CURACNE 5 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CURACNÉ 5 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isotrétinoïne­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour une capsule molle.

Excipient(s) à effet notoire : 52,1 mg d’huile de soja raffinée parcapsule molle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Chaque capsule de 5 mg est constituée d’une enveloppe de gélatine opaquebicolore rouge/brun et crème, renfermant une substance jaune brillant/orange etportant le logo « 5 » imprimé sur un des côtés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Acnés sévères (telles que acné nodulaire, acné conglobata ou acnésusceptible d’entraîner des cicatrices définitives) résistantes à descures appropriées de traitement classique comportant des antibiotiques­systémiques et un traitement topique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale de CURACNÉ est réservée aux spécialistes endermatologie. La prescription peut être renouvelée par tout médecin.

L’isotrétinoïne doit être uniquement prescrite par ou sous lasurveillance de médecins ayant l’expérience de l’utilisation desrétinoïdes systémiques dans le traitement de l’acné sévère ainsiqu’une parfaite connaissance des risques de l’isotrétinoïne et de lasurveillance qu’elle impose.

Adolescents, adultes et personnes âgées :

Le traitement par isotrétinoïne doit être débuté à la posologie de0,5 mg/kg/jour.

La réponse thérapeutique à l’isotrétinoïne et certains des effetsindésirables sont dose dépendants et varient d’un patient à l’autre. Celanécessite un ajustement individuel de la dose au cours du traitement. Pour laplupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1 mg/kg/jour.

Les taux de rémission prolongée et de rechute après une cured’isotrétinoïne dépendent plus de la dose cumulée totale que de la duréede traitement ou de la posologie quotidienne. Il a été démontré que lapoursuite du traitement au-delà d’une dose cumulée de l’ordre de 120 à150 mg/kg n’entraînait aucun bénéfice supplémentaire notable. La duréede traitement dépend de la dose quotidienne individuelle. Une cure detraitement d’une durée de 16 à 24 semaines suffit habituellement àatteindre la rémission.

Chez la majorité des patients, une guérison complète de l’acné estobtenue après une seule cure. En cas de rechute confirmée, une nouvelle cured’isotrétinoïne peut être envisagée avec la même posologie quotidienne etla même dose thérapeutique cumulée. Comme l’amélioration de l’acné peutse poursuivre jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement, unenouvelle cure avant la fin de ce délai ne doit pas être envisagée.

Patients en insuffisance rénale sévère

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, le traitement doit êtreinitié à une dose plus faible (ex : 10 mg/jour). La posologie sera ensuiteaugmentée progressivement, jusqu’à 1 mg/kg/jour, ou jusqu’à la dosemaximale tolérée par le patient. (voir rubrique 4.4).

Patients intolérants

Chez les patients présentant une intolérance sévère à la doserecommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose inférieure,exposant ainsi le patient à une plus longue durée et à un risque accru derechute. Afin d’assurer la meilleure efficacité possible chez ces patients,le traitement doit normalement être poursuivi à la dose maximaletolérée.

Population pédiatrique

L’isotrétinoïne n’est pas indiquée dans le traitement de l’acnéprépubertaire et n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de12 ans.

Voie orale. Les capsules doivent être avalées au cours des repas, en une oudeux prises par jour.

4.3. Contre-indications

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou quiallaitent (voir rubrique 4.6).

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréersauf si toutes les conditions du « Programme de prévention de la grossesse »sont remplies (voir rubrique 4.4).

L’isotrétinoïne est également contre-indiquée en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· allergie à l’huile d’arachide ou à l’huile de soja car CURACNÉcontient de l’huile de soja.

· insuffisance hépatique ;

· hyperlipidémie ;

· hypervitaminose A ;

· association avec les tétracyclines (voir rubrique 4.5) ;

· prise concomitante de vitamine A (voir rubrique 4.5) ;

· prise concomitante d’autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Programme de prévention de la grossesse

Ce médicament est TÉRATOGÈNE.

