CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cytarabine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....100 mg

Pour 1 ml de solution

Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.

Excipients :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour injection ou perfusion.

Solution limpide et incolore.

pH 7,0 – 9,5

Osmolarité : 250 à 400 mOsm/L

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Agent cytotoxique. Traitement d’induction de la rémission des leucémiesaiguës myéloblastiques de l’adulte et traitement d’autres types deleucémies aiguës de l’adulte et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Par perfusion ou injection intraveineuse ou par injection sous-cutanée.

Les recommandations qui peuvent être fournies ne sont que généralespuisque les leucémies aiguës sont presque exclusivement traitées par desassociations de cytostatiques.

Les recommandations posologiques peuvent être converties en valeursexprimées en fonction de la surface corporelle à partir de celles expriméesen fonction du poids par le biais de nomogrammes.

1) Traitement d’induction de la rémission : Adulte

a) Traitement continu :

i. En injection rapide : 2 mg/kg/jour constitue une dose initialeappropriée. Le traitement doit être administré pendant 10 jours, avec uncontrôle quotidien des numérations sanguines. En absence d’effetantile­ucémique et en l’absence de toxicité apparente, augmenter la posologieà 4 mg/kg/jour et maintenir cette posologie jusqu’à mise en évidenced’une réponse thérapeutique ou d’une toxicité. Presque tous les patientspeuvent recevoir ces doses jusqu’à l’apparition d’une toxicité.

ii. Une dose de 0,5 à 1,0 mg/kg/jour peut être administrée en perfusionsur 24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure ont étésatisfaisants chez la majorité des patients. Au bout de 10 jours, cette dosejournalière initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en fonction de latoxicité. Il convient de poursuivre le traitement jusqu’à l’apparitiond’une toxicité ou d’une rémission.

b) Traitement intermittent :

Une dose de 3 à 5 mg/kg/jour est administrée par voie intraveineuse tousles jours pendant cinq jours consécutifs. Après une période de repos de deuxà neuf jours, un autre cycle de traitement est administré. Il convient depoursuivre le traitement jusqu’à l’apparition d’une toxicité ou d’uneréponse thérapeutique.

Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés entre7 et 64 jours (moyenne 28 jours) après le début du traitement.

En général, si un patient ne présente ni toxicité ni rémission après unessai correctement mené, il est recommandé d’être prudent lors del’administration de doses plus fortes. En principe, les patients semblenttolérer les doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par injectionintra­veineuse rapide plutôt qu’en injection lente. Cette différence est dueau métabolisme rapide de la cytarabine et en conséquence à la duréed’action courte de la dose élevée.

2) Traitement d’entretien :

Les rémissions induites par la cytarabine ou d’autres médicaments peuventêtre maintenues par l’injection intraveineuse ou sous-cutanée de cytarabineà la dose de 1 mg/kg une ou deux fois par semaine.

Population pédiatrique :

Les enfants semblent tolérer de plus fortes doses de cytarabine que lesadultes et, lorsque des intervalles posologiques sont cités, les enfantsdevront recevoir la dose la plus forte.

Patients avec altération hépatique et rénale :

Patients avec altération de la fonction hépatique ou rénale : la posologiedoit être réduite (voir rubrique 4.4).

La cytarabine peut être dialysée. C’est pourquoi, la cytarabine ne doitpas être administrée juste avant ou après une dialyse.

Sujets âgés :

Aucune information existante ne permet de déterminer si une modification dela posologie est nécessaire dans la population âgée.

Cependant, le sujet âgé ne présente pas la même tolérance à latoxicité médicamenteuse qu’un patient plus jeune. Ainsi, une attentionparti­culière doit être portée aux éventuelles leucopénies, thrombopéniesou anémies induites par les médicaments. Une prise en charged’accom­pagnement devra être initiée, lorsqu’elle est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Un traitement par la cytarabine ne doit pas être envisagé chez lespatients avec une myélosuppression sévère. La cytarabine ne doit pas êtreutilisée dans la prise en charge de pathologies non cancéreuses, sauf pourl’immunosup­pression.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Encéphalopathies toxiques et dégénératives, particulièrement aprèsl’utilisation de méthotrexate ou d’un traitement par radiationionisante

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général : Seuls les praticiens expérimentés en chimiothérapie peuventmanipuler la cytarabine.

