CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour 1 mL de solution injectable/pour perfusion.

Chaque flacon de 2 ml de solution contient 40 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml de solution contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient moins de 1 mmol desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

pH : 7,0 à 9,5

Osmolarité : environ 300 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement d’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguëchez l’adulte et pour d’autres leucémies aiguës chez l’adulte et chezl’enfant, y compris la prévention et le traitement de l’atteinte du SNC(leucémie méningée).

4.2. Posologie et mode d'administration

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinéeà être utilisé par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ouintrathécale.

L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut êtrerecommandée en traitement d’entretien.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion peut êtrediluée avec de l’eau stérile pour préparations injectables, une solution deglucose pour perfusion intraveineuse ou une solution de chlorure de sodium pourperfusion intraveineuse.

Le traitement par cytarabine doit être instauré par ou après consultationd’un médecin très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques.Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que générales puisqueles leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par des associationsde cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poidscorporel (mg/kg) ou en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Cesrecommandations posologiques peuvent être converties en valeurs exprimées enfonction de la surface corporelle à partir de celles exprimées en fonction dupoids par le biais de nomogrammes.

Induction de la rémission :

Traitement continu :

La dose habituelle dans la leucémie est de 2 mg/kg/jour administrés parinjection intraveineuse rapide chaque jour pendant 10 jours. Si après dixjours, on note l’absence d’une réponse thérapeutique et d’effetstoxiques, la dose peut être augmentée à 4 mg/kg/jour jusqu’àl’apparition d’une réponse thérapeutique ou d’effets toxiques.Prati­quement tous les patients peuvent recevoir ces doses jusqu’àl’apparition d’une toxicité.

Une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour peut être administrée chaque jour parperfusion sur une période de 1 à 24 heures, pendant dix jours, puis êtreaugmentée à 2 mg/kg/jour jusqu’à ce qu’une toxicité soit observée. Letraitement doit être poursuivi jusqu’à la survenue d’une toxicité ou dela rémission. Les résultats de perfusions d’une heure ont étésatisfaisants chez la majorité des patients.

Traitement intermittent :

Une dose de cytarabine de 3–5 mg/kg peut être administrée de façonintermittente par voie intraveineuse tous les jours, pendant cinq joursconsécutifs. Après une période de repos de 2 à 9 jours, ce cycle detraitement peut être réadministré, et le traitement peut être poursuivijusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’une réponsethérape­utique.

L’apparition de signes d’amélioration médullaire a été rapportéeentre 7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni rémission ni toxicité aprèsune période d’essai, la prudence est recommandée lors de l’administrationde doses plus fortes. Les patients tolèrent généralement les doses plusfortes lorsqu’elles sont administrées par injection intraveineuse rapideplutôt que par perfusion lente. Cette différence est due au métabolismerapide de la cytarabine et à la courte durée d’action de la forte dose quien résulte.

La cytarabine a été administrée à des doses de 100–200 mg/m2/24 heuresen perfusion continue pendant 5 à 7 jours, seule ou en association àd’autres cytostatiques, notamment, par exemple, une anthracycline. Les cyclessupplémen­taires peuvent être administrés à intervalles de 2 à 4 semaines,jusqu’à l’apparition de la rémission ou d’une toxicitéintolé­rable.

Traitement d’entretien :

Afin de maintenir la rémission, des doses de 1 mg/kg peuvent êtreadministrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une ou deux fois parsemaine.

La cytarabine a également été administrée à des doses de 100–200mg/m2, en perfusion continue pendant 5 jours à un mois d’intervalle, enmonothérapie ou en association à d’autres cytostatiques.

Administration intrathécale

Des doses comprises entre 5 et 30 mg/m2 de surface corporelle ont étéadministrées.

Pour le traitement de la leucémie méningée, généralement, une dose de30 mg/m2 de surface corporelle est administrée tous les 4 jours jusqu’à ceque les analyses du liquide céphalo-rachidien soient normales, suivie d’unedose supplémentaire. L’injection doit être administrée lentement. Voirrubrique 4.8.

À fortes doses

La cytarabine, sous surveillance médicale stricte, est administrée enmonothérapie ou en association avec d’autres cytostatiques, à la dose de2–3 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 1 à 3 heures toutes les 12 heurespendant 2 à 6 jours (total de 12 doses par cycle). La dose totale detraitement ne doit pas dépasser 36 g/m2. La fréquence des cycles detraitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicitéhémato­logique et non hématologique. Se reporter également aux précautionsd’emploi (rubrique 4.4) pour les modalités d’arrêt du traitement.