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge deprocréer, sauf si toutes les conditions du Programme de prévention de lagrossesse sont remplies :

· La patiente présente une acné sévère (telle que acné nodulaire, acnéconglobata ou acné susceptible d’induire des cicatrices définitives)ré­sistante à des cures appropriées de traitement classique comportant desantibiotiques systémiques et un traitement topique (voir rubrique 4.1).

· Le risque de survenue d’une grossesse doit être évalué pour toutesles patientes.

· La patiente comprend le risque tératogène.

· Elle comprend la nécessité d’un suivi rigoureux chaque mois.

· Elle comprend et accepte la nécessité d’une contraception efficace,sans interruption, à compter d’1 mois avant le début du traitement, pendanttoute la durée du traitement, et pendant 1 mois supplémentaire après la findu traitement. L’utilisation d’au moins une méthode de contraception­hautement efficace (dont l’efficacité ne dépend pas de l’utilisatrice), oude deux méthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépendde l’utilisatrice/e­ur), est nécessaire. Lors du choix de la méthode decontraception, les situations individuelles doivent être examinées au cas parcas, en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir sonengagement et son observance des méthodes choisies.

· Même en cas d’aménorrhée, elle doit suivre les recommandations enmatière de contraception efficace.

· Elle doit être informée et avoir compris les conséquences potentiellesd’une grossesse et la nécessité de consulter rapidement un médecin en casde grossesse ou si elle pense être enceinte. Elle comprend et accepte lanécessité d’effectuer des tests de grossesse réguliers : avant, dans lamesure du possible chaque mois pendant, et 1 mois après l’arrêt dutraitement. Elle reconnaît avoir compris les risques et précautionsné­cessaires associées à l’utilisation de l’isotrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas actuellementse­xuellement actives, sauf si le prescripteur considère qu’il existe desraisons incontestables indiquant que le risque de grossesse est nul.

Le prescripteur doit s’assurer que :

· La patiente respecte les conditions de prévention des grossessesdécrites ci-dessus et qu'elle est en capacité de les comprendre.

· La patiente a pris connaissance des conditions mentionnées ci-dessus.

· La patiente comprend qu'elle doit utiliser correctement et en continu uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou de deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/eur) et que cela est nécessairependant au moins 1 mois avant le début du traitement et qu’une contraceptionef­ficace doit être assurée pendant toute la durée du traitement et pendant aumoins 1 mois après l'arrêt du traitement.

· Des résultats négatifs ont été obtenus aux tests de grossesseréalisés avant, pendant le traitement et 1 mois après la fin du traitement.Les dates et résultats des tests de grossesse doivent être tracés.

En cas de grossesse chez une femme traitée par isotrétinoïne, letraitement doit être interrompu et la patiente doit être orientée vers unmédecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation etconseil.

Même si la grossesse survient après l’arrêt du traitement, il subsisteun risque de malformation sévère et grave du fœtus. Le risque persistejusqu’à ce que le médicament ait été complètement éliminé,c’est-à-dire 1 mois après la fin du traitement.

Contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la préventiondes grossesses et pouvoir bénéficier des conseils d’un médecin spécialisési elles n’utilisent pas de méthode de contraception efficace. Si leprescripteur n’est pas en mesure de fournir ce type d’informations, lapatiente doit être orientée vers un autre professionnel de santé plusà-même de le faire.

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice), ou deux méthodes de contraception complémentaires (sileur efficacité dépend de l'utilisatrice/e­ur). Une méthode de contraceptiondoit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le début du traitement,pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 mois aprèsl'arrêt du traitement par isotrétinoïne, même en cas d’aménorrhée.

Lors du choix de la méthode de contraception, les situations individuelles­doivent être examinées au cas par cas, en impliquant la patiente dans ladiscussion afin de garantir son engagement et son observance des méthodeschoisies.

Tests de grossesse

Il est recommandé de pratiquer des tests de grossesse ayant une sensibilitéd’au moins 25 mUI/mL sous surveillance médicale selon les modalitéssuivantes.