Effets hématologiques : La cytarabine est un myélosuppresseur puissant ; lasévérité de la myélosuppression dépend de la dose et du schémad’adminis­tration. Le traitement doit être instauré avec prudence chez lespatients ayant une myélosuppression pré-existante induite par unmédicament.

Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillancemé­dicale stricte et, pendant toute la durée du traitement d’induction,doivent bénéficier d’une numération plaquettaire et leucocytairequ­otidienne. Des myélogrammes doivent être effectués fréquemment aprèsdisparition des blastes de la circulation sanguine périphérique.

Le principal effet indésirable de la cytarabine est la myélosuppressi­on,associée à une leucopénie, une thrombopénie, une anémie, une mégalobastoseet une diminution du nombre des réticulocytes. Les effets indésirables moinstoxiques sont : les nausées, les vomissements, la diarrhée, les douleursabdomi­nales, les ulcérations buccales et un dysfonctionnement hépatique (voirrubrique 4.8).

A la suite d’une perfusion continue de 5 jours ou d’injections en bolusà des doses entre 50 mg/m2 et 600 mg/m2, il est observé une chute du nombrede globules blancs à la suite d’une évolution biphasique.

Indépendamment du nombre de leucocytes initial, du dosage ou du schémad’adminis­tration du traitement, il est observé une chute initiale du nombrede leucocytes dans les 24 premières heures avec un nadir aux jours 7 à9. Puis, il est observé une brève augmentation avec un pic autour du 12èmejour. Une seconde diminution, plus marquée, atteint le nadir entre les jours15 et 24. Ensuite, une rapide augmentation du nombre de leucocytes estobservée pour atteindre le niveau initial, dans les 10 jours suivants. Unediminution plaquettaire est observée au 5ème jour avec une forte diminutionentre le 12ème et le 15ème jour. Puis, une rapide augmentation est observéedans les 10 jours qui suivent, pour atteindre le nombre initial.

Il est important d’avoir à sa disposition tous les équipementsné­cessaires pour la prise en charge des complications, possiblement fatales, dela myélosuppression (infection résultant d’une granulocytopénie etd’autres diminutions des défenses de l’organisme, et hémorragiesse­condaires à la thrombocytopénie).

Des réactions anaphylactiques ont été observées avec le traitement parcytarabine. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmona­ireaigu a été rapporté et nécessité une réanimation. Ceci s'est produitimmédi­atement après l'administration intraveineuse de cytarabine (voirrubrique 4.8).

Schéma posologique avec doses élevées : Des réactions indésirablessévères et parfois fatales : neurologiques, gastrointestinales et pulmonaires(dif­férentes de celles rapportées avec les protocoles de traitementcon­ventionnels par cytarabine) ont été rapportées avec des schémasposologiques expérimentaux à forte dose (2–3 g/m2). Ces réactions incluentune toxicité cornéenne réversible ; un dysfonctionnement cérébral etcérébelleux, généralement réversibles ; une somnolence ; des convulsions ;des ulcérations gastro-intestinales sévères, incluant des pneumatoseskys­tiques intestinales conduisant à une péritonite ; un sepsis et des abcèshépatiques ; et des œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).

La cytarabine est carcinogène chez l'animal. La possibilité d'un effetsimilaire doit être prise en compte lors de la prise en charge à long termed'un patient.

