CYMEVAN 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYMEVAN 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 500 mg de ganciclovir (sous forme de ganciclovirso­dique).

Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables,chaque ml contient 50 mg de ganciclovir.

Excipient(s) à effet notoire : environ 43 mg (2 mEq) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution àdiluer).

Lyophilisat blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CYMEVAN est indiqué chez les adultes et les adolescents ≥ 12 anspour :

· le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patientsimmuno­déprimés

· la prévention des infections à CMV en utilisant un traitementpré-emptif chez les patients présentant une immunosuppression induite par untraitement médicamenteux (par exemple à la suite d’une greffe d’organe oud’une chimiothérapie anticancéreuse).

CYMEVAN est également indiqué dès la naissance pour la :

· prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universellechez les patients présentant une immunodépression induite par un traitementmédi­camenteux (par exemple suite à une greffe d’organe ou unechimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles surl’utilisation appropriée des agents antiviraux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement des infections à CMV

Adultes et population pédiatrique ≥ 12 ans ayant une fonction rénalenormale

· Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusionintra­veineuse d’une heure toutes les 12 heures pendant 14 à 21 jours.

· Traitement d’entretien : un traitement d’entretien peut êtreadministré aux patients immunodéprimés exposés à un risque de rechute.5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d’une heure une fois parjour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg administrés une fois par jour 5 jourspar semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée aucas par cas en tenant compte des recommandations thérapeutiques locales.

· Traitement d’une progression de la maladie : Le traitement peut êtreréadministré à la posologie indiquée pour le traitement d’induction cheztout patient dont l’infection à CMV progresse sous traitement d’entretienou suite à l’arrêt du traitement par ganciclovir.

Population pédiatrique de la naissance à < 12 ans :

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Prophylaxie des infections à CMV utilisant un traitement pré-emptif

Adultes et population pédiatrique ≥ 12 ans ayant une fonction rénalenormale

Traitement d’induction : 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineused’une heure toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours.

Traitement d’entretien : 5 mg/kg par perfusion intraveineuse d’une heureune fois par jour 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour 5 jourspar semaine. La durée du traitement d’entretien doit être déterminée selonle risque d’infection à CMV ; les recommandations thérapeutiques localesdoivent être consultées.

Population pédiatrique de la naissance à < 12 ans

Les données pédiatriques actuellement disponibles sont décrites dans lesrubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut êtredonnée.

Prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxieuni­verselle

Adultes et population pédiatrique > 16 ans

5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse pendant une heure une foispar jour pendant 7 jours par semaine, ou 6 mg/kg une fois par jour pendant5 jours par semaine. La durée est basée sur le risque de contracter uneinfection à CMV, tout en tenant compte des recommandations thérapeutiques­locales.

Population pédiatrique de la naissance à ≤ 16 ans

La dose unique quotidienne recommandée de ganciclovir administrée parperfusion intraveineuse pendant une heure est déterminée en fonction de lasurface corporelle (SC) au moyen de la formule de Mosteller et de la clairancede la créatinine dérivée de la formule de Schwartz (CrCLS). Elle se calculeà l’aide des équations ci-dessous. La durée du traitement prophylactiqu­euniversel est basée sur le risque de contracter une infection à CMV et doitêtre déterminée au cas par cas.

Dose pédiatrique (mg) = 3 x SC x CrCLS (voir ci-dessous la formule deMosteller pour le calcul de la SC et la formule de Schwartz pour le calcul de laclairance de la créatinine).

Si la clairance de la créatinine calculée par la formule de Schwartzexcède 150 ml/min/1,73 m2, une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m2 doitêtre utilisée dans l’équation :

SC Mosteller (m2) =

où k = 0,33 pour les patients < 1 an dont le poids de naissance estbas, 0,45 pour les patients < 2 ans, 0,55 pour les garçons âgés de2 à < 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans, et 0,7 pour lesgarçons âgés de 13 à 16 ans. Se reporter au dosage pour les adultes pourles patients âgés de plus de 16 ans.

Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode de Jaffé pourmesurer la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsqueles méthodes enzymatiques sont utilisées.

Il est recommandé de surveiller régulièrement le taux de créatininesérique, ainsi que les changements dans la taille et le poids et, au besoin,d’adapter la dose.