Avant le début du traitement

Un test de grossesse doit être réalisé sous surveillance médicale aumoins un mois après le début de la contraception et peu avant (depréférence, quelques jours) la première prescription du médicament. Lerésultat du test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte lors del’instauration du traitement par isotrétinoïne.

Visites de suivi

Des visites de suivi doivent être prévues à intervalles réguliers,idé­alement chaque mois. La nécessité d’effectuer des tests de grossessesous surveillance médicale tous les mois doit être déterminée en fonctiondes pratiques locales et en tenant compte de l'activité sexuelle de lapatiente, de ses antécédents menstruels récents (règles anormales,irré­gulières ou aménorrhée) et du moyen de contraception utilisé. Si celaest indiqué, des tests de grossesse doivent être pratiqués dans le cadre dusuivi le jour de la visite où intervient la prescription ou au cours des3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Un test de grossesse final doit être réalisé 1 mois après la fin dutraitement.

Restrictions de prescription et de délivrance

Chez les femmes en âge de procréer, la durée de prescription de CURACNÉdevrait idéalement être limitée à 30 jours afin de faciliter un suivirégulier, y compris la réalisation des tests de grossesse et la surveillanceà ce sujet. Idéalement, le test de grossesse, la prescription et ladélivrance de CURACNÉ doivent avoir lieu le même jour.

Le suivi mensuel permettra de garantir la mise en œuvre d’une surveillanceet la réalisation des tests de grossesse de façon régulière et de confirmerque la patiente n’est pas enceinte avant de débuter un nouveau cycle detraitement.

La délivrance de l’isotrétinoïne doit avoir lieu dans les 7 jours aumaximum suivant sa prescription.

Hommes

Les données disponibles suggèrent que le niveau d’exposition maternelleà partir du sperme des patients traités par CURACNÉ n’est pas suffisantpour être associé aux effets tératogènes de CURACNÉ. Il doit être rappeléaux patients qu’ils ne doivent pas donner leur médicament à d’autrespersonnes, en particulier à des femmes.

Précautions supplémentaires

Il doit être demandé aux patients de ne jamais donner ce médicament àd’autres personnes et de rapporter toutes les capsules non utilisées à leurpharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas faire de don de sang au cours du traitement etpendant 1 mois après la fin du traitement par isotrétinoïne en raison durisque potentiel pour les fœtus des femmes enceintes transfusées.

Documents d’information

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à évitertoute exposition fœtale à l’isotrétinoïne, le titulaire del’autorisation de mise sur le marché leur fournit des documentsd’in­formation visant à renforcer les mises en garde relatives à latératogénicité de l’isotrétinoïne, à donner des conseils pour la mise enplace d’une contraception préalable au traitement et à fournir desexplications sur les tests de grossesse nécessaires.

Dans le cadre du Programme de prévention de la grossesse, le médecinprescripteur doit informer les patients hommes et femmes du risque tératogèneattendu et des mesures strictes de prévention de la grossesse et leur fournirune brochure informative.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, dépression aggravée, anxiété, tendance agressive,chan­gement de l’humeur, symptômes psychotiques et, très rarement d’idéessuicidaires, de tentatives et de suicides ont été rapportés chez des patientstraités par isotrétinoïne (voir rubrique 4.8).

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayantdes antécédents de dépression et tous les patients doivent faire l’objetd’un suivi pour détecter des signes éventuels de dépression et mettre enœuvre les mesures thérapeutiques appropriées, le cas échéant.

Cependant, l’arrêt du traitement par isotrétinoïne peut ne pas suffireà atténuer les symptômes et une évaluation psychiatrique ou psychologique­complémentaire peut s’avérer nécessaire.

La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecterune détérioration éventuelle de la santé mentale.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Une exacerbation aiguë de l’acné est parfois observée en début detraitement ; elle s’amenuise avec la poursuite du traitement habituellement en7 à 10 jours sans qu’il soit nécessaire d’ajuster les doses.

L’exposition intense au soleil ou aux rayons UV doit être évitée. Dansle cas contraire, il faut utiliser une crème solaire à haut coefficient deprotection (SPF supérieur ou égal à 15).