Les patients recevant de la cytarabine doivent être étroitementsur­veillés. Une numération leucocytaire et plaquettaire fréquente estimpérative. Le traitement doit être suspendu ou modifié lorsque lamyélosuppression induite par le médicament a entraîné une chute du nombre deplaquettes en dessous de 50 000 ou du nombre de polynucléaires granulocytesen dessous de 1000 par mm3. Le nombre d'éléments figurés dans le sangpériphérique peut continuer à diminuer après l'arrêt du médicament etatteindre les valeurs les plus faibles dans les 12 à 24 jours aprèsl’interruption du traitement. S'il est indiqué, le traitement peut êtrerepris dès l'apparition de signes certains de récupération médullaire (surdes myélogrammes successifs). Les patients pour qui le médicament est arrêtéjusqu'à normalisation des valeurs de l'hémogramme peuvent échapper aucontrôle thérapeutique.

Des neuropathies périphériques motrices et sensitives après un traitementde consolidation à fortes doses de cytarabine, de daunorubicine, etd'asparaginase ont été observées chez des patients adultes souffrant deleucémie aiguë non lymphoblastique.

Les patients traités par de fortes doses de cytarabine doivent êtresurveillés pour vérifier l'absence d'apparition de neuropathies car uneadaptation du schéma posologique peut être nécessaire pour éviter destroubles neurologiques irréversibles.

Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresserespi­ratoire chez l'adulte et un œdème pulmonaire ont été observés aprèsl'adminis­tration expérimentale de fortes doses de cytarabine.

Lorsque des doses de cytarabine intraveineuses sont administrées rapidement,les patients sont fréquemment atteints de nausées et peuvent vomir plusieursheures après. Ce problème tend à être moins sévère si le médicament estadministré en perfusion.

Schéma posologique conventionnel : Une sensibilité douloureuse de l'abdomen(péri­tonite) et une colite guaïac positive, avec une neutropénie et unethrombocytopénie concomitantes ont été rapportées chez des patients traitésavec des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d'autresmédica­ments. Ces patients ont répondu à un traitement médical nonchirurgical.

Une paralysie ascendante progressive différée aboutissant au décès aété rapportée chez des enfants atteints de LAM après une administratio­nintrathécale ou intraveineuse de cytarabine à des doses conventionnelles, enassociation à d'autres médicaments.

Fonction hépatique et/ou rénale : Il semblerait que le foie de l’hommedétoxifie une part non négligeable de la dose administrée de cytarabine. Lespatients présentant une défaillance de la fonction rénale ou hépatique ontune probabilité plus élevée de présenter une toxicité neurologique aprèsl’adminis­tration d’un traitement à forte dose de cytarabine. Il convientd’utiliser ce médicament avec précaution et à dose réduite chez lespatients dont la fonction hépatique est altérée.

Des contrôles périodiques du myélogramme et des fonctions hépatique etrénale doivent être effectués chez les patients recevant un traitement parcytarabine.

Neurologique : Des cas d’effets indésirables neurologiques graves ontété rapportés majoritairement chez les populations de patients jeunes et lesadolescents, lorsque la cytarabine était administrée par voie intraveineuse­associée à du méthotrexate par voie intrathécale. Ces effets indésirablesa­llaient des maux de tête à la paralysie, du coma aux épisodes mimant unaccident vasculaire cérébral. La tolérance de ce médicament chez l’enfantn’a pas été étudiée.

Syndrome de lyse tumorale : Comme les autres médicaments cytotoxiques, lacytarabine peut induire une hyperuricémie secondaire à la lyse rapide descellules cancéreuses. Le médecin devra surveiller l'uricémie du patient etêtre prêt à recourir aux mesures pharmacologiques et de soutien nécessairespour contrôler ce problème.

Pancréatite : Des cas de pancréatite ont été observés, induits par lacytarabine.

Effets immunosuppres­seurs/Augmenta­tion de la sensibilité aux infections: L'administration de vaccins vivants ou vivants-atténués chez les patientsimmuno­déprimés suite à une chimiothérapie incluant la cytarabine, peutaboutir à des infections graves ou fatales. La vaccination avec un vaccinvivant doit être évitée chez les patients recevant un traitement parcytarabine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ;cependant, la réponse à ces vaccins est susceptible d'être diminuée.

Fortes doses : le risque d’effets secondaires sur le SNC est plus élevéchez les patients ayant déjà reçu un traitement du SNC comme unechimiothérapie intrathécale ou une radiothérapie.

