grossesse. Néanmoins, chez la femme enceinteportant une valve cardiaque mécanique et présentant un risque élevé dethromboembolie, les bénéfices potentiels de COUMADINE peuvent l'emporter surles risques. Dans cette situation, la décision de commencer un traitement parCOUMADINE ou de le poursuivre doit être discutée avec la patiente en prenanten compte, pour chaque patiente, les risques et les avantages spécifiques liésà sa situation médicale ainsi que les recommandations médicales les plusà jour.

Si COUMADINE est utilisée pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont trèsnombreux.

Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il estnécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaquemodification.

Consultez attentivement la notice de tout médicament pris en même temps queCOUMADINE. Vous obtiendrez toute information sur les interactions avec COUMADINEou sur les réactions adverses se rapportant aux saignements.

+ Interactions avec le CYP 450

Le cytochrome P450, incluant les CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, et 3A4 estimpliqué dans le métabolisme de la warfarine. Les inhibiteurs du CYP2C9, 1A2,et/ou 3A4 ont le potentiel d’augmenter l’effet de la warfarine. Lesinducteurs du CYP2C9, 1A2, et/ou 3A4 ont le potentiel de diminuer l’effet(diminution de l’INR).

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (> 1 g parprise et/ou > 3 g par jour) pour des doses antalgiques ou antipyrétiques(> 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédentd'ul­cère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcèregastro-duodénal.

+ AINS pyrazolé : phénylbutazone

Pour toutes les formes de phenylbutazone, y compris locales :

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Miconazole (voie générale et gel buccal)

Hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral, en raisonde son effet inducteur enzymatique avec risque de baisse d'efficacité, voired'annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves(événement thrombotique).

En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise demillepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt dumillepertuis.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (> 500 mg par prise et/ou< 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.Majoration du risque hémorragique.

Pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en casd'antécédent d'ulcère gastro‑duodénal.

Majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle en particulierdu temps de saignement.

+ AINS (sauf AINS pyrazolés voir associations contre-indiquées)

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro‑duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Défibrotide

Risque hémorragique accru.

+Imatinib

Augmentation du risque hémorragique. Pour l’apixaban et le rivaroxaban,risque de diminution de leur métabolisme par l’imatinib, se surajoutant aurisque pharmacodynamique.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etbiologique étroite.

Pour les antivitamines K, contrôle plus fréquent de l’INR.

+ Fluorouracile (et, par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptationde la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le cytotoxiqueet 8 jours après son arrêt.

+ Noscapine

Augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique.

+ Allopurinol

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique(di­minution de son métabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par allopurinol et 8 jours après son arrêt.

+ Alpha-Tocopherol

Avec la vitamine E utilisée à des doses supérieures ou égales à500 mg/j : augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par vitamine E et aprèsson arrêt.

+ Aminogluthétimide (Décrit pour warfarine et acénocoumarol)

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de sonmétabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'aminogluthétimide et 2 semaines après son arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par amiodarone et 8 jours après son arrêt.

+ Androgènes

Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatiquedes facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet del'anticoagu­lant oral).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet del'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique parl'anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt.

+ Antipurines

Diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K à la mise en route du traitement par l'immunomodulateur etaprès son arrêt.

+ Aprepitant

Risque de diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation deson métabolisme hépatique par l'aprépitant.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant et aprèsl'association.

+ Azathioprine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise enroute du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprèsson arrêt.

+ Bosentan

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticoagulan­t oral.

+ Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan,cef­triaxone)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la céphalosporine et après son arrêt.

+ Cimétidine (à des doses > 800 mg/j)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique(di­minution de son métabolisme hépatique)

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la cimétidine et 8 jours après son arrêt.

+ Clindamycine

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la céphalosporine et après son arrêt.

+ Cobicistat

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’antivitamineK par le cobicistat.

Contrôle plus fréquent de l’INR et adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant l'association.

+ Cisapride

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le cisapride et 8 jours après son arrêt.

+ Colchicine

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la colchicine et 8 jours après son arrêt.

+ Colestyramine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorptionintes­tinale).

Prendre la colestyramine à distance de l'anticoagulant oral (plus de2 heures, si possible)

+ Cyclines

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la cycline et après son arrêt.

+ Danazol

Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulationet/ou les systèmes fibrinolytiques.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par ledanazol et après son arrêt.

+ Disulfirame

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le disulfirame et 8 jours aprèsson arrêt.

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

+ Dronedarone

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K

+ Econazole

Quelle que soit la voie d'administration de l'éconazole: augmentation del'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'éconazole et après son arrêt.

+ Fibrates

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'association et 8 jours après son arrêt.

+ Fluconazole, itraconazole, voriconazole

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'azolé et 8 jours après son arrêt.