Les dermabrasions chimiques agressives et le traitement par lasersdermato­logiques doivent être évités au cours du traitement parisotrétinoïne, ainsi que durant les 5 à 6 mois qui suivent son arrêt enraison du risque de cicatrices hypertrophiques dans des zones atypiques et plusrarement du risque d’hyper- ou d’hypo-pigmentation post-inflammatoire auniveau des zones traitées. L’épilation à la cire doit être évitéependant le traitement par isotrétinoïne et au moins 6 mois après son arrêten raison d’un risque de décollement épidermique.

L’application de kératolytiques locaux ou d’antiacnéiques exfoliantsdoit être évitée pendant le traitement en raison d’un risque accrud’irritation locale.

Il est recommandé d’appliquer régulièrement des crèmes hydratantesainsi qu’un baume labial dès le début du traitement pour lutter contre lasécheresse cutanée et labiale induite par l’isotrétinoïne.

Des cas de réactions cutanées sévères (tels que érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ont étérapportés chez des patients traités par isotrétinoïne. Ces réactions étantdifficiles à distinguer des autres réactions cutanées pouvant survenir (voirrubrique 4.8), les patients doivent être avertis des signes et des symptômes,et être étroitement surveillés pour des réactions cutanées sévères. Siune réaction cutanée sévère est suspectée, le traitement parisotrétinoïne doit être interrompu.

Troubles oculaires

Sécheresse oculaire, opacités cornéennes, diminution de la vision nocturneet kératites disparaissent généralement après l’arrêt du traitement. Lasécheresse oculaire peut être prévenue par l’application d’une pommadeophtalmique lubrifiante ou de larmes artificielles. Une intolérance au port deslentilles de contact peut nécessiter le recours aux lunettes pendant la duréedu traitement.

Une diminution de la vision nocturne a également été observée,d’in­stallation brutale chez certains patients (voir rubrique 4.7). Lespatients souffrant de troubles de la vision doivent être orientés vers uneconsultation spécialisée en ophtalmologie. L’arrêt de l’isotrétinoïneest parfois nécessaire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des myalgies, des arthralgies et une élévation du taux de créatinephospho­kinase sérique (CPK) ont été observées chez des patients traités parisotrétinoïne, notamment en cas d’activité physique intense (voirrubrique 4.8).

Des altérations squelettiques telles que soudure prématurée des cartilagesde conjugaison, hyperostoses et calcifications tendineuses ou ligamentaires sontsurvenues après administration de très fortes doses d’isotrétinoïne durantplusieurs années, en traitement de troubles de kératinisation. Les posologiesquo­tidiennes, les durées de traitement et les doses cumulées dépassaienttrès largement chez ces patients celles habituellement recommandées dans letraitement de l’acné.

Hypertension intra-crânienne bénigne

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne ont été observés chezdes patients traités par isotrétinoïne. Certains sont survenus lors del’utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Lesmanifestations de l’hypertension intracrânienne bénigne comportent descéphalées, des nausées et des vomissements, des troubles visuels et unœdème papillaire. Le diagnostic d’hypertension intracrânienne bénigneimpose l’interruption immédiate de l’isotrétinoïne.

Troubles hépato-biliaires

Les enzymes hépatiques doivent être contrôlés avant et un mois après ledébut du traitement, puis tous les trois mois, sauf lorsque des circonstances­médicales particulières justifient des contrôles plus fréquents. Desélévations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ontété observées.

Très souvent, cette augmentation reste dans les limites de la normale et lestaux regagnent leurs valeurs préthérapeutiques malgré la poursuite dutraitement. Toutefois, en cas d’élévation significative et persistante destransaminases, une réduction de posologie voire une interruption del’isotrétinoïne, doivent parfois être envisagées.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’influence pas la pharmacocinétique del’isotrétinoïne. Le médicament peut donc être prescrit aux patientsinsuf­fisants rénaux. Toutefois, il est recommandé de débuter le traitement àfaible dose et d’augmenter progressivement jusqu’à la posologie maximumtolérable (voir rubrique 4.2).