Population pédiatrique

Les enfants semblent tolérer des doses plus fortes que les adultes et,lorsque des plages posologiques sont citées, les enfants doivent recevoir ladose la plus forte et les adultes, la dose la plus faible.

Patients insuffisants hépatiques et insuffisants rénaux :

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux : la posologie doit êtreréduite.

La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doitpas être administrée immédiatement avant ou après une dialyse.

Patients âgés :

Un traitement à forte dose chez des patients âgés de plus de 60 ans nedoit être administré qu’après une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque. Aucune information ne suggère qu’une modification de laposologie est nécessaire chez les sujets âgés. Néanmoins, les patientsâgés ne tolèrent pas les effets toxiques du médicament aussi bien que lespatients plus jeunes, et une attention particulière devra être accordée à laleucopénie, la thrombopénie et l’anémie induites par le médicament, et untraitement de soutien approprié devra être instauré le cas échéant.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Anémie, leucopénie et thrombopénie d’étiologie non cancéreuse (p. ex.,aplasie médullaire), sauf si les bénéfices l’emportent sur les risques.

Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier aprèsl’utilisation du méthotrexate ou un traitement par rayonnementsi­onisants.

Pendant la grossesse, la cytarabine doit uniquement être administrée surindication stricte, les bénéfices du médicament pour la mère devant êtremis en balance avec les risques potentiels pour le fœtus (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit uniquement être utilisée par des médecinsexpéri­mentés dans l’administration des chimiothérapi­esanticancére­uses.

La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; la sévérité de lamyélosuppression dépend de la dose du médicament et du schémad’adminis­tration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez lespatients atteints d’une aplasie médullaire pré-existante induite par unmédicament. Les patients recevant ce médicament doivent faire l’objetd’une surveillance médicale étroite et, pendant le traitement d’induction,doivent se soumettre quotidiennement à des numérations leucocytaires etplaquettaires. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment aprèsdisparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

L’effet toxique principal de la cytarabine est la myélosuppression ainsique la leucopénie, la thrombopénie, l’anémie, la mégaloblastose et ladiminution des réticulocytes. Les effets toxiques moins graves comprennent :nausées, vomissements, diarrhées et douleurs abdominales, aphtes, etdysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8).

Après des perfusions continues sur 5 jours ou des injections aiguës dedoses comprises entre 50 mg/m2 et 600 mg/m2, les nombres de leucocytesdiminuent selon un mode biphasique. Quels que soient les nombres initiaux, laposologie ou le schéma thérapeutique, une diminution initiale se produit dansles premières 24 heures, suivie d’un minimum aux jours 7–9. Celui-ci estsuivi d’une brève élévation qui atteint son maximum aux alentours dudouzième jour. Une deuxième diminution, plus importante atteint un minimum auxjours 15–24. Celle-ci est suivie d’une augmentation rapide jusqu’à unniveau supérieur aux valeurs initiales au cours des 10 jours suivants. Ladiminution du nombre de plaquettes s’observe à 5 jours, le niveau minimumsurvenant entre les jours 12 et 15. Ensuite, une augmentation rapidejusqu’à un niveau supérieur aux valeurs initiales se produit au cours des10 jours suivants.

Il convient d’avoir à sa disposition les équipements nécessaires à laprise en charge des complications potentiellement fatales de lamyélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie et d’autresdiminutions des défenses de l’organisme, et hémorragies secondaires à lathrombopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été constatées avec le traitement parla cytarabine. Une anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aiguet ayant nécessité une réanimation a été rapportée. Ceci s’est produitimmédi­atement après une administration intraveineuse de cytarabine.

Des effets indésirables neurologiques, gastro-intestinaux et pulmonairesgraves, et parfois d’issue fatale (différents de ceux observés avec lesschémas thérapeutiques conventionnels à base de cytarabine) ont étérapportés après administration de schémas posologiques expérimentaux àforte dose (2–3 g/m2) de cytarabine. Ces effets comprennent : toxicitécornéenne réversible ; dysfonctionnement cérébral et cérébelleux,gé­néralement réversible ; somnolence ; convulsions ; ulcérationgastro-intestinale sévère, dont des pneumatoses kystiques intestinalesé­voluant vers une péritonite ; septicémie et abcès hépatiques ; et œdèmespulmonaires.

La cytarabine s’est révélée être mutagène et carcinogène chezl’animal. La possibilité de survenue des effets ci-dessus doit êtreenvisagée lorsque la cytarabine est utilisée dans la prise en charge au longcours des patients.

Les patients recevant la cytarabine doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite. La numération fréquente des plaquettes et desleucocytes est impérative. Le traitement doit être suspendu ou modifiélorsque la myélosuppression induite par le médicament a entraîné une chutedu nombre de plaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléairesen dessous de 1000 par mm3. Les nombres d’éléments figurés dans le sangpériphérique peuvent continuer à diminuer après l’arrêt du traitement, etatteindre les valeurs les plus basses après des intervalles sans médicamentsde 12 à 24 jours. S’il est indiqué, le traitement doit être réinstaurédès l’apparition de signes certains de récupération médullaire (sur desmyélogrammes successifs). Les patients pour lesquels le traitement a étéinterrompu jusqu’à normalisation des valeurs de l’hémogramme peuventéchapper au contrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles ont étéobservées après un traitement de consolidation à fortes doses de cytarabine,de daunorubicine et d’asparaginase, chez des patients adultes souffrant deleucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent êtresurveillés pour déceler une éventuelle neuropathie car une adaptation duschéma posologique peut être nécessaire pour éviter des troublesneuro­logiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresserespi­ratoire chez l’adulte et un œdème pulmonaire ont été observés aprèsl’adminis­tration de fortes doses de cytarabine.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après untraitement expérimental par de la cytarabine à fortes doses en association aucyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse. Cet effet estsusceptible d’être lié au schéma thérapeutique.

Lorsque des doses intraveineuses sont administrées rapidement, les patientssont fréquemment nauséeux et peuvent vomir plusieurs heures après. Ceproblème a tendance à être moins sévère lorsque le médicament estadministré en perfusion.

Une sensibilité douloureuse de l’abdomen (péritonite) et une colite avecrésultat positif du test au gaïac, accompagnées d’une neutropénie etd’une thrombopénie concomitantes, ont été rapportées chez des patientstraités par des doses conventionnelles de cytarabine en association àd’autres médicaments. Les patients ont répondu à une prise en chargemédicale non chirurgicale.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès aété rapportée chez des enfants atteints d’une LAM après l’administrati­onintrathécale et intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles enassociation à d’autres médicaments.

Insuffisance hépatique et rénale

Le foie humain détoxifie manifestement une fraction importante d’une dosede cytarabine administrée. En particulier, les patients atteints d’uneinsuffisance rénale ou hépatique peuvent présenter un risque plus importantd’effets indésirables neurologiques après un traitement par cytarabine àforte dose. Ce médicament doit être utilisé avec prudence et à dose réduitechez les patients dont la fonction hépatique est altérée.

Chez les patients présentant une altération hépatique pré-existante, lacytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique etrénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement parcytarabine.

La sécurité d’emploi de ce médicament chez le nourrisson n’est pasétablie.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire unehyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules cancéreuses. Leclinicien doit surveiller le taux d’acide urique sanguin du patient et êtrepréparé à utiliser les traitements pharmacologiques et de soutiennécessaires pour contrôler ce problème.

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité auxinfections

L’administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patientsimmuno­déprimés par une chimiothérapie incluant la cytarabine peut aboutir àdes infections graves ou fatales. L’administration d’un vaccin vivant doitêtre évitée chez les patients recevant un traitement par cytarabine. Lesvaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponseà ces vaccins est susceptible d’être diminuée.

Fortes doses

Le risque d’effets indésirables neurologiques augmente si de la cytarabineà forte dose est administrée de façon concomitante à un autre traitementtoxique pour le SNC, comme une radiothérapie, ou chez les patients qui ontdéjà reçu un traitement du SNC comme une chimiothérapie administrée parvoie intrathécale.

Une transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des casd’insuffisance respiratoire sévère ont été rapportés.