Instructions posologiques particulières

Insuffisance rénale

Les patients pédiatriques de la naissance à ≤ 16 ans avec uneinsuffisance rénale recevant une dose prophylactique de ganciclovir calculéeà l’aide de l’algorithme de dosage de 3 x SC x CrCLS n’ont pas besoind’une modification supplémentaire de la dose car celle-ci est déjà ajustéeen fonction de la clairance de la créatinine.

Chez les patients insuffisants rénaux âgés de 12 ans et plus traités surla base d’un poids corporel en mg/kg pour un traitement pré-emptif et untraitement contre les infections à CMV, la dose en mg/kg de ganciclovir doitêtre modifiée selon la clairance de la créatinine comme indiqué dans letableau ci-dessous (voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Modifications posologiques chez les patients insuffisants rénaux recevantdes doses en mg/kg :

Une estimation de la clairance de la créatinine peut être calculée àpartir de la créatininémie en utilisant la formule suivante :

Pour une femme : 0,85 x valeur pour un homme

La créatininémie ou la clairance estimée de la créatinine doit êtresurveillée car des modifications de posologie sont recommandées chez lespatients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité de CYMEVAN n’ont pas été étudiées chezl’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie oupancytopéni­e sévère

Voir rubrique 4.4 avant l’initiation du traitement.

Si la numération sanguine diminue significativement au cours du traitementpar ganciclovir, un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiqu­eet/ou l’arrêt de l’administration du ganciclovir doivent être envisagés(voir les rubriques 4.4 et 4.8).

Patients âgés

Aucune étude de l’efficacité ou de la sécurité d’emploi duganciclovir chez les patients âgés n’a été menée. Étant donné que lafonction rénale diminue avec l’âge, le ganciclovir doit être administréaux patients âgés avec une attention particulière sur l’état de leurfonction rénale (voir rubrique 5.2.).

Attention :

Le ganciclovir doit être administré par perfusion intraveineuse d’uneheure à une concentration ne dépassant pas 10 mg/mL. Ne pas administrer parinjection intraveineuse rapide ou en bolus, car les concentrations plasmatiquesex­cessives qui en résulteraient peuvent augmenter la toxicité duganciclovir.

Ne pas administrer par injection intramusculaire ou sous-cutanée, car celapeut provoquer une irritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de lasolution de ganciclovir (voir rubrique 4.8).

Ne pas dépasser la posologie, la fréquence et la vitesse de perfusionrecom­mandées.

CYMEVAN est une poudre pour solution à diluer pour perfusion. Aprèsreconsti­tution, CYMEVAN est une solution incolore à légèrement jaunâtreprati­quement dépourvue de particules visibles.

La perfusion doit être administrée dans une veine dont le débit sanguinest adéquat, de préférence au moyen d’une canule en plastique.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène etcancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de samanipulation (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, au valganciclovir ou à l’undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et decelle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibi­litécroisée entre ces médicaments est possible. CYMEVAN doit donc être prescritavec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue àl’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives levalaciclovir ou le famciclovir).

Mutagenèse, tératogenèse, cancérogenèse, fertilité et contraception

Avant l’instauration du traitement par ganciclovir, les patients doiventêtre avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chezl’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène,can­cérogène et a altéré la fertilité. D’après des études cliniques etnon cliniques, il est probable que le ganciclovir induise une inhibitiontem­poraire ou permanente de la spermatogenèse (voir les rubriques 4.6,4.8 et 5.3).

Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogèneet cancérogène chez l’Homme, avec un risque d’induire des malformationscon­génitales et des cancers. Les femmes en âge de procréer doivent êtreinformées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Ilfaut conseiller aux hommes d’utiliser une méthode de contraception mécaniquependant le traitement et pendant au moins 90 jours après le traitement, saufs’il est certain que la partenaire n’est pas exposée à un risque degrossesse (voir les rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulierchez l’enfant en raison du risque potentiel d’effets cancérogènes à longterme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices dutraitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifierles risques encourus (voir rubrique 4.2). Se référer aux recommandation­sthérapeutiqu­es.

