Résumé des caractéristiques - CYTARABINE SANDOZ 50 mg/ml, solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
CYTARABINE SANDOZ 50 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cytarabine.............................................................................................................................50 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Un flacon de 10 ml contient 500 mg de cytarabine.
Un flacon de 20 ml contient 1000 mg de cytarabine.
Un flacon de 40 ml contient 2000 mg de cytarabine.
Excipient à effet notoire : sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de lamaladie.
· Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et desmyélodysplasies.
4.2. Posologie et mode d'administration
La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous strictesurveillance médicale.
A ce fort dosage, la cytarabine est administrée en perfusion intraveineusedans 250 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique dechlorure de sodium d'une durée de 1 à 3 heures, à une posologie de 2 à3 g/m² toutes les 12 heures, soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours(soit 12 doses au total par cure).
ADAPTATION POSOLOGIQUE :
· La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de latoxicité hématologique et extra-hématologique,
· Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront êtreeffectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques etrénales seront également surveillées,
· L’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats desexamens sanguins et médullaires (myélogramme),
· Habituellement le traitement est interrompu si :
o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,
o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3,
· La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations lepermettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang oudans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pourreprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de lamaladie,
· Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiquesautres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agentschimiothérapiques.
· La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association.
Attention :Il est extrêmement important de s’assurer que l’administration estintraveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose destissus environnants. Dans ce cas, il convient d’interrompre immédiatementl’injection.
Modalités de manipulation
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation,notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.
Présentations en flacon de 10 ml, 20 ml et 40 ml
Le flacon de cytarabine se présente avec ou sans emballage de protectionplastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon (par exemple gaine de protection, Onko-SafeOS).
Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, l’Onko-SafeOSou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse, de fuite etde contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologieSANDOZ. Onko-SafeOS ou la gaine de protection est décliné en 3 taillesdistinctes : 10 ml, 20 ml et 40 ml.
A doses conventionnelles : des présentations plus adaptées sontdisponibles.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.
· Aplasie médullaire préexistante.
· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi duméthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle – zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale enparticulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façonrépétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires(myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicitéhématologique du traitement.
La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entraîner unehypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la doseadministrée et du schéma thérapeutique utilisé.
Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut êtreadministrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit dans ce cas êtreinitié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placéssous surveillance médicale stricte.
Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et desplaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullairesdoivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ontdisparu du sang périphérique.
Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier letraitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraîne uneréduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléairesneutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre d’élémentsfigurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre lesvaleurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours.Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signesnets de réparation médullaire apparaissent.
Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer lescomplications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire(infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défensesde l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).
On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant uneinsuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important detoxicité sur le système nerveux central après administration de fortes dosesde cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisantles doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.
Syndrome de lyse tumorale : Comme toute chimiothérapie antileucémique, lacytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : onsurveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendral'hyperuricémie.
Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivisafin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire demodifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troublesneurologiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).
La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patientsrecevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).
L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (etpar extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)
Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.
Hommes traités (voir rubrique 4.6)
Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leurpartenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter uneconception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la findu traitement.
Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de10 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Ce médicament contient 25,6 mg de sodium par flacon de 20 ml, ce quiéquivaut à 1,28 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 51,25 mg de sodium par flacon de 40 ml, ce quiéquivaut à 2,56 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interactions médicamenteuses
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelles’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants orauxet la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter lepatient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles del’INR (acénocoumarol, fluindione, warfarine).
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle – zona,rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenuede convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seulephénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité oude perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolismehépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Olaparib : risque de majoration de l’effet myélosuppresseur ducytotoxique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique aucours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVKet la chimiothérapie.
Contrôle plus fréquent de l'INR.
Association à prendre en compte+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus,temsirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndromelymphoprolifératif.
+ Flucytosine : risque de majoration de la toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliserun moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après lafin du traitement.
Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administréependant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de lamère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chezdifférentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxiqueet a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.
Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreilleexterne ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre degrossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillanceéchographique orientée est donc recommandée.
Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont étésignalés.
A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire etd’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillancebiologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.