Des cas de cardiomyopathie d’issue fatale ont été rapportés après untraitement expérimental par de la cytarabine à forte dose en association aucyclophosphamide en préparation à une greffe de moelle osseuse.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) pour 5 ml,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques de digoxine àl’état d’équilibre et de l’excrétion rénale des glycosides ont étéconstatées chez des patients qui recevaient de la bêta-acétyldigoxine et desschémas de chimiothérapie à base de cyclophosphamide, de vincristine et deprednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les données limitéessuggèrent que l’ampleur de l’absorption gastro-intestinale de la digitoxinen’est pas substantiellement affectée par l’administration concomitanted’as­sociations d’agents de chimiothérapie connus pour diminuerl’absor­ption de la digoxine. Par conséquent, la surveillance des tauxplasmatiques de digoxine peut être indiquée chez les patients recevant desassociations d’agents de chimiothérapie similaires. L’utilisation de ladigitoxine chez ces patients peut être envisagée comme traitementalter­natif.

Une étude in vitro indique que la cytarabine est susceptible d’inhiberl’activité de la gentamicine contre Klebsiella pneumoniae. Chez les patientssous cytarabine traités par la gentamicine pour une infection à K. pneumoniae,l’ab­sence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer qu’il estnécessaire de réévaluer l’antibiothérapie.

La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec la cytarabine car ila été montré que l’efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine étaitnulle pendant un traitement de ce type.

Compte tenu de l’effet immunosuppresseur de la cytarabine, des infectionsvirales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes de n’importequelle localisation de l’organisme, peuvent être associées au traitement parla cytarabine seule ou en association à d’autres immunosuppresseurs aprèsl’adminis­tration de doses immunosuppressives qui affectent l’immunitécellu­laire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais aussisévères et parfois fatales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Étant donnéque la cytarabine présente un potentiel mutagène susceptible d’induire deslésions chromosomiques au niveau des spermatozoïdes humains, il convientd’indiquer aux hommes recevant un traitement par cytarabine et à leurspartenaires d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après le traitement.

La cytarabine s’est révélée tératogène chez certaines espècesanimales. L’utilisation de la cytarabine chez les femmes enceintes oususceptibles de l’être ne doit être envisagée qu’après une prise enconsidération soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

Compte tenu du risque d’anomalies résultant d’un traitement cytotoxique,en particulier pendant le premier trimestre de la grossesse, une patiente quiest enceinte ou qui est susceptible de l’être pendant son traitement par lacytarabine doit être informée du risque potentiel pour le fœtus et del’opportunité de poursuivre ou non la grossesse. Il existe un risque certain,mais considérablement réduit, si le traitement est instauré au cours dudeuxième ou du troisième trimestre. Bien que des patientes traitées au coursdes trois trimestres aient donné naissance à des nourrissons normaux, le suivide ces nourrissons est recommandé.

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étantdonné qu’un grand nombre de médicaments sont excrétés dans le laitmaternel et compte tenu du risque d’effets indésirables graves de lacytarabine chez les nourrissons, une décision devra être prise quant àl’arrêt de l’allaitement ou à l’arrêt du traitement, en prenant encompte l’importance du traitement pour la mère.

Ce produit ne doit pas normalement être administré aux patientes qui sontenceintes ou aux mères qui allaitent leur enfant.

Aucune étude de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabinesur la reproduction n’a été effectuée. Une suppression gonadique pouvantcauser des aménorrhées ou une azoospermie peut survenir chez les patientstraités par la cytarabine, en particulier en cas d’association avec desagents alkylants. En général, ces effets semblent être corrélés à la doseet à la durée du traitement et peuvent être irréversibles (voirrubrique 4.8).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CYTARABINE ACCORD n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenterune diminution de leurs capacités à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines, et doivent être avertis de cette possibilité et recevoir pourconsigne d’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec letraitement par la cytarabine. Les fréquences sont définies à l’aide de laconvention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partirdes données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents comprennent : nausées,vomis­sements, diarrhées, fièvre, rash, anorexie, inflammation ou ulcérationbuccale et anale, et dysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique : comme la cytarabineest un myélosuppresseur, on peut s’attendre à une anémie, une leucopénie,une thrombopénie, une mégaloblastose et une diminution des réticulocytes parsuite de son administration. La sévérité de ces effets dépend de laposologie et du schéma thérapeutique. On peut également s’attendre à desmodifications cellulaires au niveau de la morphologie de la moelle osseuse etdes frottis de sang périphérique.

Syndrome de la cytarabine (Ara-C) : (effet immunoallergique) :

Une fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, des douleurs thoraciquesoc­casionnelles, un exanthème, une conjonctivite et des nausées peuvent seproduire entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Les corticoïdespeuvent être envisagés à titre de prévention et de traitement. S’ils sontefficaces, le traitement par la cytarabine peut être poursuivi.