Des cas de cardiomyopathie entrainant la mort ont été rapportés après untraitement expérimental par cytarabine à fortes doses en association aucyclophosphamide dans le cadre de la préparation à une greffe de moelleosseuse. Cela peut être variable selon le schéma posologique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

5-fluorocytosine : La 5-fluorocytosine ne doit pas être administrée avec lacytarabine car l'efficacité thérapeutique de la 5-fluorocytosine est diminuéependant ce type de thérapie.

Digoxine : Des diminutions réversibles des concentrations plasmatiques dedigoxine à l'équilibre et de l'excrétion rénale des glycosides ont étéobservées chez les patients recevant un traitement par bêta-acétyldigoxine etune chimiothérapie contenant du cyclophosphamide, de la vincristine et de laprednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les concentration­splasmatiques de digitoxine à l'équilibre ne semblent pas être modifiées. Parconséquent, la surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine estindiquée chez les patients recevant des associations de chimiothérapi­essimilaires. L'utilisation de digitoxine chez ces patients peut êtreconsidérée comme une alternative.

Gentamicine : Une étude in vitro évaluant les interactions entre lagentamicine et la cytarabine a montré un antagonisme lié à la cytarabine surla sensibilité aux souches K. pneumoniae. Chez les patients sous cytarabinetraités également par gentamicine pour une infection à K. pneumoniae,l'ab­sence de réponse thérapeutique rapide peut indiquer la nécessité deré-évaluer l'antibiothérapie.

Méthotrexate : La cytarabine administrée par voie intraveineuse, enassociation avec le méthotrexate administré par voie intrathécale, peutaccroître le risque de survenue d’effets indésirables neurologique graves,comme par exemple des maux de tête, des paralysies, un coma ou des épisodesmimant des accidents vasculaires cérébraux (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La cytarabine est tératogène chez certaines espèces animales.L’uti­lisation de cytarabine chez les femmes enceintes ou susceptibles del’être, ne doit être envisagée qu’après une prise en considération­soigneuse des bénéfices et risques potentiels.

En raison du risque d’anomalies avec un traitement cytotoxique, enparticulier pendant le premier trimestre, une patiente qui est ou qui peut êtreenceinte pendant le traitement par la cytarabine doit être informée du risquepotentiel pour le fœtus et de l’impact pour la poursuite de la grossesse. Ily a un risque certain, mais considérablement réduit, si le traitement estinitié au cours du deuxième ou troisième trimestre. Bien que des nourrissonsnormaux soient nés de mères traitées au cours des trois trimestres de lagrossesse, le suivi de ces enfants serait souhaitable. Les hommes et les femmesdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à6 mois après.

La cytarabine ne doit pas être administrée aux mères qui allaitent. On nesait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que denombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison durisque d’effets indésirables graves de la cytarabine chez les nourrissons,une décision devrait être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicamentpour la mère.

Aucune étude formelle de fertilité n’a été rapportée mais desanomalies de la tête des spermatozoïdes ont été observées après letraitement par la cytarabine chez des souris.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

CYTARABINE KABI n’a aucun effet sur les capacités intellectuelles et lesaptitudes psychomotrices.

Néanmoins, les patients sous chimiothérapie sont susceptibles de présenterune diminution de leurs capacités à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines. Ils doivent être avertis de cette possibilité et avoir pour consigned’éviter ces tâches dans ce cas.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance (voir également rubrique 4.4)

Les effets indésirables les plus fréquents sont : les nausées, lesvomissements, la diarrhée, la fièvre, les éruptions cutanées, une perted’appétit, une inflammation ou une ulcération orale et anale, et undysfonctionnement hépatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

La cytarabine déprimant la fonction médullaire, il peut être observé uneanémie, une leucopénie, une thrombocytopénie, une mégaloblastose et unediminution du nombre de réticulocytes à la suite de son administration. Lagravité de ces effets indésirables est dépendante de la dose administrée etdu schéma posologique. Des modifications dans la morphologie des cellules de lamoelle osseuse ainsi que des atteintes périphériques sont prévisibles.