+ Fluoroquinolones (ofloxacine, péfloxacine, enoxacine, lomefloxacine,mo­xifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) (voiesgénérale et rectale)

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme del'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance: contrôlebiologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

Pour la méthylprednisolone (en bolus de 0,5 à 1 g): augmentation del'effet de l'antigoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Glucosamine

Contrôle plus fréquent de l’INR

+ Griseofulvine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la griséofulvine.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la griséofulvine et 8 jours après son arrêt.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines nonfractionnées (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique.

Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer lasurveillance clinique.

+ Hormones thyroïdiennes: levothyroxine, liothyronine sodique, thyroxines,ti­ratricol

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique(au­gmentation du métabolisme des facteurs du complexe prothrombique). Contrôleplus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral lors del'instauration du traitement d'une hypothyroïdie ou d'un surdosage en hormonesthyroïdi­ennes. Un tel contrôle n'est pas nécessaire chez les patients soustraitement thyroïdien substitutif stable.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique et, le caséchéant, contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant ladurée de l'association et à son arrêt.

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA-reductase (Statines)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagu­lant oral.

+ Inhibiteurs De Protéases Boostés Par Ritonavir

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant la durée du traitement.

Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'unediminution.

+ Ipilimumab

Augmentation du risque d'hémorragies digestives. Surveillance cliniqueétroite.

+ Médicaments Mixtes Adrénergiques-Sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique. Surveillance clinique et, le caséchéant, contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant ladurée de l'association et à son arrêt.

+ Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine,jo­samycine, midécamycine, roxithromycine, télithromycine, troleandomycine)

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le macrolide et après son arrêt.

+ Mercaptopurine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise enroute du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et aprèsson arrêt.

+ Névirapine, efavirenz

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulan­t oral

+ Levocarnitine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologiede l'anticoagulan­t oral.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par la lévocarnitine et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole,ti­nidazole)

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragiquepar diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par ces imidazolés et 8 jours après leur arrêt.

+ Orlistat

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par l'orlistat et après son arrêt.

+ Paracétamol

En cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins4 jours, risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le paracétamol et après son arrêt.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la pentoxifylline et 8 jours après son arrêt.

+ Proguanil

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le proguanil et après son arrêt.

+ Propafénone

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme oxydatif de l'anticoagulan­toral. Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la propafénone et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de sonmétabolisme hépatique).

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par rifampicine et 8 jours après son arrêt.

+ Ropinirole

Augmentation du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par ropinirole et aprèsson arrêt.

+ Ritonavir

Variation de l'effet de l'anticoagulant oral, le plus souvent dans le sensd'une diminution.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le ritonavir.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulant oral. Prendre lesucralfate à distance de l'anticoagulant oral (plus de deux heures sipossible).

+ Sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

+ Tamoxifène

Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulan­t oral.

+ Tibolone

Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la tibolone et après son arrêt.

+ Tramadol

Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risquehémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par le tramadol et après son arrêt.

+ Viloxazine

Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant letraitement par la viloxazine et après son arrêt.

+ Autres anticoagulants oraux

Risque de majoration des événements hémorragiques lors du relais d'unanticoagulant oral par un autre.

Tenir compte de la demi-vie de l'anticoagulant oral et observer, le caséchéant, un délai de carence avant le début du traitement par l'autre.

Penser à informer le patient.

+ Alcool

Variations possibles de l'effet anticoagulant : augmentation en casd'intoxication aiguë, diminution en cas d'alcoolisme chronique (métabolismeau­gmenté).

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique.

+ Acide Acetylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg parjour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal

Majoration du risque hémorragique.

+ Deferasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Cas particulier des antibiotiques et des antimycosiques

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines, qui imposent dans ces conditions, de renforcer la surveillancede l'IN­R.

Cas particulier des anticancéreux

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumo­rales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

En raison des effets tératogènes, fœtotoxiques et néonatals de lawarfarine, les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informéesdes risques en cas d’exposition au cours de la grossesse, de la nécessitéd’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et d’anticiperun projet de grossesse afin de permettre le relais par une alternativethé­rapeutique plus sûre.

Chez l’humain, la warfarine traverse la barrière placentaire et lesconcentrations plasmatiques observées chez le fœtus sont proches de celles dela mère.

· un syndrome malformatif a été décrit dans environ 4 % à 7 % desgrossesses exposées entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée. L’embryopathie àla warfarine se caractérise par une hypoplasie nasale, des ponctuationsé­piphysaires (chondrodysplasie ponctuée) et un retard de croissance (incluantun faible poids à la naissance).

· une fœtopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des casd’exposition au-delà de 9 semaines d'aménorrhée. Il s’agitprincipa­lement d’anomalies du système nerveux central et des yeux avec desmicrocéphalies, des hydrocéphalies, des agénésies du corps calleux, dessyndromes de Dandy-Walker, des atrophies corticales, cérébelleuses, optiques.D’autres troubles neurologiques (retard mental, cécité, schizencéphali­e),ont également été rapportés.

Par conséquent, COUMADINE est contre-indiquée chez les femmes enceintes,excepté chez les femmes enceintes portant une valve cardiaque mécanique, quiprésentent un risque élevé de thromboembolie et pour lesquelles lesbénéfices potentiels de COUMADINE peuvent l'emporter sur les risques (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Si COUMADINE est utilisée pendant la grossesse ou en cas de découverte degrossesse pendant le traitement, la patiente doit être pleinement informée desrisques pour le fœtus et un diagnostic prénatal spécialisé (échographiquevoire IRM) adapté en fonction de la période d'exposition doit être instauré.En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage àl'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.

COUMADINE passe en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucuneffet indésirable n'a été observé chez les enfants allaités. L'allaitementest donc possible. Si l'allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 estrecommandé aux doses usuelles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence,selon la règle suivante : très fréquent (> 10) ; fréquent (> 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 ; < 1/100) ; rare (> 1/10 000,< 1/1000) ; très rare (< 1/10000) et les fréquences inconnues (qui nepeuvent pas être estimées à partir des données disponibles).

Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plusfréquente du traitement.

Une hémorragie, pouvant varier d’un saignement léger à grave (y comprisd’issue fatale), peut survenir au cours du traitement par COUMADINE. Elle peuttoucher un tissu ou un organe et se manifester sous forme de saignement externeou interne accompagné de symptômes et de complications.

Habituellement, les systèmes suivants de l’organisme peuvent êtretouchés :

· tractus gastro-intestinal supérieur (saignement gingival, hématémèse)ou inférieur (méléna, émission de selles sanglantes, saignement rectal). Unehémorragie rétropéritonéale peut également se produire.

· voies respiratoires (épistaxis, hémoptysie), y compris de rares casd’hémorragie alvéolaire pulmonaire

· appareil génito-urinaire (hématurie, saignement vaginal,ménorragie)

· peau (contusion, ecchymose et pétéchie)

Une hémorragie du système nerveux central, y compris une hémorragieintra­crânienne ou un hématome rachidien, ou une hémorragie oculaire,intra-articulaire, pleurale, péricardique, surrénalienne et hépatique peuventégalement survenir.

Certaines complications hémorragiques peuvent se présenter sous forme designes et de symptômes dont l’origine hémorragique peut ne pas êtreidentifiée immédiatement.

Affections vasculaires

Très rare : syndrome des orteils bleus, embolisme artériel, embolismegraisseux, nécrose.

Affections du système immunitaire

Manifestations immunoallergiques des coumariniques.

Fréquent : prurit, rash.

Peu fréquent : urticaire.

Rare : vascularite.

Troubles hépatobiliaires

Rare : hépatite.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence inconnue : insuffisance rénale aiguë (consécutive à desépisodes d’hématurie chez les patients prédisposés) (voir rubrique4.4 U­tilisation chez les patients dont la fonction glomérulaire estaltérée).

Atteintes gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgies isolées.

Affections de la peau et des tissus sous -cutanés

Peu fréquent : alopécie.

Rare : nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficitcongénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S.

Fréquence inconnue : calciphylaxie

Effets indésirables supplémentaires issus de notifications spontanées(fré­quence indéterminée):

Affections congénitales, familiales et génétiques.

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Lors d'un traitement par AVK, la prise en charge d'un surdosage devra tenircompte de la demi vie de la spécialité, de l'indication (en particulier en casde valve mécanique pour lesquelles une correction trop rapide est redoutée) etdes caractéristiques propres au malade (âge, risque hémorragique,co­morbidités, etc…). Les mesures de correction proposées sont progressivespour ne pas provoquer un risque de thrombose.

Dans le cadre de la prise en charge d'un surdosage asymptomatique, il estrecommandé de privilégier une prise en charge ambulatoire, si le contexte lepermet.

L'hospitalisation est préférable s'il existe un ou plusieurs facteurs derisque hémorragique individuel.

Conduite à tenir en cas de surdosage asymptomatique ou d'hémorragie nongrave :

En cas de traitement par AVK avec un INR cible à 2.5 (fenêtre entre2 et 3)

· INR < 4 : pas de saut de prise, pas de vitamine K

· 4 < INR < 6 : saut d'une prise, pas de vitamine K

· 6 < INR < 10 : arrêt du traitement, 1 à 2 mg de vitamine K parvoie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique)

· INR > 10 : arrêt du traitement, 5 mg de vitamine K par voie orale(1/2 ampoule buvable forme adulte).