Affections du système nerveux

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par cytarabine,ad­ministré à forte dose par voie intraveineuse ou par voie intrathécale, estassocié à un autre traitement toxique pour le SNC, comme la radiothérapie, leméthotrexate administré à forte dose ou par voie intrathécale, oulorsqu’il est administré par voie intrathécale à courts intervalles ou àdes doses supérieures à 30 mg/m2.

Après un traitement intrathécal, une leucoencéphalo­pathie nécrosante,une aplasie médullaire, une myélopathie entraînant une para- ou unequadriplégie, une paralysie et d’autres neurotoxicités isolées ont étérapportées.

Affections oculaires

Cécité.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Céphalées, fièvre et/ou autres symptômes d’une arachnoïdite.

Infections et infestations :

Septicémie, abcès hépatique

Toxicité hématologique :

Se manifestant par une pancytopénie profonde pouvant durer pendant 15 à25 jours, ainsi que par une aplasie médullaire plus sévère que celleobservée aux doses conventionnelles.

Affections du système nerveux :

Après un traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômesd’effets cérébraux ou cérébelleux tels que : changement de personnalité,al­tération de la vigilance, dysarthrie, ataxie, tremblements, nystagmus,cép­halées, confusion, somnolence, étourdissements, coma, convulsions,ne­uropathies périphériques motrices et sensorielles, apparaissent chez 8 à37 % des patients traités. L’incidence de ces effets chez les sujets âgés(>55 ans) peut être encore plus élevée. Les autres facteurs prédisposantssont une altération des fonctions hépatique et rénale, un traitementantérieur du SNC (p. ex. une radiothérapie) et l’alcoolisme. Les troubles duSNC sont réversibles dans la plupart des cas.

Le risque de toxicité neurologique augmente si le traitement par lacytarabine, administré à forte dose par voie intraveineuse, est associé à unautre traitement toxique pour le SNC, tel que la radiothérapie ou une fortedose d’un agent cytotoxique.

Toxicité cornéenne et conjonctivale :

Une lésion cornéenne réversible et une conjonctivite hémorragique ontété décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou réduits eninstaurant un traitement par un collyre contenant un corticoïde.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Les signes cliniques d’un œdème pulmonaire / SDRA sont susceptiblesd’ap­paraître, en particulier en cas de traitement à forte dose. Cetteréaction est probablement causée par une lésion capillaire alvéolaire. Ilest difficile d’effectuer une évaluation des fréquences (citées commeétant de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que lespatients étaient généralement en rechute, auquel cas d’autres facteursétaient susceptibles de contribuer à cette réaction.

Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause bien déterminée,sus­ceptible d’avoir été liée au traitement par la cytarabine, a étérapportée chez des patients traités par des doses intermédiaire­sexpérimentales de cytarabine (1 g/m2), avec et sans d’autres agents dechimiothérapie (méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë, évoluant rapidement vers unœdème pulmonaire et une cardiomégalie prononcée à la radiographie, a étérapporté après l’administration d’un traitement expérimental à fortedose de cytarabine, utilisé pour le traitement d’une rechute de la leucémie; une issue fatale a été rapportée.

Affections gastro-intestinales :

Nécrose gastro-intestinale, colite nécrosante, ulcérationgastro-intestinale (y compris pneumatose kystique intestinale évoluant vers unepéritonite).

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des symptômesfréquents, en particulier en cas de traitement par la cytarabine à fortesdoses. Des cas de perforation ou de nécrose intestinale accompagnée d’iléuset de péritonite ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires :

Des lésions hépatiques avec hyperbilirubinémie, une hépatomégalie, unsyndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ontété constatés après un traitement à forte dose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Éruption cutanée entraînant une desquamation, alopécie.

Autres :

Une cardiomyopathie d’issue fatale et une rhabdomyolyse ont étérapportées après un traitement par cytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayantprovoqué un arrêt cardiopulmonaire et ayant nécessité une réanimation aété rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après une administratio­nintraveineuse de cytarabine.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabineest administrée en perfusion. L’administration de corticoïdes locaux estrecommandée à titre de traitement de prévention de la conjonctivite­hémorragique.

Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6).