Infections et infestations :

Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophyteslo­calisées à n’importe quel endroit du corps, peuvent être observées suiteà l’administration de cytarabine à dose immunosuppressive, seule ou enassociation avec d’autres molécules immunosuppressives car elles affectentl’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être modérées ousévères, voire quelques fois fatales.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Un syndrome lié à la cytarabine a été décrit. Il est caractérisé parune fièvre, une myalgie, des douleurs osseuses, plus rarement une douleur à lapoitrine, une éruption maculo-papuleuse, une conjonctivite et une sensation demalaise. Il se produit en général dans les 6 à 12 heures suivantl’admi­nistration de cytarabine. Les corticoïdes auraient un effet bénéfiquedans le traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes de cesyndrome sont suffisamment sévères pour recourir aux corticoïdes, l’usagede ces derniers devrait être évalué avec la même importance que la poursuitedu traitement par cytarabine.

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par le systèmede classes d’organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définiesselon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

a peut être modéré, mais peut être grave et parfois fatal

b peut survenir avec une éruption et peut être hémorragique à dosesthérapeutiques très élevées

c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée

Les effets indésirables rapportés avec le traitement à fortes doses (voirrubrique 4.4) sont inclus dans le tableau suivant :

Autres effets indésirables

Une pneumonie interstitielle diffuse sans cause clairement identifiée,pouvant être liée à l’utilisation de cytarabine, a été rapportée chezles patients traités par des doses expérimentales intermédiaires decytarabine (1 g/m2) avec et sans autre molécule hémothérapeuti­que(méta-AMSA, daunorubicine, VP-16).

Un syndrome de détresse respiratoire brutal, progressant rapidement vers unœdème pulmonaire et une cardiomégalie marquée à l’imagerie radiologique aété rapportée. Ce syndrome faisait suite à un traitement expérimental àfortes doses avec la cytarabine, utilisée pour le traitement de leucémie. Uneissue fatale a été rapportée.

Affections du système nerveux :

Après traitement par de fortes doses de cytarabine, des symptômes de typecérébral ou cérébelleux tels que des changements de la personnalité, destroubles de la vigilance, une dysarthrie, une ataxie, des tremblements, unnystagmus, des céphalées, une confusion, une somnolence, des étourdissements,un coma, des convulsions, etc., apparaissent chez 8 à 37 % des patientstraités. L’incidence chez le sujet âgé (> 55 ans) peut être encoreplus élevée. Les autres facteurs prédisposants sont l’insuffisance­hépatique ou rénale, des antécédents de traitement du SNC (par exemple,radiot­hérapie) et l’abus d’alcool. Les troubles du SNC sont, dans laplupart des cas, réversibles.

Le risque de toxicité du SNC augmente si le traitement par lacytarabine – administré par voie IV à fortes doses – est associé à unautre traitement toxique pour le SNC, comme une radiothérapie ou un traitementà fortes doses.

Affections gastro-intestinales :

Des réactions plus sévères peuvent apparaître en plus des autressymptômes fréquents, particulièrement après l’administration de fortesdoses de cytarabine. Une perforation ou une nécrose intestinale avec un iléuset une péritonite ont été rapportées.

Des abcès hépatiques, une hépatomégalie, un syndrome de Budd-Chiari(thrombose veineuse hépatique) et une pancréatite ont été observés aprèsun traitement à fortes doses.

Autres

Après un traitement par cytarabine à fortes doses, une rhabdomyolyse, uneaménorrhée et une azoospermie ont été rapportées.