Myélosuppression

CYMEVAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant unecytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’originemédi­camenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d’anémie, dethrombopénie, de pancytopénie et d’insuffisance médullaire ont étéobservés chez des patients traités par ganciclovir. Le traitement ne doit pasêtre instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles estinférieure à 500 cellules/µl ou si la numération plaquettaire estinférieure à 25 000 cellules/µl ou si l’hémoglobinémie est inférieureà 8 g/dl (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète,avec numération plaquettaire, durant le traitement. Une surveillancehé­matologique plus étroite peut être nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons (voir rubrique4.8). Durant les 14 premiers jours d’administration, il est recommandé desurveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formuleleucocy­taire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidiennechez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles estinitialement basse (< 1 000 polynuclé­aires neutrophiles/µl), chez ceuxayant présentés une leucopénie au cours d’un traitement précédent par uneautre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Chez les patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémieet/ou une thrombopénie sévère, il est recommandé d’envisager un traitementpar facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption dutraitement par ganciclovir (voir les rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risqueaccru de toxicité (particulièrement hématologique). La dose doit êtreréduite (voir les rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients traitéspar imipénème-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas êtreutilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéficesattendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicamentsdont l’effet myélosuppresseur est connu ou des médicaments affectant lafonction rénale doivent être étroitement surveillés à la recherche designes de toxicité additive (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient 43 mg de sodium par flacon de 500 mg, ce quiéquivaut à 2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L’administration de probénécide avec du ganciclovir par voie orale aentrainé une diminution statistiquement significative de la clairance rénaledu ganciclovir et en une augmentation cliniquement significative del’exposition. Un tel effet est également attendu durant l’administrati­onconcomitante de ganciclovir intraveineux et de probénécide. Les patientstraités par probénécide et CYMEVAN doivent donc être étroitementsur­veillés à la recherche de signes de toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmentéen cas d’administration concomitante de ganciclovir. À des dosesintraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l’ASC de ladidanosine allant de 38 % à 67 % a été observée. Aucun effet cliniquementsig­nificatif sur les concentrations du ganciclovir n’a été constaté. Lespatients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicitéde la didanosine (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans lapharmacocinétique du ganciclovir. Des interactions pharmacocinétiques avec lesinhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse ne sont donc pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant duganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante. Cesmédicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante sauf siles bénéfices attendus justifient les risques encourus (voirrubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induireune neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenirdurant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients nepourront pas tolérer une thérapie concomitante aux posologies maximumautorisées (voir rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré defaçon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effetmyélosup­presseur est connu ou qui sont associés à une altération de lafonction rénale. Cela incluent les agents antiinfectieux (tels que dapsone,penta­midine, flucytosine, amphotéricine B,thriméthopri­me/sulfamétho­xazole), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine,ta­crolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dontvincristine, vinblastine, doxorubicine, et hydroxyurée), ainsi qu’avec lesanalogues nucléosidiques (dont zidovudine, stavudine et didanosine) et lesanalogues nucléotidiques (dont ténofovir et adéfovir). Ces médicaments nedoivent donc être administrés de façon concomitante avec le ganciclovir quesi les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voirrubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantésrénaux recevant Valcyte dans le cadre d’une prophylaxie des infections à CMVjusqu’à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir / ganciclovir surla spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité desspermatozoïdes mesurés à la fin du traitement. Cet effet semble êtreréversible, et environ 6 mois après l’arrêt du Valcyte, la densitémoyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparablesà ceux observés chez les témoins non traités.

Lors d’études pratiquées chez l’animal, le ganciclovir a altéré lafertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu’ilinhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez lasouris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquementap­propriées.

Sur la base d’études cliniques et non cliniques, il est probable que leganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire oupermanente (voir rubriques 4.4 et 5.3).

La sécurité d’emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n’a pasété établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers leplacenta humain. Lors des études chez l’animal, le ganciclovir a étéassocié à une toxicité pour la reproduction et à une tératogénicité (voirles rubriques 4.4 et 5.3). Le ganciclovir ne doit donc pas être administrépendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifientles risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et detératogénicité, les femmes susceptibles de procréer doivent être informéesde la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après le traitement.Les patients de sexe masculin doivent être informés de la nécessitéd’utiliser une méthode de contraception mécanique pendant le traitement parganciclovir et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’il estcertain que la partenaire n’est pas exposée à un risque de grossesse (voirles rubriques 4.4 et 5.3).