Troubles du métabolisme lipidique

Les lipides sanguins doivent être contrôlés (à jeun) avant et un moisaprès le début du traitement, et par la suite tous les trois mois, sauf si unesurveillance plus rapprochée est indiquée. Une élévation des taux de lipidessanguins peut être observée. Elle régresse habituellement après réductiondes doses ou arrêt du traitement ; des mesures diététiques peuvent égalementêtre utiles.

Le traitement par isotrétinoïne peut entraîner une élévation destriglycérides sériques. Il doit être interrompu lorsqu’unehyper­triglycéridémie ne peut pas être contrôlée à un niveau acceptable,ou en cas de survenue de signes de pancréatite (voir rubrique 4.8). Des taux detriglycérides supérieurs à 800 mg/dL (ou 9 mmol/L) peuvent être associésà des pancréatites aiguës, parfois fatales.

Troubles gastro-intestinaux

Le traitement par isotrétinoïne a été associé à des poussées demaladies inflammatoires digestives, notamment des iléites régionales, chez despatients sans antécédents digestifs. L’isotrétinoïne doit êtreimmédiatement interrompue chez les patients présentant une diarrhée sévère(hémorra­gique).

Réactions allergiques

Exceptionnellement des réactions anaphylactiques ont été rapportées,parfois après exposition préalable aux rétinoïdes topiques. Des réactionscutanées allergiques sont rarement signalées. Des cas de vascularitesa­llergiques sévères, souvent avec purpura (ecchymotique ou pétechial) desextrémités et manifestations systémiques, ont été rapportés. Lesréactions allergiques sévères nécessitent l’interruption du traitement etune surveillance étroite.

Patients à haut risque

Une surveillance plus fréquente des taux de lipides sanguins, et/ou de laglycémie est nécessaire chez certains patients à haut risque (diabète,obésité, alcoolisme ou troubles du métabolisme lipidique). Une élévation dela glycémie à jeun a été observée, et de nouveaux cas de diabète sontapparus durant le traitement par isotrétinoïne.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vitamine A

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Autres rétinoïdes (acitrétine, alitrétinoïne)

Risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A.

+ Cyclines.

Risque d’hypertension intra-cranienne.

L’application concomitante de kératolytiques locaux ou d’antiacnéiqu­esexfoliants doit être évitée pendant le traitement par isotrétinoïne enraison d’un risque accru d’irritation locale (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les malformations fœtales associées au traitement par isotrétinoïne­comportent des anomalies du système nerveux central (hydrocéphali­e,malformations ou anomalies cérébelleuses, microcéphalie), des dysmorphiesfa­ciales, des fentes palatines, des anomalies de l’oreille externe (absenced’oreille externe, conduit auditif externe petit ou absent), des anomaliesoculaires (microphtalmie), cardio-vasculaires (anomalies cono-truncales tellesque tétralogie de Fallot, transposition des gros vaisseaux, communication­sinterventricu­laires), des anomalies du thymus et des glandes parathyroïdes.Il existe également une augmentation du risque d’avortement spontané.

En cas de survenue de grossesse chez une femme traitée parl’isotrétinoïne, le traitement doit être interrompu et la patiente doitêtre adressée à un médecin spécialiste ou compétent en tératologie pourévaluation et conseil.

Femmes en âge de procréer / Contraception :

Au minimum, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins uneméthode de contraception hautement efficace (dont l'efficacité ne dépend pasde l’utilisatrice telle que dispositif intra-utérin ou implant), ou deuxméthodes de contraception complémentaires (si leur efficacité dépend del'utilisatri­ce/eur telles que contraceptif oral et préservatif). Une méthodede contraception doit être utilisée pendant au moins 1 mois avant le débutdu traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 1 moisaprès l'arrêt du traitement par isotrétinoïne, même en cas d’aménorrhée(voir rubrique 4.4).

Etant une molécule hautement lipophile, l’isotrétinoïne passe trèsprobablement dans le lait maternel. Compte tenu des effets secondairespo­tentiels chez la mère et l’enfant exposés, l’isotrétinoïne est donccontre-indiquée au cours de l’allaitement.