Administration intrathécale

L’administration de la cytarabine par voie intrathécale n’est pasrecommandée. Néanmoins, les effets indésirables suivants ont été rapportésavec cette utilisation. Réactions systémiques attendues : myélosuppressi­on,nausées, vomissements. Dans certains cas, rarement, une toxicité sur lacolonne vertébrale aboutissant à des tétraplégies, des paralysies, desencéphalopathies nécrosantes, avec ou sans convulsions, une cécité ou autrestoxicités isolées ont été rapportées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. La prise en charge recommandée encas de surdosage inclut : l’arrêt du traitement, suivi d’une prise encharge de la myélosuppression induite, par des transfusions de sang ou deplaquettes et l’administration d’antibiotiques, si nécessaire. Douze dosesde 4,5 g/m² en perfusion IV d’une heure toutes les 12 heures ont induit unetoxicité irréversible et inacceptable sur le système nerveux central, etla mort.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, analogues de lapyrimidine, code ATC : L01BC01.

La cytarabine, analogue nucléosidique de la pyrimidine, est un agentantinéopla­sique qui inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonuclé­ique.Elle a également des propriétés antivirales et immunosuppressives. Desétudes détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrentque la principale action de la cytarabine est d’inhiber la synthèse de ladésoxycytidine, mais une inhibition des kinases cytidyliques etl’intercalation du produit dans les acides nucléiques pourraient jouer unrôle dans ses effets cytostatiques et cytocides.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La cytarabine est désaminée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile) dans lefoie et les reins. Après administration intraveineuse chez l'homme, seulement5,8% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans l'urineen 12 à 24 heures et 90% de la dose est excrétée sous forme du métabolitedésaminé. La cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalementpar le foie et peut-être par les reins. Après l'administration intraveineusede fortes doses, les concentrations sanguines diminuent pour devenirindétec­tables en 15 minutes chez la plupart des patients. Chez certainspatients, les concentrations circulantes du médicament ne peuvent déjà plusêtre mesurées 5 minutes après l'injection.

La demi-vie du médicament est de 10 minutes.

La cytarabine à fortes doses induit un pic plasmatique 200 fois plusélevé que celui observé avec le protocole thérapeutique classique. Avec unprotocole thérapeutique à fortes doses, le pic du métabolite inactif,l’ARA-U, est observé après 15 minutes seulement. La clairance rénale estplus lente avec les fortes doses de cytarabine qu’avec les doses habituelles.Après une perfusion intraveineuse de cytarabine à dose forte de 1–3 g decytarabine/m2, le taux dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est d’environ100–300 nanogrammes/ml.

Le pic plasmatique est atteint environ 20–60 minutes après une injectionsous-cutanée. Pour des doses comparables, le taux plasmatique après injectionSC est nettement inférieur à celui obtenu après une administratio­nintraveineuse.

5.3. Données de sécurité préclinique

La cytarabine est embryotoxique et tératogène lorsqu’elle estadministrée chez des rongeurs pendant la phase de l’organogénèse à desdoses cliniquement pertinentes. Il a été rapporté que la cytarabine esttoxique pour la croissance, causant des dommages sur le développement ducerveau lorsqu’elle est administrée en période péri- et post-natale. Lacytarabine est mutagène et clastogène et a engendré une transformation descellules de rongeurs in vitro.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pourl’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Les solutions de cytarabine sont incompatibles avec différents médicaments,no­tamment : carbénicilline sodique, céphalothine sodique, fluorouracile,sul­fate de gentamicine, héparine sodique, succinate d’hydrocortisone sodique,insuline normale, succinate de méthylprednisolone sodique, nafacilline sodique,oxacilline sodique, pénicilline G sodique (benzylpénici­lline),méthotre­xate, prednisolone succinate.

Toutefois, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (par exemple,concen­trations du médicament, diluants spécifiques utilisés, pH résultant,tem­pérature). Pour des informations plus spécifiques relatives à lacompatibilité, il convient de se reporter à des référencesspé­cialisées.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

18 mois

Après première ouverture, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Après dilution, la stabilité physico-chimique est a été démontréependant 8 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2–8°C, sauf si la dilution a été effectuéeen conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre 15°C et 25°C. Ne pas réfrigérer ni congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverturedu flacon et après dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pour 1 ml :

Solution injectable en flacon de 2 ml en verre incolore de type I fermépar un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminiumavec opercule d’inviolabilité de couleur verte.