On ne sait pas si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais lapossibilité de son passage dans le lait provoquant des effets indésirablesgraves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Des données chezl’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de ratesallaitantes. L’allaitement doit donc être interrompu durant le traitement parganciclovir (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ganciclovir peut avoir une influence importante sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirablesas­sociés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Leganciclovir oral n’est plus disponible, mais les effets indésirablesrap­portés lors de son utilisation peuvent être également attendus chez lespatients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirablesrap­portés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovirsont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

Chez les patients traités par le ganciclovir/val­ganciclovir, les effetsindésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques,no­tamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4). D’autreseffets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirablespro­viennent d’une population de patients infectés par le VIH (n=1704)recevant un traitement d’entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir­.A l’exception de l’agranulocytose, la granulocytopénie et la réactionanaphy­lactique, dont les fréquences sont tirées de l’expérience post-AMM.Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC).Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la conventionsuivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1 /1000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), trèsrare (< 1/10000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/val­ganciclovir est cohérent entreles populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantésà l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapportéchez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a desdifférences dans la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovirin­traveineux est associé à un risque plus faible de diarrhée comparé auvalganciclovir oral. La fièvre, les infections à candida, la dépression, lesneutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plusfréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Desdysfonction­nements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chezles receveurs de greffe d’organe.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de donnéespost-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées sur lesfréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre depolynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaîthabitu­ellement durant la première ou la deuxième semaine du traitementd’in­duction et à la suite de l’administration d’une dose cumulée ≤200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalisehabi­tuellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou uneréduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Neutropénie sévère

Des cas de neutropénie sévère sont plus fréquemment rapportés chez lespatients VIH (14%) recevant un traitement de maintenance par valganciclovir oupar ganciclovir par voie orale ou par voie intraveineuse (n=1704) que chez lespatients ayant reçu une greffe d’organe sous traitement par valganciclovir ouganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou duganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantati­on,l’incidence d’une neutropénie sévère était respectivement de 5% et 3%,alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jouraprès la transplantation, l’incidence de neutropénie sévère étaitde 10%.

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez lespatients dont la numération plaquettaire est initialement basse (<100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due àun traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risqueplus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvantengager le pronostic vital.

Crises d’épilepsie

Des crises d’épilepsie ont été rapportées chez des patients traitéspar imipénème-cilastatine et ganciclovir (voir les rubriques4.4 et 4­.5).

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a uniquement été rapporté dans des études chez despatients porteurs du VIH et traités par CYMEVAN pour une rétinite à CMV.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection surviennent fréquemment chez lespatients traités par ganciclovir. CYMEVAN doit être administré comme indiquédans la rubrique 4.2 afin de réduire le risque d’irritation tissulairelocale.

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n’a été menée chez desenfants ≤ 12 ans mais, sur la base de l’expérience acquise avec levalganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécuritéd’emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes.La neutropénie est plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucunecorrélation n’a été constatée entre la neutropénie et des effetsindésirables infectieux dans la population pédiatrique. Un risque accru decytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons nécessite de surveillerétro­itement la numération sanguine dans ces groupes d’âges (voirrubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou lesnourrissons infectés par le VIH/atteints de sida ou présentant une infectioncongé­nitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant leprofil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécuritéd’emploi connu du valganciclovir/gan­ciclovir.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosages en ganciclovir IV, dont certains d’issue fatale, ontété rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. Lamajorité de ces cas n’a été associé à aucun effet indésirable, ou aété associé à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie,in­suffisance médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique

· Toxicité rénale : aggravation d’une hématurie chez un patientprésentant une insuffisance rénale préexistante, atteinte rénale aiguë, unecréatininémie élevée.

· Toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée,vomis­sements

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d’épilepsie

Prise en charge

Ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l’hémodialyse peut donc êtrebénéfique en réduisant l’exposition à la substance active chez lespatients étant en surdosage de ganciclovir (voir rubrique 5.2).

Informations complémentaires sur des populations particulières

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner uneaugmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux(voir rubrique 4.4).

Aucune information spécifique n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux à usage systémique, antivirauxà action directe, nucléosides et nucléotides sauf inhibiteurs de latranscriptase inverse, code ATC : J05AB06.

Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2’-désoxyguanosine, quiinhibe la réplication des herpès virus tant in vitro qu’in vivo. Les virushumains sensibles incluent le cytomégalovirus humain (HMCV), les virusherpes-simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpès virus humains 6, 7 et 8(HHV 6, HHV 7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona(VZV) et le virus de l’hépatite B. Les études cliniques ont été limitéesà l’évaluation de l’efficacité chez des patients atteints d’uneinfection à CMV.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialementphos­phorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97.Une phosphorylation ultérieure sous l’effet de plusieurs kinases cellulairesproduit du ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolismein­tracellulaire lent. Ce mécanisme a été mis en évidence dans des cellulesinfectées par HSV et HCVM, avec des demi-vies respectives de 18 et 6–24heures après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme laphosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, laphosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellulesinfectées par le virus.

L’activité virostatique du ganciclovir résulte de l’inhibition de lasynthèse de l’ADN viral par (1) inhibition compétitive de l’incorporationdu désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN polymérase et (2)incorporation de ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral provoquantl’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant trèsfortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovirvis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM(3,57 µg/ml).

Résistance virale

La possibilité d’une résistance virale doit être envisagée chez lespatients dont la réponse clinique est médiocre de façon répétée, ou chezqui l’excrétion virale persiste durant le traitement.

Une résistance virale au ganciclovir peut survenir par sélection demutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de lamonophospho­rylation du ganciclovir et/ou du gène de la polymérase virale(UL54). Les virus contenant des mutations au niveau du gène d’UL97 sontrésistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations auniveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenterune résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également lapolymérase virale.

Lors d’une étude prospective, 36 enfants et adolescents sévèrementimmu­nodéprimés âgés de 6 mois à 16 ans infectés par le VIH et le CMV ontété traités par ganciclovir intraveineux à la dose de 5 mg/kg/jour pendantdeux jours puis par ganciclovir par voie orale pendant une durée médiane de32 semaines. Le ganciclovir a été efficace, avec un profil de toxicitésimilaire à celui observé chez les patients adultes. Le ganciclovir a étéassocié à une diminution de la détection du CMV par culture ou réaction enchaîne par polymérase (PCR). Une neutropénie a été le seul événementindé­sirable lié au traitement observé durant l’étude et, bien quel’arrêt du traitement n’ait été nécessaire dans aucun cas, un facteur decroissance granulocytaire (G-CSF) a dû être administré à 4 patients afin demaintenir la numération des polynucléaires neutrophiles au-dessus de400 cellules/mm3.

Dans une étude rétrospective, 122 patients âgés de 16 jours à 18 ans(âge médian de 2,5 ans) ayant reçu une transplantation hépatique ont ététraités pendant au moins 14 jours par 5 mg/kg de ganciclovir intraveineuxdeux fois par jour, puis une surveillance préventive de l’infection à CMV aété effectuée par PCR. Le risque d’infection à CMV était jugé élevéchez 43 patients et habituel chez 79. Une infection asymptomatique à CMV aété détectée par PCR chez 34,4 % des patients, et a été plus fréquentechez les receveurs à risque élevé que chez les receveurs à risque habituel(58,1 % vs 21,8 %, p = 0,0001). Une infection symptomatique à CMV est apparuechez 12 patients (9,8 % ; 8 à risque élevé, 4 à risque habituel,p=0,03). Un rejet aigu est apparu chez trois sujets dans les 6 mois suivant ladétection du CMV, mais la détection du CMV a été précédée d’un rejetchez 13 patients. Aucun décès secondaire à l’infection à CMV n’estsurvenu. Au total, 38,5 % des patients n’ont reçu aucun médicamentantiviral en dehors de leur prophylaxie postopératoire initiale.