L’isotrétinoïne, aux doses thérapeutiques, n’affecte pas le nombre, lamotilité et la morphologie des spermatozoïdes et ne compromet pas la formationet le développement de l’embryon chez l’homme prenant del’isotrétinoïne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une baisse de la vision nocturne a été observée dans certains cas au coursdu traitement par isotrétinoïne ; dans de rares cas elle persiste aprèsl’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Cet effet indésirablepouvant apparaître brutalement, les patients doivent être informés de cerisque potentiel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite devéhicule ou d’utilisation de machines.

Des cas de somnolence, vertiges et troubles visuels ont été très rarementrapportés. Les patients présentant ces effets doivent être avertis de ne pasconduire un véhicule, utiliser une machine ou participer à une activité quipourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à un risque.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitementpar isotrétinoïne sont une sécheresse des muqueuses, notamment labiale(chéilite), nasale (épistaxis) et oculaire (conjonctivite) ; et unesécheresse de la peau. Ces effets indésirables, ainsi que certains autres,sont dose-dépendants. D’une manière générale, la plupart des effetsindésirables sont réversibles après diminution de la posologie ouinterruption du traitement ; certains cependant persistent après l’arrêt dutraitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la base de donnéesMedDRA et par Classes de Systèmes d’Organes et par fréquence. Lesfréquences sont définies en utilisant la classification suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 ; < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare (<1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

L’incidence des événements indésirables a été calculée à partir dedonnées d’études cliniques poolées ayant inclus 824 patients et à partirde données post-marketing.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que sa toxicitéaiguë soit faible, des signes d’hypervitaminose A pourraient survenir en casde surdosage accidentel. Les symptômes d’hypervitaminose A comportent descéphalées intenses, des nausées ou vomissements, une somnolence, uneirritabilité et un prurit. Les symptômes d’un surdosage accidentel ouintentionnel d’isotrétinoïne seraient probablement comparables ; on peuts’attendre à ce qu’ils soient réversibles et spontanémentré­solutifs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : préparations antiacnéiques à usagesystémique

Code ATC : D10BA01

L’isotrétinoïne est un stéréo-isomère de l’acide tout-transrétinoïque (trétinoïne). Le mécanisme d’action exact del’isotrétinoïne n’est pas encore précisément élucidé, mais il a étéétabli que l’amélioration observée dans le tableau clinique de l’acnésévère est associée à une suppression de l’activité des glandessébacées et à une diminution histologiquement prouvée de la taille de cesglandes. De plus, il a été démontré que l’isotrétinoïne exerçait uneffet anti-inflammatoire au niveau du derme.

La constitution des comédons et éventuellement des lésions inflammatoiresde l’acné passe par plusieurs étapes, dont une hyperkératinisation del’épithélium du follicule pilosébacé puis une obstruction del’infundibulum pilaire avec rétention de kératine et un excès de sébum.L’isotré­tinoïne inhibe la prolifération des sébocytes et semble favoriserleur dé-différenciation en kératinocytes ; elle réduit donc la production desébum, qui est le substrat essentiel à la croissance de Propionibacte­riumacnes, et de ce fait diminue la colonisation du canal pilaire par cettebactérie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’absorption digestive de l’isotrétinoïne est variable, proportionnelleà la posologie pour les doses thérapeutiques. Sa biodisponibilité absoluen’a pas été mesurée car le médicament n’est pas disponible pour la voieintraveineuse chez l’homme. Toutefois, l’extrapolation des résultatsobtenus chez le chien suggère une biodisponibilité systémique variable etplutôt faible. Lorsque l’isotrétinoïne est prise au cours des repas, sabiodisponibilité est deux fois plus élevée qu’à jeun.

