CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour 1 ml de solution.

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.

Chaque flacon de 40 ml contient 4 g de cytarabine.

Chaque flacon de 50 ml contient 5 g de cytarabine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour préparation injectable ou perfusion

Le produit est une solution transparente, incolore, pratiquement dépourvuede particules.

pH : 7,0 – 9,5

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Pour l’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë del’adulte et pour d’autres leucémies aiguës de l’adulte et del’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poidscorporel (mg/kg) ou de l’indice de masse corporelle (mg/m2).

Les recommandations posologiques en fonction du poids corporel peuvent êtreconverties en fonction de la surface corporelle au moyen des nomogrammes.

1. Induction de la rémission :

La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’inductionvarient en fonction du schéma utilisé.

a) Traitement continu :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitementcontinu dans l’induction de la rémission.

i) Injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initiale appropriée.Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec un contrôlequotidien des numérations sanguines. Si aucun effet anti-leucémique n’estnoté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour etmaintenir le traitement à cette dose jusqu’à l’obtention d’une réponsethérape­utique ou l’apparition de toxicité. Presque tous les patients peuventêtre traités à ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peut être administrée par perfusion d’unedurée pouvant aller jusqu’à 24 heures. Les résultats des perfusionsd’une heure sont satisfaisants chez la majorité des patients. Après10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à2 mg/kg/jour en fonction de la toxicité. Il convient de poursuivre letraitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’unerémission.

b) Traitement intermittent :

Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitementinter­mittent dans l’induction de la rémission.

i) 3–5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse chaque jourpendant cinq jours consécutifs. Après une période sans traitement de deux àneuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient depoursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’uneréponse thérapeutique.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés commesurvenant entre 7 et 64 jours (28 jours en moyenne) après le début dutraitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après unessai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors del’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblenttolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injectionintra­veineuse rapide plutôt que par perfusion lente. Cette différence est dueau métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la duréed’action courte de la dose élevée.

ii) On a utilisé la cytarabine à la posologie de 100–200 mg/m2/24 heuresen perfusion continue pendant 5–7 jours en monothérapie ou en associationavec d’autres cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline. Il estpossible d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2–4semaines, jusqu’à l’obtention de la rémission ou le développement d’unetoxicité inacceptable.

2. Traitement d’entretien :

La posologie d’entretien et la fréquence d’administration dépendent duprotocole utilisé.

Les protocoles d’administration ci-après ont été utilisés pour letraitement continu après l’induction de la rémission.

i) Les rémissions induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments,peuvent être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

ii) La cytarabine a également été utilisée à la posologie de 100–200mg/m2 en perfusion continue pendant 5 jours à 1 mois d’intervalle, enmonothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques.

Doses élevées :

La cytarabine s’administre sous étroite surveillance médicale, enmonothérapie ou en association à d’autres cytostatiques, à 2–3 g/m2, parperfusion intraveineuse, pendant 1–3 heures toutes les 12 heures pendant2–6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Ne pas dépasser une dosetotale de traitement de 36 g/m2. La fréquence des cycles de traitement dépendde la réponse au traitement et de la toxicité hématologique etnon-hématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions d’emploipour les modalités d’arrêt du traitement

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :

La posologie doit être réduite chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale.

La cytarabine peut être dialysée. Par conséquent, la cytarabine ne doitdonc pas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses nedoit être administré qu’après avoir soigneusement évalué le rapportbénéfice-risque.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

CYTARABINE ACCORD doit être administré par perfusion ou injectionintra­veineuse, ou par injection sous-cutanée.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut êtrerecommandée dans le cadre du traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voieintrathécale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d’étiologie non maligne (p. ex.aplasie médullaire) ; sauf si le médecin considère que ce traitementrepré­sente l’alternative la plus appropriée pour le patient.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoirutilisé du méthotrexate ou après un traitement par rayonnementsi­onisants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sécurité d’emploi de ce médicament chez les nourrissons n’a pasété établie.

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement doit êtredémarré avec prudence chez les patients présentant une myélosuppressi­onpréexistante iatrogène. Les patients qui reçoivent ce médicament doiventêtre sous surveillance médicale étroite et au cours du traitementd’in­duction, doivent avoir quotidiennement une numération leucocytaire etplaquettaire. Des examens de la moelle osseuse doivent être effectuésfréqu­emment après la disparition des cellules blastiques du sangpériphérique.