En cas de traitement par AVK avec INR cible > 3 (fenêtre 2.5 – 3.5, ou3 – 4.5)

· INR < 6 : pas de saut de prise, pas de vitamine K

· 6 ≤ INR < 10 : saut d'une prise. Un avis spécialisé (ex :cardiologue si le patient est porteur d'une prothèse valvulaire mécanique) estrecommandé pour discussion d'un traitement éventuel par 1 à 2 mg devitamine K par voie orale (1/2 à 1 ampoule buvable forme pédiatrique).

· INR > 10 : un avis spécialisé sans délai, ou une hospitalisation,est recommandé.

Dans tous les cas :

· Un contrôle de l'INR doit être réalisé le lendemain.

· En cas de persistance d'un INR supra-thérapeutique, les attitudesprécé­demment décrites restent valables et doivent être reconduites.

· La cause du surdosage doit être identifiée et prise en compte dansl'adaptation éventuelle de la posologie.

· La surveillance ultérieure de l'INR doit se calquer sur cellehabituellement réalisée lors de la mise en route du traitement.

Conduite à tenir en cas d'hémorragie grave

En cas d'hémorragie grave, la restauration d'une hémostase normale(objectif d'un INR au moins inférieur à 1,5) doit être réalisée dans undélai le plus bref possible, idéalement en quelques minutes. Outre l'arrêtdes AVK, il est recommandé d'administrer en urgence un CCP (concentrés decomplexes prothrombiniques) en association à de la vitamine K (10 mg) par voieorale ou intra veineuse lente, quel que soit l'INR de départ.

La réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCPest recommandée.

En cas d'INR persistant > 1,5, un complément de dose de CCP, adapté àla valeur de l'INR suivant le RCP du médicament utilisé, est recommandé. Laréalisation d'un INR 6 à 8 heures plus tard, puis quotidiennement pendant lapériode critique, est recommandée.

L'administration de vitamine K peut être répétée toutes les12 heures.

Après un traitement par de fortes doses de vitamine K, un délai peut êtreobservé avant le retour de l'efficacité des anti-vitamines K. Si le traitementpar AVK doit être repris, il faudra envisager une période transitoire detraitement par héparine.

En cas d'intoxication en dehors d'un traitement par AVK, le niveau del'intoxication doit être évalué par le niveau de l'INR et par l'existenceéven­tuelle de complications hémorragiques.

L'INR doit être effectué plusieurs jours de suite (2 à 5 jours) entenant compte de la demi-vie prolongée de l'AVK absorbé. Dès que l'INR estmodifié, la vitamine K permet de corriger l'effet anticoagulant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTITHROMBOTIQUES, code ATC : B01AA03.

Les AVK interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme deréduction de la vitamine K. La vitamine K réduite est le co facteur d'unecarboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide γ‑carboxygluta­mique.Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs(pro­téines C et S) possèdent des résidus γ‑carboxygluta­miquesnécessa­ires à leur fixation sur des surfaces phospholipidiques qui catalysentleurs interactions. Ainsi, les AVK ont un effet anticoagulant indirect enempêchant la synthèse des formes actives de plusieurs facteurs de lacoagulation.

Administrées per os, les AVK induisent une hypoprothrombinémie dans les36 à 72 heures.

La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K variede 6 h (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Aprèsadministration d'AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sontceux dont la demi vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceuxdont la demi vie est la plus longue. C'est pourquoi l'équilibre d'un traitementpar AVK demande plusieurs jours.

Après arrêt de l'antivitamine K, l'action anticoagulante persiste 4 jours,la vitesse de correction étant fonction des capacités de synthèse hépatiquedes facteurs de coagulation vitamine K‑dépendant et de la demi-viede l'AVK.

Les durées indiquées peuvent être prolongées, en particulier chez lesujet âgé.

La majorité des études cliniques disponibles avec la classe des AVK ontété effectuées avec la warfarine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La warfarine est absorbée rapidement par le tube digestif.

Dans le plasma, elle est fortement liée à l'albumine (à 97 %). Seule lafraction libre est active et métabolisée.

Le pourcentage de la forme libre peut être accru et le métabolismehé­patique peut être accéléré par induction enzymatique (voirrubrique 4.5).

La demi-vie de la warfarine est de l'ordre de 35 à 45 heures.

L'élimination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un métabolitedégradé.

La warfarine traverse le placenta. Il existe un passage dans le laitmaternel.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de tapioca prégélatinisé, lactose monohydraté, acide stéarique,stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des dispositions appropriées doivent être prise lors de l’utilisation desmédicaments anticoagulants. Les comprimés doivent être conservés dans leuremballage d'origine ainsi que les fractions de comprimés non utilisésimmédi­atement après leur découpe. Ceci pour éviter toute confusion avecd'autres médicaments ayant un aspect similaire ou la prise accidentelle par unenfant.

Les femmes enceintes doivent éviter toute exposition aux comprimésécrasés ou cassés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.L.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 645 4 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-aluminium de20 comprimé(s)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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