CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE EG 20 mg/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine.............................................................................................................................20 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de cytarabine.

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant ;

· leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de lamaladie ;

· transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et desmyélodysplasies.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et le mode d’administration varient selon le protocoled’associations thérapeutiques utilisées.

Posologie

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont étéproposés.

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémiesmyéloïdes chroniques et des myélodysplasies

Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chezl’adulte et l’enfant.

Induction

Chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfoisavec d’autres anti-néoplasiques) :

100 mg/m2 /j pendant 7 à 10 jours,

200 mg/m2 /j pendant 5 à 7 jours.

Une deuxième cure peut être administrée en cas d’échec de lapremière.

Entretien et consolidation

Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapieque celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut êtreadministrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d’autresantinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitementsd’entretien.

Dans les traitements d’entretien, la voie sous-cutanée peut êtreutilisée : 20 mg/m2 /jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Traitement d’induction et d’entretien

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement desleucémies aiguës myéloïdes.

Ils utilisent des associations comprenant principalement :cytarabine-vincristine-prednisolone.

Traitement des localisations méningées par voie intrathécale

A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associéeau méthotrexate et à l’hydrocortisone.

Pour l’enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de30 mg/m2.

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deuxfois par semaine.

ADAPTATION POSOLOGIQUE :

· la fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de latoxicité hématologique et extra-hématologique ;

· des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront êtreeffectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques etrénales seront également surveillées ;

· l’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats desexamens sanguins et médullaires (myélogramme) ;

· habituellement le traitement est interrompu si :

o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3 ;

o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3 ;

· la reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations lepermettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang oudans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pourreprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de lamaladie ;

· les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiquesautres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agentschimiothérapiques.

Mode d'administration

La cytarabine peut être utilisée par différentes voiesd'administration.

· voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsquela cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent êtreplus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dûà l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avecles cellules néoplasiques et normales sensibles ;

· voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée.On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection ;

· voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitementpréventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguëslymphoblastiques de l'enfant.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1 ;

· celles communes à toute thérapeutique cytotoxique ;

· aplasie médullaire préexistante ;

· patients avec une infection méningée évolutive ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi duméthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes ;

· association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. Enparticulier au cours du traitement d'induction: on pratiquera, de façonrépétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme),afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologiquedu traitement.

La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entrainer unehypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la doseadministrée et du schéma thérapeutique utilisé.

Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut êtreadministrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit dans ce cas êtreinitié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placéssous surveillance médicale stricte.

Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et desplaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullairesdoivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ontdisparu du sang périphérique.

Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier letraitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraine uneréduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléairesneutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre d’élémentsfigurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre lesvaleurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours.Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signesnets de réparation médullaire apparaissent.

Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer lescomplications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire(infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défensesde l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).

On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important detoxicité sur le système nerveux central après administration de fortes dosesde cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisantles doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.

Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, lacytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire, onsurveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendral'hyperuricémie.

Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivisafin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire demodifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troublesneurologiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patientsrecevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).

L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (etpar extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.

Hommes traités (voir rubrique 4.6)

Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leurpartenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter uneconception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la findu traitement.

Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.

Voie intrathécale

La cytarabine, lorsqu'elle est administrée par voie intrathécale, peutêtre associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité dusystème nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant unecécité et d'autres toxicités neurologiques.

Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée etd’être très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitementradiothérapique ou intrathécal. Voir rubrique 4.8.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol,warfarine).

Interactions communes à tous les cytotoxiques Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinalegénéralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenuede convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seulephénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité oude perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolismehépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinalegénéralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujetsdéjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique aucours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVKet la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndromelymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.

Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administréependant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de lamère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chezdifférentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxiqueet a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.

Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreilleexterne ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre degrossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillanceéchographique orientée est donc recommandée.

Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont étésignalés.

A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire etd’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillancebiologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.

Allaitement

L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainéspar la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit êtrecontre-indiquée au cours de l’allaitement.

Fertilité

La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effetsindésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduireet de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnelde santé.

4.8. Effets indésirables

Investigations

Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peutêtre induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire desurveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.

Affections cardiaques

Péricardite.

Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.

Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatale ont été rapportés suite àl’utilisation expérimentale d’un traitement associant de fortes doses decytarabine et du cyclophosphamide utilisé dans le cadre de transplantationmédullaire.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne unemyélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou unehypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie,mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.

La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schémathérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complicationshémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement lacure de chimiothérapie.

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires etsaprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabineseule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseursaffectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent êtrelégères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.

