CYPROTERONE MYLAN 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYPROTERONE MYLAN 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate decyprotérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

· Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies en association àune prise en charge psychothérape­utique. Pour la réduction des pulsionssexuelles dans les paraphilies chez l’homme, l’acétate de cyprotérone à100 mg peut être utilisé lorsque les autres traitements sont jugésinappropriés.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement entenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et del'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiomeaugmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, lesutilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 2 à 3 compriméspar jour sans interruption.

La posologie maximale est de 300 mg par jour.

Dans la réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies :

Il est nécessaire d’associer ce traitement à une prise en chargepsychot­hérapeutique.

Le traitement sera instauré à la dose de 100 mg/jour. La dose peut êtreaugmentée à 200 mg/jour et jusqu’à 300 mg/jour sur une courtepériode.

La durée du traitement par l’acétate de cyprotérone doit être définieau cas par cas. Une fois qu’un résultat satisfaisant a été obtenu,l’effet thérapeutique doit être maintenu en utilisant la plus faible dosepossible. Un changement de dose ou l’arrêt de l’acétate de cyprotéronedoit se faire progressivement.

Population pédiatrique

Chez l’adolescent, une vérification de l’âge osseux est nécessaireavant une éventuelle instauration du traitement, CYPROTERONE MYLAN 100 mg,comprimé sécable étant contre-indiqué chez l’adolescent en cours decroissance (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients âgés.

Insuffisants hépatiques

L’utilisation de CYPROTERONE MYLAN 100 mg, comprimé sécable estcontre-indiquée chez les patients ayant une affection hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Aucune donnée ne suggère la nécessité d’ajuster la posologie chez lespatients ayant une insuffisance rénale.

CYPROTERONE MYLAN 100 mg, comprimé sécable n'est pas recommandé avant lafin de la puberté.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastasesd'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies, chez l’adolescent en cours de croissance.

· Existence ou antécédents de méningiomes : Réaliser une imageriecérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

CYPROTERONE MYLAN 100 mg peut entraîner à fortes doses une toxicitéhépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieursmois après le début du traitement. Des cas d'évolution fatale ont étérapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation de l’acétate de cyprotérone. En cas deplaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas designe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit êtreévoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· d’affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8),

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez despatients sous acétate de cyprotérone, sans que la responsabilité del’acétate de cyprotérone soit établie. Les patients ayant des antécédentsd´é­vénements thrombotiques/throm­boemboliques artériels ou veineux (commeune thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus dumyocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligneavancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas desurvenue de :

· ictère ou d’élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine),

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec l’acétate de cyprotéronechez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillanceré­gulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours dutraitement.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticoïd-like » de l’acétate de cyprotérone.

Méningiome :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de25 mg et plus. Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation desdoses cumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortesdoses cumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée(plusieurs années) ou sur une plus courte durée avec de fortes dosesquotidiennes. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour lesuivi et la détection de méningiomes conformément à la pratiqueclinique.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par CYPROTERONEMYLAN 100 mg, le traitement par CYPROTERONE MYLAN 100 mg et les autresmédicaments contenant de la cyprotérone devront être arrêtésdéfini­tivement et un avis neurochirurgical sera requis (voirrubrique 4.3).

Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminueraprès l’arrêt du traitement par la cyprotérone.

Réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afind'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3).

Si le traitement est poursuivi pendant plusieurs années, une imageriecérébrale par IRM devra être réalisée au plus tard 5 ans après lapremière imagerie, puis tous les 2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Dans l’indication réduction des pulsions sexuelles dans lesparaphilies :

· Une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est nécessaireassociant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue.

· L’efficacité de CYPROTERONE MYLAN 100 mg peut être diminuée par ladésinhibition liée à la prise de boissons alcoolisées.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ulipristal

– dans l'indication contraception d'urgence

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de prise de CYPROTERONE MYLANmoins de 5 jours après la prise de la contraception d’urgence.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ à 12 mg/j, risque de diminution del'efficacité de la cyprotérone.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, oxcarbazépine, rifabutine, rifampicine, névirapine,éfa­virenz, dabrafénib et enzalutamide)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec l’inhibiteur de protéase etaprès son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec le bosentan et aprèsson arrêt.

+ Ulipristal

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prised’acétate de cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurshépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragiesintra-abdominales et des événements thrombo-emboliques (voirrubrique 4.4).

Affection des organes de reproduction et du sein

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêtdu traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),

· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,

· Impuissance,

· baisse de la libido,

· modification des caractères sexuels secondaires réversible à l’arrêtdu traitement (diminution de la pilosité, atrophie testiculaire, diminution dela musculature).

Affections endocriniennes

· variation de poids,

· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chezl’homme de l’acétate de cyprotérone peut induire une perte osseuselaquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Detrès rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé parl’acétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Ceteffet n’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d’agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,

· évènements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique,

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragieab­dominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fatigabilité, asthénie,

· bouffées de chaleur et sudation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d’hypersensibilité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

· anémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

· méningiome – fréquence rare.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-androgènes non associés, code ATC :G03HA01.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17-hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la5-dihydrotestérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes ciblesandrogéno-dépendants tels que la prostate.

L'acétate de cyprotérone a un effet inhibiteur central. Cet effetantigona­dotrope entraîne une réduction de la synthèse de la testostérone parles testicules et donc de la testostéronémie.

Occasionnellement, on a pu observer une légère augmentation de laprolactinémie aux fortes doses.

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sansimportant effet de premier passage hépatique (le Cmax est atteint au bout de3 à 4 heures). Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il présenteune certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libérérégulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avecune demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalemen­thépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80%sous forme de métabolites dont le plus important est la15-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phasede différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit àdes signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres étudesont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits àl'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a étéconstatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique­humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoqueune augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques enfoyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquencedes mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible desmutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, povidoneK25, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90 ou 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 369 351–2 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 369 352–9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 369 353–5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 369 354–1 : 180 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessitela signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestationd’in­formation ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifiéque cette attestation a été co-signée.

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