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytesde n’importe quelle localisation de l’organisme, peuvent être associées autraitement par la cytarabine seule ou en association à d’autresimmuno­suppresseurs après l’administration de doses immunosuppressives quiaffectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent êtrelégères, mais aussi sévères et parfois fatales.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par lacytarabine. Les mesures à prendre consistent à arrêter le traitement puis àprendre en charge l’aplasie médullaire résultante, notamment en effectuantune transfusion de sang total ou de plaquettes et en administrant desantibiotiques si nécessaire.

Douze doses de 4,5 g/m² administrées en perfusion intraveineuse pendantune heure toutes les 12 heures entraînent une toxicité neurologiquei­rréversible et fatale.

En cas de surdosage intrathécal : le liquide de perfusion doit êtreimmédiatement remplacé par une solution saline isotonique.

La cytarabine peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents anticancéreux, antimétabolites,a­nalogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.

La cytarabine, un analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agentanticancéreux qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonuclé­ique,spécifiqu­ement pendant la phase S du cycle cellulaire. Elle est égalementdotée de propriétés antivirales et immunosuppressives. Plusieurs étudesdétaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent quel’action principale de la cytarabine est l’inhibition de la synthèse de ladésoxycytidine par l’intermédiaire de son métabolite actif triphosphaté,l’a­rabinofuranosyl cytosine triphosphate ARA-CTP. Toutefois, l’inhibitiondes kinases cytidyliques et l’incorporation du composé dans les acidesnucléiques pourraient également jouer un rôle dans ses effets cytostatiqueset cytocides.

Les schémas à base de cytarabine à forte dose sont capables de venir àbout de la résistance des cellules leucémiques qui ne répondent plus auxdoses conventionnelles. Plusieurs mécanismes semblent intervenir dans cetterésistance :

Augmentations de la quantité de substrat

Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, étant donné lacorrélation positive existant entre la rétention intracellulaire del’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Biotransformation

La cytarabine est désaminée en arabinofuranosyl uracile dans le foie et lesreins. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, essentiellement parle foie et peut-être par les reins.

Élimination

Après une administration intraveineuse chez l’homme, 5,8 % seulement desdoses administrées sont excrétés sous forme non modifiée dans les urines12 à 24 heures après l’administration ; 90 % de la dose sont excrétéssous forme du produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U).Après l’administration de doses intraveineuses uniques, chez la plupart despatients, les concentrations sanguines passent en dessous du seuil de détectionen 15 minutes. Certains patients ne présentent aucune trace décelable dumédicament dans la circulation dès 5 minutes après l’injection. Lademi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine administrée à forte dose donne lieu à des concentration­splasmatiques maximales 200 fois supérieures à celles observées avec leschéma posologique conventionnel. La concentration maximale du métaboliteinactif, ARA-U, avec le schéma à dose élevée, est observée après15 minutes seulement. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine àforte dose qu’avec la cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenuesdans le liquide céphalorachidien (LCR), après administration d’une perfusionintra­veineuse de cytarabine à forte dose (1–3 g/m²) sont d’environ100–300 nanogrammes/ml.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues environ 20 à60 minutes après une administration sous-cutanée. À doses comparables, ellessont significativement inférieures aux concentrations plasmatiques obtenuesaprès une administration intraveineuse.

Absorption

La cytarabine doit être administrée par voie intrathécale à titre detraitement préventif et comme traitement de la leucémie avec atteinte du SNC,car la cytarabine administrée par voie intraveineuse ne franchit la barrièrehémato-encéphalique que dans une mesure limitée. L’administrati­onintrathécale de la cytarabine donne lieu à des concentrations plasmatiquestrès faibles.

5.3. Données de sécurité préclinique

La cytarabine est embryotoxique et tératogène lorsqu’elle estadministrée à des rongeurs pendant la période de l’organogenèse à desdoses cliniquement pertinentes. Il a été rapporté que la cytarabine entraîneune toxicité sur le développement, et qu’elle occasionne notamment desdommages au cerveau en développement, lorsqu’elle est administrée au coursde la période péri- et post-natale. Aucune étude formelle de fertilité n’aété rapportée ; toutefois, des anomalies au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été constatées après un traitement par la cytarabinechez des souris.

La cytarabine est mutagène et clastogène et a donné lieu à unetransformation maligne de cellules de rongeurs in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Il a été rapporté que les solutions de cytarabine sont incompatibles avecdivers médicaments, à savoir, la carbénicilline sodique, la céphalothineso­dique, le fluorouracile, le sulfate de gentamicine, l’héparine sodique, lesuccinate sodique d’hydrocortisone, l’insuline ordinaire, le succinatesodique de méthylprednisolone, la nafacilline sodique, l’oxacilline sodique,la pénicilline G sodique (benzylpénici­lline), le méthotrexate et lesuccinate de prednisolone.