Affections du système nerveux

Toxicité neurocérébelleuse pour de fortes doses.

Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d’unnystagmus, au maximum d’une grande ataxie qui peut être d’apparitionretardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles ducomportement et des neuropathies périphériques sensitives et motrices, ontaussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chezdes malades ayant déjà reçu antérieurement d’autres traitements sur lesystème nerveux central (irradiation encéphalique) : on recommande de ne pasdépasser la dose individuelle validée et on sera très prudent chez lespatients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapided’administration.

Affections oculaires

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiquesont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Cesphénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'uncollyre contenant des corticoïdes.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une toxicité pulmonaire grave, parfois fatale, des syndromes de détresserespiratoire et des œdèmes pulmonaires ont été rapportés après utilisationde fortes doses de cytarabine.

De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez despatients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou nonà d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé defaçon claire à la cytarabine.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, anorexie sont fréquents avec l’utilisation de lacytarabine, d’autre part risque de stomatite et de mucite. Les nausées etvomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide. Quelquesrares cas d’ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation etpéritonite, nécrose intestinale ont été décrits.

Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patientstraités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.

Affections des reins et des voies urinaires

Insuffisances rénales et rétentions urinaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rashs cutanés ou dermites exfoliatives.

Alopécie totale.

Ulcérations cutanées.

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Thrombophlébites et cellulites au point d’injection.

Poussées fébriles.

Affections du système immunitaire

Dans de rares cas : syndrome cytarabine qui se caractérise par élévationthermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par desdouleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation demalaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administrationdu produit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.

Réactions anaphylactiques

Œdème allergique.

Affections hépatobiliaires

Abcès hépatique et altération fonctionnelle hépatique avec élévation dela bilirubine.

Ictère.

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée, azoospermie.

Effets secondaires et toxicité de la voie intrathécale de lacytarabine

Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voieintrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Cesréactions sont légères.

Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont étérapportés lors d’administrations intrathécales combinées avec duméthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injectionintrathécale avec une administration systémique de fortes doses deméthotrexate et de cytarabine.

Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont étérapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexateet/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiationencéphalique.

Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémissionaprès polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffesméningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible etlétale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Cytostatique, Antimétabolite, code ATC :L01BC01.

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase dedivision cellulaire).

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTPqui, incorporé au DNA en bloque la synthèse. La molécule du DNA comprenant del'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbationsdu métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicitépasserait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et par une action surle système des kinases.

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent devaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux dosesconventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pourvaincre cette résistance:

· augmentation de la quantité de substrat ;

· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une corrélationpositive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage decellules en phase S.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : lapharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) estbicompartimentale (modèle à 2 compartiments).

Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), lesconcentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 +8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissentà l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures aprèsla fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à cellesmesurées au „steady-state“ après une perfusion continue de 24 heures de100 mg/m² de cytarabine.

Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle,les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.

De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avecles hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.

Aux doses conventionnelles :

· la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne) ;

· la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).

Liaison aux protéines : 14% de la cytarabine environ est lié aux protéinesplasmatiques.

Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 +33,4 ml/min/m².

La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrièrehémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordrede 100 à 300 ng/ml.

Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tubedigestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si lacytarabine passe dans le lait maternel.

Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif

Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon legradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant untransporteur à faible concentration.

Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes quiactivent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléosidenaturel, la déoxycytidine.

Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ®ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).

Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosinetri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à lacytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : autresmécanismes interviennent.

Catabolisme

La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métaboliteinactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissusmais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et lamoelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation oud'inhibition.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale,intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ontmontré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique(mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, etanémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses)et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymeshépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). Lasévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observéssont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations),cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur lafertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine estembryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’unetoxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à desrats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retardsde développement.

La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution de (S)-lactate de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité systématique, ce médicament nedoit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnésen 6.6.

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le5-fluorouracile.

In vitro, des incompatibilités ont été démontrées avec lefluoro-uracile, la gentamycine, la pénicilline G, l’oxacilline, l’héparine(sauf dans les cas de solution préparée), l’insuline, laméthylprednisolone.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture et après dilution : le produit doit être utiliséimmédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique de la solution diluéedans une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à0,9%, a été démontrée pendant 10 jours à une température comprise entre+2°C et +8°C et à une température de 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml ou 5 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La solution peut être mélangée à des solutions suivantes:

· chlorure de sodium à 0,9% ;

· glucose à 5%.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 375 750 2 7 : 2 ml en flacon (verre).

· 34009 375 751 9 5 : 5 ml en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE