CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate decyprotérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hirsutismes féminins majeurs d’origine non tumorale (idiopathique,syn­drome des ovaires polykystiques), lorsqu’ils retentissent gravement sur lavie psycho-affective et sociale.

Pour cette indication, l’acétate de cyprotérone à 50 mg est indiquélorsque l’utilisation de médicaments à base d’acétate de cyprotérone àplus faible dose ou d'autres options de traitement n'a pas permis d’obtenirdes résultats satisfaisants.

· Traitement palliatif anti-androgénique du cancer de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’intérêt de la prescription doit être réévalué annuellement entenant compte du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient et del'évolution des symptômes. Dans la mesure où le risque de méningiomeaugmente en fonction de la posologie et de la durée d'utilisation, lesutilisations prolongées et à fortes doses sont à proscrire.

Chez l'homme :

Dans le cancer de la prostate : 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés parjour sans interruption.

Chez la femme :

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre CYPROTERONE MYLAN 50 mg,comprimé. Il est recommandé de vérifier l'absence de grossesse avant ledébut du traitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, CYPROTERONE MYLAN 50 mg,comprimé doit être associé à un estrogène.

· Du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé de CYPROTERONE MYLAN50 mg, comprimé par jour associé à de l’estradiol ou du valérated’estradiol (par voie orale ou percutanée) et associer une contraceptionlocale supplémentaire pendant les deux premiers cycles.

· Du 21ème au 28ème jour du cycle : ne prendre aucun traitement.

1 comprimé par jour de CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé ou réduction dela dose à ½ comprimé par jour de CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé enfonction des signes cliniques, toujours en association à l’estradiol ou auvalérate d’estradiol pendant les 20 jours de prise de CYPROTERONE MYLAN50 mg, comprimé.

En cas d’absence de saignement de privation pendant les 8 jours sanstraitement, l’absence de grossesse devra être confirmée par un testimmunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures,l'action contraceptive de CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé n'est plusgarantie. Poursuivre le traitement selon le schéma thérapeutique prescrit maisassocier des mesures contraceptives supplémentaires (préservatif ou autre)jusqu'à la fin du cycle en cours. En fin de cycle, en cas d'absence desaignement de privation, confirmer l’absence d'une grossesse avant la reprisedu traitement.

Après la ménopause : ½ à 1 comprimé par jour pendant 20 jours sur28 si possible en association avec une estrogénothérapie substitutive.

CYPROTERONE MYLAN 50 mg, comprimé n'est pas recommandé avant la fin de lapuberté.

Réévaluer les bénéfices et les risques du traitement par CYPROTERONEMYLAN 50 mg, comprimé au début de la ménopause.

L'utilisation prolongée {plusieurs années) de CYPROTERONE MYLAN 50 mg,comprimé doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (l’acétate de cyprotérone) ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Affections hépatiques sévères, tumeurs hépatiques (sauf métastasesd'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Antécédents d’ictère ou de prurit persistant durant unegrossesse.

· Antécédents d’herpès gestationis.

· Existence ou antécédents de méningiomes : Réaliser une imageriecérébrale par IRM en début de traitement afin d'éliminer l'existence d'unméningiome (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

CYPROTERONE MYLAN 50 mg peut entraîner à fortes doses une toxicitéhépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieursmois après le début du traitement. Des cas d'évolution fatale ont étérapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvantconduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ontété observés après utilisation de CYPROTERONE MYLAN 50 mg. En cas deplaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas designe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit êtreévoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage dutraitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possiblehépato­toxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère,démange­aisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussiconduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les4 à 6 semaines chez les patients atteints :

· d’affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8).

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thromboemboliques a été rapportée chez despatients sous CYPROTERONE MYLAN 50 mg, sans que la responsabilité deCYPROTERONE MYLAN 50 mg soit établie. Les patients ayant des antécédentsd´é­vénements thrombotiques/throm­boemboliques artériels ou veineux (commeune thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus dumyocarde) ou d´accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligneavancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d’interrompre le traitement en cas desurvenue de :

· ictère ou d’élévation des transaminases.

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de larétine).

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels.

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec CYPROTERONE MYLAN 50 mg chezl’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillanceré­gulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours dutraitement chez l’homme.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il estconseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, lesdonnées précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet «corticoïd-like » de CYPROTERONE MYLAN 50 mg.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tensionartérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spottings surviennentpendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas êtreinterrompue.

Méningiomes

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone principalement à des doses de25 mg et plus. Le risque de méningiome s’accroit avec l’augmentation desdoses cumulées d’acétate de cyprotérone (voir rubrique 5.1). De fortesdoses cumulées peuvent être atteintes en cas d’utilisation prolongée(plusieurs années) ou sur une plus courte durée avec de fortes dosesquotidiennes. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance pour lesuivi et la détection de méningiomes conformément à la pratiqueclinique.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par CYPROTERONEMYLAN 50 mg, le traitement par CYPROTERONE MYLAN 50 mg et les autresmédicaments contenant de la cyprotérone devront être arrêtésdéfini­tivement et un avis neurochirurgical sera requis (voirrubrique 4.3).