Une analyse rétrospective a comparé la sécurité et l’efficacité duganciclovir à celles du valganciclovir chez 92 patients âgés de 7 mois à18 ans (âge médian : 9 ans) ayant reçu une greffe du rein et/ou du foie.Tous ces patients ont reçu un traitement par ganciclovir intraveineux 5 mg/kgdeux fois par jour pendant 2 semaines à la suite de la greffe. Les patientstraités avant 2004 ont reçu ensuite du ganciclovir par voie orale à raisonde 30 mg/kg/dose jusqu’à 1 g/ trois fois par jour (n=41), tandis que ceuxtraités après 2004 ont reçu jusqu’à 900 mg de valganciclovir une foispar jour (n=51). L’incidence globale de l’infection à CMV a été de 16 %(15/92 patients). Le délai de survenue d’une infection à CMV a étésimilaire entre les deux groupes.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée, 100 nouveau-nés (âge ≤1 mois) présentant une infection congénitale symptomatique à CMV avecatteinte du SNC ont été traités pendant 6 semaines par 6 mg/kg deganciclovir intraveineux toutes les 12 heures ou n’ont reçu aucuntraitement. Sur les 100 patients inclus, 42 répondaient à tous les critèresde l’étude et ont fait l’objet d’évaluations audiométriques àl’entrée dans l’étude et à 6 mois de suivi. Parmi ces patients, 25 ontreçu du ganciclovir et 17 n’ont reçu aucun traitement. L’audition s’estaméliorée ou est demeurée normale à 6 mois par rapport à l’entrée dansl’étude chez 21 des 25 patients du groupe ganciclovir comparativement à10 des 17 patients témoins (respectivement 84 % et 59 % ; p = 0,06). Aucundes patients du groupe ganciclovir n’a présenté une dégradation del’audition à 6 mois par rapport à l’entrée dans l’étude,compa­rativement à 7 patients témoins (p<0,01). Un an après l’entréedans l’étude, l’audition s’était dégradée chez 5/24 patients du groupeganciclovir et 13/19 patients témoins (p<0,01). Au cours de l’étude,29/46 patients du groupe ganciclovir ont présenté une neutropénie,com­parativement à 9/43 patients témoins (p<0,1). Neuf patients sontdécédés au cours de l’étude, 3 du groupe ganciclovir et 6 du groupetémoin. Aucun décès n’a été lié au médicament de l’étude.

Lors d’une étude randomisée et contrôlée de phase III,100 nouveau-nés (âgés de 3 à 33 jours ; âge médian : 12 jours)présentant une infection congénitale symptomatique sévère à CMV avecatteinte du SNC ont été traités par 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deuxfois par jour pendant 6 semaines (n=48) ou n’ont reçu aucun traitementantiviral (n=52). L’évolution neurodéveloppe­mentale à 6 et 12 mois aété meilleure chez les nourrissons qui avaient été traités par ganciclovircomparé à ceux qui n’avaient pas reçu de traitement antiviral. Bien que lesretards aient été moindres et l’évolution neurologique ait été plusnormale chez les nourrissons ayant reçu le ganciclovir, la plupart d’entreeux se situaient encore en deçà d’un développement considéré comme normalaux âges de 6 semaines, 6 mois ou 12 mois. La sécurité n’a pas étéévaluée dans cette étude.

Une étude rétrospective a évalué l’effet d’un traitement antiviralsur la perte d’audition d’apparition tardive chez de jeunes enfants ayantprésenté une infection congénitale à CMV (âge de 4 à 34 mois ; âgemoyen 10,3 ± 7,8 mois ; âge médian 8 mois). Cette étude a porté sur21 jeunes enfants dont l’audition était normale à la naissance, puiss’est dégradée tardivement. Le traitement antiviral a été l’un dessuivants :

· ganciclovir intraveineux 5 mg/kg par jour pendant 6 semaines, suivid’un traitement par valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant6 semaines puis une fois par jour jusqu’à l’âge d’un an, ou

· valganciclovir oral 17 mg/kg deux fois par jour pendant 12 semaines puisune fois par jour pendant 9 mois.

Aucun des enfants n’a nécessité un implant cochléaire, et la perted’audition s’est améliorée pour 83 % des oreilles affectées par uneperte d’audition à l’entrée dans l’étude. La survenue d’uneneutropénie a été le seul effet indésirable rapporté et l’arrêt dutraitement n’a été nécessaire chez aucun patient.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’exposition systémique (ASC0-∞) rapportée après administrationd’une dose unique de 5 mg/kg de ganciclovir par perfusion intraveineused’une heure chez des patients adultes transplantés hépatiques était enmoyenne de 50,6 µg.h/ml (CV de 40 %). Chez cette population de patients, laconcentration plasmatique maximale (Cmax) était en moyenne de 12,2 µg/ml (CVde 24 %).