Des équipements devront être disponibles pour la prise en charge descomplications, potentiellement d’issue fatale, de myélosuppression (infectionrésultant d’une granulopénie et d’autres atteintes des défenses del’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie).

Des réactions anaphylactiques se sont produites avec un traitement parcytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmona­ireaigu et ayant nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’estproduit immédiatement après l’administration intraveineuse decytarabine.

Des toxicités sévères et parfois d’issue fatale sur le SNC, le systèmegastro-intestinal et les poumons (différentes de celles rapportées avec lesprotocoles de traitement conventionnels par cytarabine) ont été rapportésaprès administration de schémas posologiques expérimentaux de cytarabine. Cesréactions incluent une toxicité cornéenne réversible ; une dysfonctioncé­rébrale et cérébelleuse, généralement réversible ; une somnolence ; desconvulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, y compris unepneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie,un abcès du foie et un œdème pulmonaire.

La cytarabine s’est avérée être carcinogène chez les animaux. Lapossibilité d’un effet similaire doit être prise en compte lorsqu’onprévoit la prise en charge à long terme d’un patient.

Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitementsur­veillés. Il est impératif de procéder à une numération plaquettaire etleucocytaire fréquente. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsquela myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombrede plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires­granulocytes en dessous de 1 000 par mm3. Le nombre d’éléments figurésdans le sang périphérique peut continuer à diminuer après l’arrêt dumédicament, et atteindre les valeurs les plus basses 5 à 7 jours aprèsl’interruption du traitement. S’il est indiqué, le traitement peut êtrerepris dès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (surdes myélogrammes successifs). Les patients chez qui le traitement estinterrompu jusqu’à normalisation des valeurs de numération du sangpériphérique peuvent échapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitementde consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine etd’asparaginase ont été observées, chez des patients adultes souffrant deleucémie aiguë non lymphoblastique. Les patients traités par de fortes dosesde cytarabine doivent être surveillés pour vérifier l’absenced’ap­parition de neuropathie car une adaptation du schéma posologique peutêtre nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresserespi­ratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés aprèsl’adminis­tration expérimentale de forte doses de cytarabine.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patientsont fréquemment des nausées et peuvent vomir pendant plusieurs heures aprèsl’adminis­tration. Ce problème tend à être moins sévère lorsque lemédicament est administré en perfusion.

Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite guaïac positive,avec une neutropénie et une thrombocytopénie concomitantes, ont étérapportées chez des patients traités avec des doses conventionnelles decytarabine en association avec d’autres médicaments. Les patients ontrépondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès aété rapportée chez des enfants atteints de LMA après une administratio­nintrathécale ou intraveineuse de cytarabine aux doses conventionelles, enassociation avec d’autres médicaments.

Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante

Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonctionrénale pendant le traitement par la cytarabine. Chez les patients présentantune insuffisance hépatique préexistante, la cytarabine doit être administréeavec la plus grande prudence.

Une exploration régulière des fonctions médullaire, hépatique et rénaledoit être effectuée chez les patients recevant de la cytarabine.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire unehyperuricémie secondaire à la lyse rapide des cellules néoplasiques. Lemédecin devra surveiller le taux sanguin d’acide urique du patient et prendreles mesures pharmacologiques et de soutien éventuellement nécessaires pourcontrôler ce problème.

Vaccins/Effets immunosuppres­seurs/Augmenta­tion de la sensibilité auxinfections.

L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à despatients immunodéprimés par des traitements de chimiothérapie tels que lacytarabine peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination parun vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de lacytarabine. Des vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ;cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

Doses élevées

Le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevé chez lespatients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapi­eintrathécale ou une radiothérapie.

La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des casd’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés aprèsl’adminis­tration d’un traitement expérimental à fortes doses par lacytarabine en association avec le cyclophosphamide, dans le cadre de lapréparation à une greffe de moelle osseuse.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine carl’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine est diminuée pendant cetype de thérapie.

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine àl’équilibre et de l’excrétion rénale des glucosides ont été observéeschez les patients recevant de la bêta-acétyl digoxine et une chimiothérapi­econtenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de la prednisone, associésou non à la cytarabine ou à la procarbazine. Les concentrations plasmatiquesde digitoxine à l’équilibre ne semblent pas modifiées. Par conséquent, lasurveillance des concentrations plasmatiques de digoxine peut être indiquéechez les patients recevant des associations de chimiothérapies similaires.L’u­tilisation de digitoxine chez ces patients peut être considérée commeune alternative.