L’isotrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques,prin­cipalement l’albumine (99,9%). Le volume de distributiond’i­sotrétinoïne chez l’homme n’a pas été déterminé, carl’isotrétinoïne n’est pas disponible sous forme intraveineuse pourl’homme. Peu d’informations sont disponibles concernant la distributiontis­sulaire de l’isotrétinoïne chez l’homme. Les concentration­sd’isotrétinoïne dans l’épiderme représentent seulement la moitié desconcentrations sériques. Les concentrations plasmatiques de l’isotrétinoïnesont approximativement 1,7 fois celles retrouvées dans le sang, en raison dela faible pénétration de l’isotrétinoïne dans les globules rouges.

Après administration orale d’isotrétinoïne, trois métabolitesprin­cipaux ont été identifiés dans le plasma : la 4-oxoisotrétinoïne, latrétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) et la 4-oxotrétinoïne. Cesmétabolites ont montré une activité biologique dans plusieurs tests in vitro.Un essai thérapeutique avec administration de 4-oxoisotrétinoïne a confirmél’impor­tante contribution de cette molécule à l’efficacité thérapeutiquede l’isotrétinoïne (réduction du taux d’excrétion sébacée malgrél’absence de modification des taux sanguins d’isotrétinoïne et detrétinoïne). D’autres métabolites mineurs comprennent des dérivésglycuro-conjugués. La 4-oxoisotrétinoïne est le métabolite majoritaire.A l’é­tat d’équilibre, la concentration plasmatique de ce métabolite estde 2,5 fois supérieure à celle de la molécule mère.

La transformation de l’isotrétinoïne en trétinoïne (acide tout-transrétinoïque) étant une réaction réversible (interconversion), lemétabolisme de la trétinoïne est par conséquent lié avec celui del’isotrétinoïne. On estime que 20 à 30% de la dose d’isotrétinoïne estmétabolisée par isomérisation.

La circulation entérohépatique peut jouer un rôle significatif dans lapharmacocinétique d’isotrétinoïne chez l’homme. Des études dumétabolisme in vitro ont montré que plusieurs enzymes CYP sont impliquéesdans le métabolisme de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et entrétinoïne. Aucun isomère ne semble avoir un rôle prédominant.L’i­sotrétinoïne et ses métabolites n’ont pas d’influence significativesur l’activité CYP.

Après administration orale d’isotrétinoïne marquée, des quantitésappro­ximativement équivalentes sont retrouvées dans les urines et dans lesfèces. Après une administration orale d’isotrétinoïne à des patientsatteints d’acné, la demi-vie d’élimination de la substance inchangée esten moyenne de 19 heures. La demi-vie de la 4-oxo-isotrétinoïne est pluslongue, avec une moyenne de 29 heures.

L’isotrétinoïne est présente dans l’organisme à l’étatphysiologique et le retour à des concentrations endogènes de rétinoïdes estatteint environ deux semaines après l’arrêt du traitement parisotrétinoïne.

L’isotrétinoïne étant contre-indiquée chez les insuffisantshé­patiques, peu de données sont disponibles sur la cinétique du médicamentdans cette population de patients. L’insuffisance rénale ne réduit passignificati­vement la clairance plasmatique de l’isotrétinoïne ou de la4-oxo-isotrétinoïne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë d’une dose orale d’isotrétinoïne a étédéterminée chez plusieurs espèces animales. La DL50 est d’environ2000 mg/kg chez le lapin, 3000 mg/kg chez la souris et plus de 4000 mg/kgchez le rat.

Toxicité chronique

Les effets de l’administration prolongée d’isotrétinoïne à des ratspendant plus de deux ans (aux posologies de 2, 8 et 32 mg/kg/jour)con­sistaient en une chute partielle de poils et une augmentation destriglycérides plasmatiques dans le groupe traité à forte posologie. Lespectre des effets secondaires de l’isotrétinoïne chez les rongeursressemble étroitement à celui de la vitamine A, mais sans les calcification­smassives observées avec la vitamine A chez le rat. Les altérationshé­patocytaires observées avec la vitamine A n’ont pas été observées avecl’isotréti­noïne.

Tous les effets secondaires évocateurs d’hypervitaminose A ont étéspontanément réversibles après interruption de l’isotrétinoïne. Mêmel’altération de l’état général observée chez certains animaux alargement régressé en 1 à 2 semaines.