AllaitementL’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. Enraison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entraînéspar la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit êtrecontre-indiquée au cours de l’allaitement.
FertilitéLa cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique desspermatozoïdes.
Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter envue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de lapossibilité d’atteinte de la fertilité.
Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leurpartenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter uneconception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la findu traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effetsindésirables notifiés, les patients doivent être avertis de ne pas conduireet de ne pas utiliser de machine sans l’avis d’un professionnelde santé.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Affections hématologiques et du système lymphatique
La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne unemyélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou unehypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie,mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.
La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schémathérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complicationshémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement lacure de chimiothérapie.
Infections et infestations
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires etsaprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabineseule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseursaffectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent êtrelégères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez despatients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou nonà d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé defaçon claire à la cytarabine.
Affections gastro-intestinales
Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’uneperfusion rapide.
Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patientstraités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Le syndrome cytarabine se caractérise par élévation thermique, myalgies,douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques,rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Cesyndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit.
Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.
Investigations
Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peutêtre induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire desurveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.
Les données de sécurité sont issues des bases de données internes depharmacovigilance et des recherches bibliographiques.
Effets indésirables associés aux fortes doses :
Affections du système nerveux
Toxicité neurologique à fortes doses.
Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) àgrave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certainscas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériquessensitives et motrices, ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortelsont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurementd’autres traitements sur le système nerveux central (irradiationencéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuellerecommandée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà ététraités par radiothérapie ou par voie intrathécale.
La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapided’administration.
Affections oculaires
Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiquesont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effetspeuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenantdes corticoïdes.
Affections cardiaques
Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.
Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite àl’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre detransplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à ducyclophosphamide.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresserespiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation defortes doses de cytarabine
Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles etfortes doses)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.
Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Infections et infestations : | |
très fréquent | Septicémie, pneumonie, infection a |
fréquence indéterminée | Cellulite au point d’injection, abcès hépatique* |
Affections hématologiques et du système lymphatique : | |
très fréquent | Aplasie, insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémiemégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux deréticulocytes |
Affections du système immunitaire : | |
fréquence indéterminée | Réaction anaphylactique, œdème allergique |
Troubles du métabolisme et de la nutrition : | |
fréquent | Diminution de l’appétit |
Affections du système nerveux : | |
très fréquent | Trouble cérébral*, trouble cérébelleux*, somnolence* |
fréquence indéterminée | Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête, coma,convulsion, neuropathie motrice périphérique*, neuropathie sensitivepériphérique* |
Affections oculaires : | |
très fréquent | Affection de la cornée* |
fréquence indéterminée | Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) b |
Affections cardiaques : | |
fréquence indéterminée | Péricardite, bradycardie sinusale, arythmie, cardiomyopathie a*, bradycardiesinusale* |
Affections vasculaires : | |
fréquence indéterminée | Thrombophlébite |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : | |
rare | Pneumopathie interstitielle |
très fréquent | Syndrome de détresse respiratoire aiguë*, œdème pulmonaire*, toxicitépulmonaire* |
fréquence indéterminée | Dyspnée, douleur oropharyngée |
Affections gastro-intestinales : | |
fréquent | Colite nécrosante* |
très fréquent | Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée,vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite, nécrose gastro-intestinale*,pneumatose de l’intestin*, péritonite* |
fréquence indéterminée | Pancréatite, ulcère de l’œsophage, œsophagite, dysphagie |
Affections hépatobiliaires : | |
très fréquent | Fonction hépatique anormale |
fréquence indéterminée | Ictère, atteinte hépatique*, hyperbilirubinémie* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : | |
très fréquent | Alopécie, rash |
fréquent | Ulcère cutané, desquamation cutanée* |
fréquence indéterminée | Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit,éphélides, dermite exfoliative, vascularites, érythème |
Affections musculo-squelettiques et systémiques : | |
très fréquent | Syndrome cytarabine |
Affections du rein et des voies urinaires : | |
fréquence indéterminée | Insuffisance rénale, rétention urinaire |
Affections des organes de reproduction et du sein : | |
fréquence indéterminée | Aménorrhée, azoospermie. |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration : | |
très fréquent | Pyrexie |
fréquence indéterminée | Réaction au site d’injection c |
Investigations : | |
très fréquent | Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal |
rare | Hyperuricémie |
a Infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires, parfoismortelles b peut apparaître avec une éruption et peut être hémorragique en cas dethérapie à forte dose c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée * effet indésirable à forte dose seulement |
Population pédiatrique
Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans lapopulation pédiatrique par rapport aux adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m2 en perfusion IVd'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité dusystème nerveux central irréversible et létale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques,ANTIMETABOLITE – Analogue de la pyrimidine, code ATC : L01BC01.
Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase dedivision cellulaire).
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARACTPqui incorporé d’ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenantde l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à desperturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. Lacytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l‘ADN polymérase et parune action sur le système des kinases.
L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent devaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux dosesconventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pourvaincre cette résistance :
· augmentation de la quantité de substrat,
· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe unecorrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et lepourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique de la cytarabine utilisée à haute dose : lapharmacocinétique de la cytarabine à haute dose (H.D ARA C) estbicompartimentale (modèle à 2 compartiments).
Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), lesconcentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 +8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissentà l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures aprèsla fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à cellesmesurées au „steady-state“ après une perfusion continue de 24 heures de100 mg/m² de cytarabine.
Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle,les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.
De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avecles hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.
Aux doses conventionnelles :
· la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),
· la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).
Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié auxprotéines plasmatiques.
Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 +33,4 ml/min/m².
La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrièrehémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordrede 100 à 300 ng/ml.
Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tubedigestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si lacytarabine passe dans le lait maternel.
Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif
Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon legradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant untransporteur à faible concentration.
Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes quiactivent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléosidenaturel, la déoxycytidine.
Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ®ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).
Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosinetri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à lacytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : d'autresmécanismes interviennent.
Catabolisme
La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métaboliteinactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissusmais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et lamoelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation oud'inhibition.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale,intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ontmontré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique(mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, etanémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses)et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymeshépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). Lasévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observéssont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations),cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur lafertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine estembryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’unetoxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à desrats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retardsde développement.
La cytarabine est mutagène et clastogène.
Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactate de sodium, acide lactique, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Il existe une incompatibilité physico-chimique de la cytarabine avecl'héparine, l'insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, lapénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B,vitamines C et PP) et l'hémisuccinate de méthylprednisolone.
CYTARABINE SANDOZ ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. S'assurer de lacompatibilité avant de le mélanger ou de l'associer à toute autresubstance.
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture : 2 ans.
Après ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée sur28 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C, au réfrigérateur(entre 2°C et 8°C) et au congélateur (à –20°C). Toute autre durée etcondition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité del'utilisateur.
Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml et de 20 mg/ml dans unesolution de chlorure de sodium à 0,9 %, la stabilité physico-chimique de lasolution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une températurecomprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.
Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml dans une solution deglucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable aété démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et8°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 20°Cet 25°C.
Après dilution à une concentration de 20 mg/ml dans une solution deglucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable aété démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et8°C et entre 20°C et 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassantpas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyle) muni d'une capsule aluminium.
20 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyle) muni d'une capsule aluminium, avec ou sans emballagetransparent de protection (par exemple gaine de protection, Onko-SafeOS).
40 ml en flacon (verre incolore de type I) fermé par un bouchon encaoutchouc (chlorobutyle) muni d'une capsule aluminium, avec ou sans emballagetransparent de protection (par exemple gaine de protection, Onko-SafeOS).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La solution peut être mélangée aux solutions suivantes :
· chlorure de sodium à 0,9 %,
· glucose à 5 %.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 556 064 3 7 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 556 066 6 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 34009 571 029 0 6 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 556 068 9 5 : 20 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 1.
· 34009 571 030 9 5 : 20 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 5.
· 34009 556 070 3 8 : 20 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 10.
· 34009 571 408 1 6 : 40 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 1.
· 34009 571 409 8 4 : 40 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 5.
· 34009 571 410 6 6 : 40 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage deprotection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système defixation du flacon). Boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée auxspécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladiesdu sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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