Certaines données montrent que le risque de méningiome pourrait diminueraprès l’arrêt du traitement par la cyprotérone.

Réaliser une imagerie cérébrale par IRM en début de traitement afind'éliminer l'existence d'un méningiome (voir rubrique 4.3).

Si le traitement est poursuivi pendant plusieurs années, une imageriecérébrale par IRM devra être réalisée au plus tard 5 ans après lapremière imagerie, puis tous les 2 ans si l'IRM à 5 ans est normale.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre CYPROTERONE MYLAN 50 mg. Il estrecommandé de vérifier l’absence de grossesse avant le début dutraitement.

L’utilisation de CYPROTERONE MYLAN 50 mg est déconseillée chez la femmeen âge de procréer n’utilisant pas de mesure contraceptive (voirrubrique 4.6).

Réévaluer les bénéfices et les risques du traitement par CYPROTERONEMYLAN 50 mg, comprimé au début de la ménopause (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par le millepertuis.

+ Ulipristal

o dans l'indication contraception d'urgence

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de prise de CYPROTERONE MYLANmoins de 5 jours après la prise de la contraception d’urgence.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ à 12 mg/j, risque de diminution del'efficacité de la cyprotérone.

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, oxcarbazépine, rifabutine, rifampicine, névirapine,éfa­virenz, dabrafénib et enzalutamide)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone, par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité de la cyprotérone, par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec l’inhibiteur de protéase etaprès son arrêt.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du progestatif par augmentation de sonmétabolisme hépatique.

Surveillance clinique et si possible adaptation de la posologie de lacyprotérone pendant l’administration avec le bosentan et aprèsson arrêt.

+ Ulipristal

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

CYPROTERONE MYLAN 50 mg n’a pas d’indication pendant la grossesse.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le fœtusmâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le fœtus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque encas d’administration de CYPROTERONE MYLAN 50 mg après le début de ladifférenciation sexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a étérapporté à ce jour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externesn’est décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence l’utilisation de CYPROTERONE MYLAN 50 mg estdéconseillée chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de mesurecontracep­tive.

Il n’y a pas d’argument pour conseiller une interruption de grossesse encas d’exposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organesgénitaux des fœtus de sexe masculin est recommandée.

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. Enconséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d’administrerce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés deconcentration.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prised’acétate de cyprotérone sont une toxicité hépatique, des tumeurshépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragiesintra-abdominales et des événements thrombo-emboliques (voirrubrique 4.4).

En cas d’association de CYPROTERONE MYLAN 50 mg avec un estrogène, seréférer aussi à la rubrique 4.8 du Résumé des Caractéristiques du Produitde l’estrogène utilisé.

Affection des organes de reproduction et du sein

Chez l’homme :

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l’arrêtdu traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire),

· gynécomastie habituellement réversible à l’arrêt du traitement,

· Impuissance,

· baisse de la libido.

Chez la femme :

· l’activité progestative de l’acétate de cyprotérone peut entraînerdes troubles des règles du type saignements intercurrents (spottings) ouaménorrhée,

· inhibition de l’ovulation,

· tension mammaire,

· augmentation ou diminution de la libido.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Chez l’homme :

· anémie.

Affections endocriniennes

· variation de poids,

· comme décrit avec d’autres antiandrogènes, l’utilisation chezl’homme de l’acétate de cyprotérone peut induire une perte osseuselaquelle constitue un facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose. Detrès rares cas ont été rapportés lors d’un traitement prolongé paracétate de cyprotérone à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effetn’a pas été observé lors d’un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d’agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d’une insuffisance veineuse des membres inférieurs,

· évènements thromboemboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisancehé­patique,

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voire destumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d’hémorragieab­dominale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· fatigabilité, asthénie,

· bouffées de chaleur et sudation (chez l’homme).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d’hypersensibilité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

· méningiome – fréquence rare.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone (voir rubriques 4.3 et 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicitéparti­culière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti androgènes non associés, code ATC :G03HA01.

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse anti-androgène etanti-gonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17-hydroxyproges­térone,possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifiqueanti­androgénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la5-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènessécrétés par les testicules et les corticosurrénales sur les organes ciblesandrogéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dansl'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfoncti­onnement desglandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires etendométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire del'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativementpu­issante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours parcycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action œstrogénique mais uneffet anti-œstrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortexsurrénalien.

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, l’effetde premier passage hépatique est peu important. La Cmax est atteinte au bout de3 à 4 heures. La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L’acétatede cyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où ilest libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il estéliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation­principalement hépatique.

L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 %sous forme de métabolites dont le plus important est la15-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate decyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chezle rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effetsont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone estinhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et lelapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours del'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phasede différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit àdes signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres étudesont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits àl'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo),ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a étéconstatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique­humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoqueune augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques enfoyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquencedes mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible desmutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuventpromouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 340 901–4: 20 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière pendant le traitement : la prescription nécessitela signature annuelle par le médecin et le patient d’une attestationd’in­formation ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifiéque cette attestation a été co-signée.

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