Tératogénicité

Comme d’autres dérivés de la vitamine A, l’isotrétinoïne a démontréchez l’animal des propriétés tératogènes et embryotoxiques.

Il est fondamental de tenir compte du caractère tératogène del’isotrétinoïne avant d’envisager la prescription de ce médicament à unefemme en âge de procréer (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Fertilité

L'isotrétinoïne administrée par voie orale à des rats à des doses allantjusqu'à 32 mg/kg/j (soit 5,3 fois la Dose Maximale Recommandée chez l'homme)n'a aucun effet indésirable sur la fonction gonadique, la fertilité, lagestation et la parturition.

Chez le chien, une atrophie testiculaire est constatée après administration­d’isotrétinoïne par voie orale pendant environ 30 semaines à des doses de20 ou 60 mg/kg/j (soit respectivement 10 ou 30 fois la Dose MaximaleRecommandée chez l'homme). En général, on observe une dépressionappré­ciable de la spermatogenèse au niveau microscopique, mais on retrouvetoutefois des spermatozoïdes dans tous les testicules examinés et, aucun casde tubules complètement atrophiques n’a été observé.

Néanmoins, les données précliniques s’avèrent dépendantes del’espèce et donc non pertinentes pour l’homme, pour lequel il a étémontré que le traitement par l’isotrétinoïne n’a aucune incidence sur lafertilité.

Mutagénicité

L’isotrétinoïne n’a pas montré chez l’animal d’effets mutagènesin vitro ni d’effets carcinogènes in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, huile végétale hydrogénée, cired’abeille jau­ne.

Composition de l’enveloppe de la capsule : gélatine, glycérol, eaupurifiée, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde detitane (E171) à 25% dans du glycérol.

Composition de l’encre noire : alcool SDA 35, propylène glycol, oxyde defer noir, acétate phtalate de polyvinyle, eau, alcool isopropylique,po­lyéthylène glycol, hydroxyde d’ammonium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Conserver dans l’emballage d’origine. Maintenir l’emballage bien fermépour protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 56 et 60 capsules molles sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC), scellées à une feuille d’aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A la fin du traitement les patients et les patientes devront rapporter lescapsules non utilisées à leur pharmacien.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45, PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 123 3 9 : 28 capsules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC) scelléesà une feuille d’aluminium

· 34009 358 125 6 8 : 30 capsules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC) scelléesà une feuille d’aluminium

· 34009 358 126 2 9 : 50 capsules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC) scelléesà une feuille d’aluminium

· 34009 358 127 9 7 : 56 capsules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC) scelléesà une feuille d’aluminium

· 34009 358 128 5 8 : 60 capsules sous plaquettes (PVC/PE/PVDC) scelléesà une feuille d’aluminium

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale réservée aux spécialistes en dermatologie.Re­nouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Pour les femmes en âge de procréer (voir Programme de prévention de lagrossesse) :

· la prescription nécessite préalablement le recueil de l’accord desoins et de contraception de la patiente et la remise d’une carte-patientecomplétée ;

· la prescription est limitée à un mois de traitement dont la poursuitenécessite une nouvelle prescription ; elle est subordonnée à l’obtentiond’un résultat négatif de test de grossesse, qui doit être réalisé tousles mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et lerésultat du test de grossesse doivent être mentionnés sur lacarte-patiente ;

· la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après laprescription ;

· la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que toutes lesmentions obligatoires suivantes figurent sur la carte-patiente :

o lors de la première prescription :

§ Signature de l’accord de soins et de contraception

§ Mise en place d’au moins une méthode de contraception efficace depuisau moins un mois

§ Evaluation du niveau de compréhension de la patiente

§ Date du test de grossesse (hCG plasmatiques)

o lors des prescriptions suivantes :

§ Poursuite d’une contraception efficace

§ Evaluation du niveau de compréhension de la patiente

§ Date du test de grossesse (hCG plasmatiques)

§ La date de délivrance doit être mentionnée sur la carte-patiente.

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