Une étude in vitro évaluant les interactions entre la gentamicine et lacytarabine a montré un antagonisme lié à la cytarabine sur la sensibilitéaux souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabine et traités pargentamycine pour une infection à K. pneumoniae, une absence de réponsethérape­utique rapide peut indiquer la nécessité de réévaluerl’an­tibiothérapie.

En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, lesinfections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, entout lieu du corps, peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabineen monothérapie ou en association à d’autres médicaments immunosuppres­seursaprès l’administration de doses immunosuppressives affectant l’immunitécellu­laire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussisévères et parfois mortelles.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La cytarabine est tératogène chez certaines espèces animales.L’uti­lisation de cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles del’être, ne doit être envisagée qu’après une prise en considération­soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant etjusqu’à 6 mois après le traitement.

Ce produit ne doit normalement pas être administré à des femmes enceintesou à des mères qui allaitent leur enfant.

Il n’a pas été mené d’études de fertilité visant à évaluer latoxicité de la cytarabine sur les fonctions de reproduction. Une suppressiongo­nadique, entraînant une aménorrhée ou une azoospermie, peut survenir chezles patient(e)s re­cevant le traitement par cytarabine, en particulier enassociation à des agents alkylants. En général, ces effets semblent êtreliés à la dose et à la durée du traitement, et ils peuvent êtreirréversibles (voir rubrique 4.8). Étant donné le potentiel mutagène de lacytarabine, qui pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans lesspermatozoïdes humains, il doit être conseillé aux hommes traités soustraitement par la cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthodecontra­ceptive efficace durant le traitement et pendant 6 mois après letraitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La cytarabine n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines. Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sontsusceptibles de présenter une diminution de leurs capacités à conduire desvéhicules, ou à utiliser des machines . Ils doivent être avertis de cettepossibilité et avoir pour consigne d’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec letraitement à la cytarabine :

Les fréquences des effets indésirables sont définies à l’aide de laconvention suivante :

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100 à <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000 à <1/100)

Rare (³1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles)

Les effets indésirables de la cytarabine dépendent de la dose administrée.Les effets indésirables les plus fréquents sont de type gastro-intestinal. Lacytarabine est toxique pour la moelle osseuse, et provoque des effetsindésirables hématologiques.

Peu fréquent : Septicémie (immunosuppres­sion), cellulite au pointd’injection.

Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique

Peu fréquent : lentigo.

Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombocytopénie.

Fréquence indéterminée : réduction du nombre des réticulocytes.

La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence del’administration. Des modifications cellulaires sont à attendre au niveau dela morphologie de la moelle osseuse et des frottis de sang périphérique.

Peu fréquent : anaphylaxie.

Fréquence indéterminée : œdème allergique.

Fréquent : anorexie, hyperuricémie.

Fréquent : aux doses élevées, effet cérébelleux ou cérébralaccompagné d’une détérioration du niveau de conscience, dysarthrie,nys­tagmus.

Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.

Fréquence indéterminée : toxicité neurale, névrite, sensationverti­gineuse.

Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensationde brûlure, troubles visuels, augmentation du larmoiement), kératite.

Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir de façonconcomitante à un rash).

Peu fréquent : péricardite.

Très rare : arythmies.

Fréquence indéterminée : bradycardie sinusale.

Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.

Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements,di­arrhée, inflammation ou ulcération buccale/anale.

Peu fréquent : œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystiqueintes­tinale, colite nécrosante, péritonite.

Fréquence indéterminée : pancréatite.

Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des tauxd’enzymes hépatiques.

Peu fréquent : ictère.

Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique

Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau telsqu’érythème, dermatite bulleuse, urticaire, vascularite, alopécie.

Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit.

Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique.

Fréquence indéterminée : taches de rousseur, rash, syndromed’éryt­hrodysesthésie palmo-plantaire.

Peu fréquent : myalgie, arthralgie.

Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.

Fréquent : fièvre, thrombophlébite au point d’injection.

Peu fréquent : douleurs thoraciques.

Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle,e­xanthème, conjonctivite et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heuresaprès le début du traitement. Des corticostéroïdes peuvent être envisagésen prophylaxie et en traitement. Si ces derniers s’avèrent efficaces, letraitement par la cytarabine pourra être poursuivi.

Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées decytarabine, autres que ceux observés avec les doses classiques, incluent :

Observée sous la forme d’une pancytopénie profonde qui peut durer 15–25jours ainsi qu’une aplasie médullaire plus sévère que celle observée auxdoses conventionnelles.

Septicémie, abcès du foie.

Après un traitement par de forte doses de cytarabine, des symptômes de typecérébral ou cérébelleux tels que changements de la personnalité, destroubles de la vigilance, une dysarthrie, une ataxie, des tremblements, unnystagmus, des céphalées, une confusion, une somnolence, des étourdissements,un coma, des convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patientstraités. Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ontégalement été rapportées avec un traitement à dose élevée. L’incidencechez les personnes âgées (> 55 ans) peut être encore plus élevée. Lesautres facteurs prédisposants sont l’insuffisance hépatique et rénale, desantécédents de traitement du SNC (par ex. radiothérapie) et l’abusd’alcool. Les troubles du SNC sont, dans la plupart des cas, réversibles.

Le risque de toxicité pour le SNC augmente si le traitement par lacytarabine – administré par voie IV à fortes doses – est associé à unautre traitement toxique pour le SNC tel qu’une radiothérapie ou untraitement à fortes doses.

Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite hémorragique ontété décrites. Il est possible de prévenir ou de réduire ces phénomènes enadministrant un corticoïde par voie ophtalmique.

Eruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophyteslo­calisées à n’importe quel endroit du corps, peuvent être observées suiteà l’administration de cytarabine à doses immunosuppressive, seule ou enassociation avec d’autres molécules immunosuppressives car elles affectentl’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères,mais elles peuvent aussi être sévères.

Un syndrome lié à la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par dela fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, plus rarement une douleur à lapoitrine, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et des malaises. Ilse produit en général dans les 6 et 12 heures après l’administration dumédicament. Les corticostéroïdes auraient un effet bénéfique dans letraitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes de ce syndromesont suffisamment sévères pour recourir aux corticostéroïdes, l’usage deces derniers devrait être évalué avec la même importance que la poursuite dutraitement par cytarabine. .

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des autressymptômes fréquents, particulièrement après l’administration de fortesdoses de cytarabine. Une perforation ou une nécrose intestinale avec un iléuset une péritonite ont été rapportées

Des abcès hépatiques, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari(thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés aprèsun traitement à fortes doses.

Des signes cliniques tels que ceux présents dans l’œdème pulmonaire/leSDRA peuvent apparaître, particulièrement avec le traitement à forte dose.Cette réaction est probablement due à une lésion capillaire alvéolaire. Ilest difficile de faire une évaluation des fréquences (déclarées de 10 à26% dans diverses publications), étant donné que les patients concernésfaisaient généralement une rechute, où d’autres facteurs peuvent contribuerà cette réaction.

Suite au traitement par la cytarabine, une cardiomyopathie et unerhabdomyolyse ont été rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné unarrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation a été rapporté.Ceci s’est produit immédiatement après l’administration intraveineuse decytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabineest administrée en perfusion. Il est recommandé d’administrer desglucocorticoïdes locaux pour la prévention de la conjonctivite­hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)

L’administration de la cytarabine par voie intrathécale n’est pasrecommandée. Néanmoins, les effets indésirables suivants ont été rapportésavec cette utilisation. Réactions systémiques attendues : myélosuppressi­on,nausées, vomissements. Dans certains cas, une toxicité sévère pour la moelleépinière pouvant même entraîner une quadriplégie et une paralysie, uneencéphalopathie nécrosante, une cécité et d’autres neurotoxicité­sisolées ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique. La prise en charge recommandéeen cas de surdosage inclut : arrêt du traitement, suivi par une prise en chargede la myélosuppression induite, par des transfusions de sang ou de plaquetteset l’administration d’antibiotiques, si nécessaire. Douze doses de4,5 g/m2 en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures ont induit unetoxicité irréversible et mortelle sur le système nerveux central.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC :L01BC01.

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agentantinéopla­sique, qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonuclé­ique,spécifiqu­ement au cours de la phase S du cycle cellulaire. Elle a égalementdes propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études détaillées surle mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que la principale actionde la cytarabine est d’inhiber la synthèse de la désoxycytidine, parl’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté, l’arabinofura­nosylcytosine triphosphate ou ARA-CTP, mais une inhibition des kinases cytidyliqueset l’intercalation du produit dans les acides nucléiques pourraient jouer unrôle dans ses effets cytostatique et cytocides.

Les schémas à base de fortes doses de cytarabine permettent de vaincre larésistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux dosesconventi­onelles. Plusieurs mécanismes intervenir pour vaincre cetterésistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, il existe une corrélationpositive entre la rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage decellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et lesreins. Après administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement dela dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine sous12 à 24 heures, 90 % de la dose est excrétée sous forme de produitdésaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). La cytarabine sembleêtre métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être par lesreins. Après l'administration intraveineuse de fortes doses, les concentration­ssanguines diminuent pour devenir indétectables en 15 minutes chez la plupartdes patients. Chez certains patients, les concentrations circulantes dumédicament ne peuvent déjà plus être mesurées 5 minutes aprèsl'injection. La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine à fortes doses induit un pic plasmatique 200 fois plusélevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec unprotocole thérapeutique à fortes doses, le pic du métabolite inactif,l’ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale estplus lente avec les fortes doses de cytarabine qu’avec les doses habituelles.Après une perfusion intraveineuse de cytarabine à dose forte de 1–3 g decytarabine/m2, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d’environ100 – 300 nanogrammes/mL.

Le pic plasmatique est atteint environ 20–60 minutes après une injectionsous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injectionSC est nettement inférieur à celui obtenu après une administratio­nintraveineuse­..

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteurautres que celles déjà incluses sous d’autres rubriques du Résumé descaractéristiques produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Macrogol 400, trométamol (pour l’ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothineso­dique, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodiqued’hydro­cortisone l’insuline ordinaire, le méthotrexate, le 5-fluorouracile,la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G sodique (labenzylpéni­cilline sodique), le succinate sodique de méthylprednisolone, et lesuccinate de prednisolone.

En revanche, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., lesconcentrations du médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pHrésultant, la température). Pour des informations plus spécifiques relativesà la compatibilité, il convient de se reporter à des référencesspé­cialisées.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Stabilité après ouverture : la stabilité physico-chimique après ouverturea été démontrée dans une solution de chlorure de sodium pour préparationin­jectable (0,9 % p/v) et dans une solution de dextrose (5% p/v) pourpréparation injectable, jusqu'à 24 heures à une température ne dépassantpas à 25°C, et jusqu’à 72 heures entre 2 et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité del'utilisateur et ne dépassent généralement pas 24 heures entre 2 et 8°C,sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions contrôlées etaseptiques validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter àla rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pour 1 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 2 mL, en verre transparent detype I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’une capsule de13 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 5 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 5 mL, en verre transparent detype I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 10 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 10 mL, en verre transparent detype I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 20 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 20 mL, en verre transparent detype I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule de20 mm, en aluminium bleue ou bleu-roi de type flip-off.

Pour 40 mL :

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre transparent detype I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsulede 20 mm, en aluminium bleu-roi, de type flip-off.

Pour 50 mlL:

La solution est contenue dans un flacon de 50 mL, en verre moulétransparent de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et sertid’une capsule de 20 mm, en aluminium violette, de type flip-off.

Présentations :

1 flacon de 1 mL, 5 flacons de 1 mL.

1 flacon de 5 mL, 5 flacons de 5 mL.

1 flacon de 10 mL.

1 flacon de 20 mL.

1 flacon de 40 mL.

1 flacon de 50 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Destiné exclusivement à un usage unique.

Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles,elle doit être éliminée.

Après ouverture, le contenu de chaque flacon doit être immédiatementu­tilisé. Éliminer tout contenu non utilisé.

Les liquides de perfusion normalement utilisés pour la cytarabine sont :l’eau pour préparations injectables, les solutions salines à 0,9 %, ou lessolutions de dextrose à 5 % (voir rubrique 6.3). La cytarabine pour perfusionne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de ceuxmentionnés à la rubrique 6.6.

Administration :

Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’unmédecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des produitschimi­othérapeutiqu­es anticancéreux.

Préparation :

· La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit êtreréalisée exclusivement par des professionnels ayant été formés àl’utilisation sure de ces préparations.

· Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans desseringues doivent être effectuées exclusivement dans les zones réservées àcet usage.

· Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipementde protection adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes deprotection.

· Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agentschimiot­hérapeutiques.

Élimination et contamination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) etincinérer à 1 100°C.

En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone contaminée etutiliser une protection adéquate comprenant des gants et des lunettes desécurité. Limiter l’étendue de la contamination et nettoyer la zoneaffectée avec du papier absorbant. Les déversements pourront également êtretraités avec de l’hypochlorite sodique à 5 %. La zone concernée par ledéversement pourra également être lavée à grande eau. Placer le matérielcontaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à1 100°C.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 313 8 5 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 314 4 6 : 1 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 315 0 7 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 316 7 5 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 585 317 3 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 585 319 6 5 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 281 6 1 : 40 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 281 7 8 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou en médecineinterne.

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