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuseest corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l’étatd’équilibre était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. La liaison auxprotéines plasmatiques était de 1 à 2 % pour des concentrations deganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml. Le ganciclovir pénètre dans le liquidecéphalo­rachidien, dans lequel les concentrations observées étaient de 24 à67 % des concentrations plasmatiques.

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale parfiltration glomérulaire et sécrétion tubulaire active de ganciclovir sousforme inchangée. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plusde 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse estretrouvée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivantl’admi­nistration.

La clairance systémique moyenne a été de 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15)à 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6) et la clairance rénale de 2,57 ±0,69 ml­/min/kg (N = 15) à 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), correspondant à90 % à 101 % du ganciclovir administré. La demi-vie a été de 2,73 ± 1,29(N = 6) à 3,98 ± 1,78 heures (N = 8) chez des sujets sans altération de lafonction rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sontlinéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

Patients insuffisants rénaux

La clairance corporelle totale du ganciclovir est linéairement corrélée àla clairance de la créatinine. La clairance systémique moyenne a été de 2,1,1 et 0,3 ml/min/kg chez des patients présentant une insuffisance rénalelégère, modérée ou sévère. La demi-vie d’élimination est plus longuechez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients insuffisants rénauxsévères, la demi-vie d’élimination était multipliée par 10 (voir rubrique4.2 pour les modifications de la dose nécessaires chez les patientsinsuf­fisants rénaux).

Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d’environ 50 %après une administration intraveineuse durant une séance d’hémodialyse de4 heures.

Durant une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir aété de 42 à 92 ml/min, résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminée durant une seule séance dedialyse a varié de 50 % à 63 %. Les estimations de l’élimination duganciclovir pour une dialyse continue ont été plus basses(4,0–29,6 ml/min), mais ont indiqué une élimination plus élevée duganciclovir pendant un intervalle de dose.

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité du CYMEVAN n’ont pas été étudiées chezles patients insuffisants hépatiques. L’insuffisance hépatique ne devraitpas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété auniveau rénal et, par conséquent, aucune recommandation particulière deposologie n’est donnée (voir rubrique 4.2).

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir par voie IV administréà une dose de 200mg/m2 ont été étudiées dans deux études chez des patientspédia­triques transplantés hépatiques (n = 18) et rénaux (n = 25) âgés de3 mois à 16 ans et évaluées à l’aide d’un modèle pharmacocinétiquede population. La clairance de la créatinine (CrCL) a été identifiée commecovariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir et lataille du patient comme covariable statistiquement significative pour laclairance du ganciclovir, le volume de distribution à l’état d’équilibreet le volume de distribution périphérique. Quand la CrCL et la taille sontincluses dans le modèle, les différences apparentes de la pharmacocinétiquedu ganciclovir entre différents groupes d’âge ont été prises en compte etni l’âge, ni le sexe, ni le type de greffe d’organe n’étaient unecovariable significative dans ces populations. Le tableau 1 indique lesparamètres pharmacocinétiques estimés par groupe d’âge.

Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques médians (min.-max.) aprèsadministration par voie IV de ganciclovir basé sur la SC (200mg/m2) chez despatients ayant subi une greffe d’organe solide rénale et hépatique.

De plus, les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineuxd’une dose administrée selon le schéma thérapeutique autorisé chezl’adulte (perfusion IV d’une dose de 5 mg/kg administrée pendant 1 heure)ont été étudiés chez un petit groupe de nourrissons et d’enfants âgés de9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale (n=10, âge moyen3,1 ans). L’exposition mesurée par l’ASC0-∞ à jour 1 (n=10) etASC0–12 et jour14 (n=7) a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ±14,6 µg.h/ml avec des valeurs correspondantes de la Cmax de 7,59 ±3,21 µg/ml (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/ml (jour 14). Une tendance vers desexpositions plus faibles chez des patients pédiatriques plus jeunes a étéobservée à une posologie basée sur le poids dans cette étude. Chez lespatients pédiatriques âgés de 5 ans maximum, les valeurs moyennes del’ASC0-∞ au Jour 1 (n = 7) et l’ASC0–12h au Jour 14 (n = 4) étaient de17,7±5,5 et de 17,1±7,5 µg.h/ml.

Le schéma posologique du ganciclovir par voie IV basé sur la SC et lafonction rénale (3 x SC x CrCLS) dérivé de l’algorithme de dosagepédiatrique du valganciclovir, permet d’obtenir des expositions similaires auganciclovir dans la population pédiatrique âgée de 0 à 16 ans (voirtableau 2).