Pour 5 ml :

Solution injectable en flacon de 5 ml en verre incolore de type I fermépar un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminiumavec opercule d’inviolabilité de couleur bleue.

Pour 10 ml :

Solution injectable en flacon de 10 ml en verre incolore de type I fermépar un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminiumavec opercule d’inviolabilité de couleur rouge.

Pour 20 ml :

Solution injectable en flacon de 20 ml en verre incolore de type I fermépar un bouchon en caoutchouc de bromobutyle serti d’une capsule en aluminiumavec opercule d’inviolabilité de couleur jaune.

La boite contient 1 flacon de respectivement 1 ml, 5 ml, 10 ml et20 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

À usage unique exclusivement.

CYTARABINE KABI est uniquement destiné à une utilisation intraveineuse ousous-cutanée.

La solution diluée doit être limpide, incolore et dépourvue de particulesvisibles.

Les médicaments parentéraux doivent faire l’objet d’une inspectionvisuelle à la recherche de particules visibles ou d’une coloration, avanttoute administration, lorsque la solution et son conditionnement lepermettent.

Si la solution semble décolorée ou contient des particules visibles, elledoit être jetée.

CYTARABINE KABI 100 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion peut êtrediluée avec de l’eau pour préparations injectables, une solution de glucosepour perfusion intraveineuse (5% m/v) ou une solution de chlorure de sodium pourperfusion intraveineuse (0,9% m/v).

L’étude de compatibilité des liquides de dilution a été effectuée dansdes poches à perfusion en polyoléfine.

La concentration à laquelle la stabilité physico-chimique de la cytarabinea été démontrée est de 0,04 – 4 mg/ml.

En cas d’exposition des flacons à une basse température, unecristallisation peut être observée. Dans ce cas, les cristaux doivent êtredissous en chauffant les flacons à 55°C pendant un maximum 30 minutes et lesflacons doivent être remués jusqu’à redissolution complète des cristaux.Il convient ensuite de les laisser refroidir jusqu’à la température ambianteavant utilisation.

Après l’ouverture, le contenu de chaque flacon doit être utiliséimmédi­atement et ne doit pas être conservé.

Les liquides de perfusion contenant de la cytarabine doivent être utilisésimmédi­atement.

Administration :

Ce produit doit être administré par ou sous la surveillance directe d’unmédecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des agentschimiot­hérapeutiques anticancéreux.

Préparation (Instructions) :

1. La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayantune connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule.

2. Les manipulations comme la dilution et le transfert dans des seringuesdoivent uniquement être réalisées dans les zones de préparation réservéesà cet usage.

3. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel appropriéà la manipulation, notamment des vêtements, des gants et des masques oculairesde protection.

4. Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des agentschimiot­hérapeutiques.

Contamination :

(a) En cas de contact avec la peau ou les yeux, la zone touchée doit êtrelavée abondamment avec de l’eau ou du sérum physiologique normal. Une crèmedouce peut être utilisée pour traiter la sensation transitoire de picotementde la peau. En cas d’atteinte oculaire, il convient de demander un avismédical.

(b) En cas de projection accidentelle, les opérateurs doivent mettre desgants et essuyer le liquide renversé à l’aide d’une éponge conservéedans cette zone à cet unique dessein. Rincer la zone deux fois à l’eau.Mettre toutes les solutions et les éponges dans un sac en plastique et bien lerefermer.

Elimination :

Les seringues, conteneurs, matériaux absorbants, solutions et tout autrematériel contaminé doivent être placés dans un sac en plastique épais outout autre récipient imperméable et incinérés à 1 100 °C.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 582 852 5 7 : 1 ml en flacon (verre) ; boite de 1.

· 34009 582 853 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boite de 1.

· 34009 582 854 8 6 : 10 ml en flacon (verre) ; boite de 1.

· 34009 582 855 4 7 : 20 ml en flacon (verre) ; boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Réservé aux spécialistes en hématologie, médecine interne.

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