Cependant, cette incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p. ex. lesconcentrations du médicament, les diluants particuliers utilisés, le pHrésultant, la température). Il est recommandé de consulter des référencesspé­cialisées pour des informations spécifiques sur la compatibilité.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

En cours d’utilisation : la stabilité physico-chimique pendantl’utili­sation a été démontrée aux concentrations de 0,04 mg/ml,1,­0 mg/ml et 4,0 mg/ml. Le produit est stable pendant 8 jours à unetempérature inférieure à 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, sauf si la méthode de dilution écarte le risque decontamination bactérienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, le tempset les conditions de conservation pendant l’utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique etcapsule amovible en aluminium bleu. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

5 ml en flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butylique etcapsule amovible en aluminium rouge. Boîtes de 1, 5 ou 25 flacons.

Le flacon en verre est enveloppé d’un revêtement en plastique avec basesans PVC.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Exclusivement pour usage unique. Toute solution non utilisée doit êtreéliminée.

CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL, solution injectable/pour perfusion est destinéeà être administrée par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ouintrathécale.

La solution diluée doit être limpide, incolore et exempte de particulesvisibles. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent fairel’objet avant leur administration d’un examen visuel afin de déceler laprésence éventuelle de particules et d’un changement de couleur, lorsque lasolution et le conteneur le permettent.

Si la solution semble avoir changé de couleur ou si elle contient desparticules visibles, il faut l’éliminer. CYTARABINE ACCORD 20 mg/mL,solution injectable/pour perfusion peut être diluée avec de l’eau stérilepour préparations injectables, une solution injectable de dextrose à 5 % ouune solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Si la cytarabine entre en contact avec la peau, la zone exposée doit êtrerincée à grande eau, puis soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon.Si la solution entre en contact avec les yeux, rincer très soigneusement avecde grandes quantités d’eau, à la suite de quoi un ophtalmologiste doit êtreconsulté immédiatement.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ce médicament.

Administration

Ce médicament doit être administré par ou sous la surveillance directed’un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des agents dechimiothérapie anticancéreuse.

Préparation (instructions)

1. Les agents de chimiothérapie doivent être préparés avant leuradministration exclusivement par des professionnels formés à l’utilisationsure de la préparation.

2. Les opérations telles que la dilution et le transfert dans des seringuesdoivent uniquement être effectuées dans les zones réservées àcet usage.

3. Le personnel exécutant ces procédures doit être protégé comme il sedoit avec des vêtements et des gants de protection, ainsi qu’une protectionoculaire.

4. Il est conseillé aux femmes enceintes de ne pas manipuler les agents dechimiothérapie.

Contamination

(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit êtrelavée à grande eau ou avec une solution saline normale. Une crème douce peutêtre utilisée pour traiter la sensation passagère de picotement de la peau.En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avis médical.

(b) En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre desgants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservéedans cette zone à cette fin uniquement. Rincer la zone deux fois à l’eau.Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien lerefermer.

Élimination

Pour détruire les déchets, les mettre dans un sac à déchets à hautrisque (pour cytotoxiques) jetable et les incinérer à 1100 °C. En cas deprojection accidentelle, limiter l’accès à la zone affectée et porter unéquipement de protection approprié comprenant des gants de protection et deslunettes de sécurité. Limiter la propagation du produit et nettoyer la zoneavec du papier/un matériau absorbant. Les projections accidentelles peuventégalement être traitées avec une solution d’hypochlorite sodique à 5 %.La zone affectée doit être nettoyée à grande eau. Mettre le matérielcontaminé dans un sac poubelle résistant aux fuites pour agents cytotoxiqueset incinérer à 1100 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 579 6 3 : 2 ml de solution en flacon (verre), boitede 1.

· 34009 550 579 7 0 : 2 ml de solution en flacon (verre), boitede 5.

· 34009 550 579 8 7 : 2 ml de solution en flacon (verre), boitede 25.

· 34009 550 579 9 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boitede 1.

· 34009 550 580 0 7 : 5 ml de solution en flacon (verre), boitede 5.

· 34009 550 580 1 4 : 5 ml de solution en flacon (verre), boitede 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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