Tableau 2 : Simulation* de l’ASC0–24h du ganciclovir (mg · h/ml) chezles patients pédiatriques traités par une dose (mg) de ganciclovir de 3 x SCx CrCLS administrée par perfusion d’1 heure.

Patients âgés

Aucune étude n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin etclastogène dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec lacarcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir aun potentiel carcinogène.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal. Surla base des études menées chez l’animal où le ganciclovir a induit uneinhibition de la spermatogenèse à des expositions systémiques inférieuresaux niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiberla spermatogenèse humaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés enrubrique 6.6. Ne pas utiliser de l’eau pour préparations injectables àeffet bactériostatique contenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), carcelle-ci n’est pas compatible avec CYMEVAN et peut provoquer uneprécipitation.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après reconstitution :

La stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontréependant 12 heures à 25 °C après dissolution avec de l’eau pourpréparations injectables. Ne pas réfrigérer ni congeler.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituéedoit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après reconstitution relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution:

La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre2 et 8°C (ne pas congeler).

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusionCYMEVAN doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation nonimmédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèventde la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si lareconstitution et la dilution ont été effectuées dans des conditionsasep­tiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etaprès dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon unidose en verre de 10 ml avec bouchon en caoutchoucsili­coné/laminé de résine fluorée et scellage en aluminium avec capsuleamovible.

Présenté en boîte de 1 flacon ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Des précautions sont nécessaires pour la manipulation de CYMEVAN.

Le ganciclovir étant considéré comme potentiellement tératogène etcancérogène chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de samanipulation. Éviter l’inhalation ou le contact direct de la poudre contenuedans les flacons ou le contact direct de la solution reconstituée avec la peauou les muqueuses. Les solutions de CYMEVAN sont alcalines (pH ~11). Si un telcontact se produit, laver abondamment à l’eau et au savon ; rincer les yeuxabondamment à l’eau claire.

Préparation du concentré reconstitué :

La totalité de la reconstitution de CYMEVAN lyophilisé doit êtreréalisée dans des conditions aseptiques.

1. Otez la capsule afin d’exposer les parties centrales du bouchon encaoutchouc. Prélevez 10 ml d’eau pour préparations injectables dans uneseringue, puis les injectez lentement dans le flacon à travers le centre dubouchon en caoutchouc en dirigeant l’aiguille vers la paroi du flacon. Ne pasutiliser de l’eau pour préparations injectables à effet bactériostati­quecontenant des parabènes (para-hydroxybenzoates), car celle-ci est incompatibleavec CYMEVAN.

2. Agitez délicatement le flacon afin de mouiller totalement leproduit.

3. Faites tourner délicatement le flacon pendant quelques minutesjusqu’à l’obtention d’une solution reconstituée limpide.

4. Inspectez attentivement la solution reconstituée afin de vérifier quele produit est en solution et pratiquement dépourvu de particules visiblesavant dilution dans un solvant compatible. La solution reconstituée de CYMEVANest incolore à jaune pâle.

Pour les conditions de conservation du concentré reconstitué, voirrubrique 6.3.

Préparation de la solution finale diluée pour perfusion :

En se basant sur le poids du patient, le volume approprié doit êtreprélevé du flacon à l’aide d’une seringue puis dilué dans une solutionpour perfusion appropriée. Ajoutez un volume de 100 ml de diluant à lasolution reconstituée. Les concentrations de solution pour perfusionsupé­rieures à 10 mg/mL ne sont pas recommandées.

Les solutions de chlorure de sodium, de glucose à 5 %, de Ringer ou deRinger lactate ont été démontrées comme chimiquement ou physiquementcom­patibles avec CYMEVAN.

Ne pas mélanger CYMEVAN avec d’autres produits à administratio­nintraveineuse.

La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse­pendant une heure comme indiqué dans la rubrique 4.2. Ne pas administrer parinjection intramusculaire ou sous-cutanée, car cela peut provoquer uneirritation tissulaire sévère due au pH élevé (~11) de la solution deganciclovir.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée pour perfusion,voir rubrique 6.3.

Élimination

Pour usage unique exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchetdoit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 804 4 8 : 1 flacon en verre de 10 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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