DAIVOBET 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DAIVOBET 50 microgrammes/0,5 mg/g, gel

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Calcipotriol.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..50 microgram­mes

Sous forme de calcipotriol monohydrate

Bétaméthasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,5 mg

Sous forme de dipropionate de bétaméthasone

Pour 1 g de gel.

Excipients à effet notoire : 1 g de gel contient 160 microgrammes debutylhydroxy­toluène et 20 mg d’huile de ricin.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel.

Gel presque transparent, incolore à très légèrement blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement topique du psoriasis du cuir chevelu chez les adultes.

Traitement topique des plaques de psoriasis vulgaire léger à modéré endehors du cuir chevelu chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Daivobet gel doit être appliqué une fois par jour sur les lésions. Ladurée de traitement recommandée est de 4 semaines pour le cuir chevelu et de8 semaines en dehors du cuir chevelu. S’il est nécessaire de continuer ou dereprendre le traitement après cette période, le traitement doit êtrepoursuivi après avis médical et sous surveillance médicale régulière.

Lors de l’utilisation de produits contenant du calcipotriol, la dosemaximale journalière ne doit pas dépasser 15 g. La surface corporelletraitée par des produits contenant du calcipotriol ne doit pas dépasser 30 %(voir rubrique 4.4).

Si utilisé sur le cuir chevelu

Toutes les zones du cuir chevelu atteintes peuvent être traitées parDaivobet gel. Habituellement, une quantité entre 1 g et 4 g par jour estsuffisante pour traiter le cuir chevelu (4 g correspondent à une cuillèreà café).

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité et l'efficacité de Daivobet gel chez des patients atteintsd’une insuffisance rénale sévère ou de troubles hépatiques sévères n'ontpas été évaluées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Daivobet gel chez les enfants âgés demoins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles chez les enfants âgés de 12 à 17 ans sont décrites auxrubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peutêtre faite.

Daivobet gel ne doit pas être appliqué directement sur le visage ou lesyeux. Pour avoir un effet optimal, il n’est pas recommandé de prendre dedouche ou de bain, ou de se laver les cheveux en cas d’application sur le cuirchevelu, immédiatement après l'application de Daivobet gel. Daivobet gel doitrester sur la peau pendant la nuit ou pendant la journée.

Utilisation de l’applicateur

Avant la première utilisation de l’applicateur, la cartouche et la têtede l’applicateur doivent être assemblées.

Après l’amorçage, chaque pression délivre 0,05 g de gel.

Daivobet gel est appliqué sur les lésions à l’aide de l’applicateur.En cas de contact du gel sur les doigts, se laver les mains aprèsl’utilisation de Daivobet.

L’applicateur de Daivobet gel est accompagné d’une notice qui contientdes instructions d’utilisation détaillées.

Utilisation du flacon

Le flacon doit être agité avant l’utilisation et Daivobet gel appliquésur les lésions.

Se laver les mains après l’utilisation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Daivobet est contre-indiqué en cas de psoriasis érythrodermique, exfoliantet pustuleux.

En raison de la présence de calcipotriol, Daivobet est contre-indiqué chezles patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme calcique (voirrubrique 4.4).

En raison de la présence de corticoïdes, Daivobet est contre-indiqué dansles cas suivants : lésions de la peau d’origine virale (par exemple herpèsou varicelle), infections de la peau d’origine fongique ou bactérienne,in­fections parasitaires, atteinte cutanée en relation avec une tuberculose,der­matite périorale, atrophie de la peau, vergetures, fragilité du réseauveineux cutané, ichtyose, acné vulgaire, acné rosacée, rosacée, ulcères etplaies (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets sur le système endocrinien

Daivobet gel contient un corticoïde d’activité forte (groupe III) etl’utilisation simultanée d'autres corticoïdes doit être évitée. Leseffets indésirables observés avec un traitement systémique par corticoïdes,comme le freinage de l’axe hypothalamo-hypophysaire ou l’effet sur lecontrôle métabolique du diabète sucré, peuvent également se produire lorsd’un traitement topique par corticoïde en raison du passage dans lacirculation générale.

L’application sous pansement occlusif doit être évitée car elle augmentel'absor­ption systémique des corticoïdes. L’application sur de largessurfaces de peau lésée, sur des muqueuses ou dans les plis doit être évitéecar elle augmente l’absorption systémique des corticoïdes (voirrubrique 4.8).

Dans une étude sur des patients avec un psoriasis étendu à la fois du cuirchevelu et du corps, utilisant en association des doses élevées de Daivobetgel (application sur le cuir chevelu) et des doses élevées de Daivobet pommade(application sur le corps), 5 patients sur 32 ont présenté une diminutionlimite de leur cortisolémie en réponse à une stimulation de l’hormonecorti­cotrope (ACTH) après 4 semaines de traitement (voir rubrique 5.1).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Effets sur le métabolisme calcique

En raison de la présence de calcipotriol, une hypercalcémie peut survenirsi la dose journalière maximale (15 g) est dépassée. La calcémie senormalise à l’arrêt du traitement. Le risque d’hypercalcémie est minimalquand les recommandations relatives au calcipotriol sont suivies. Le traitementde plus de 30 % de la surface corporelle doit être évité (voirrubrique 4.2).

Effets indésirables locaux

Daivobet contient un corticoïde d’activité forte (groupe III) etl’utilisation simultanée d'autres corticoïdes sur la même zone detraitement doit être évitée.

La peau du visage et de la région génitale sont très sensibles auxcorticoïdes. Le produit ne doit pas être utilisé dans ces zones.

Le patient doit être formé à l'utilisation correcte du produit afind’éviter l’application et le transfert accidentel sur le visage, la boucheet les yeux. Se laver les mains après chaque application afin d’éviter touttransfert accidentel sur ces zones.

Infections cutanées concomitantes

Lorsque les lésions se surinfectent, elles doivent être traitées par untraitement antimicrobien.

Cependant, si l’infection s’aggrave, le traitement par corticoïdes doitêtre interrompu (voir rubrique 4.3).

Arrêt du traitement

Le traitement d’un psoriasis par corticoïdes topiques présente un risquede survenue d’un psoriasis pustuleux généralisé ou d’effet rebond àl’arrêt du traitement. La surveillance médicale doit donc être poursuivieaprès l’arrêt du traitement.

Traitement au long cours

Lors d’un traitement au long cours, le risque de survenue d'effetsindési­rables locaux et systémiques des corticoïdes est augmenté. Letraitement doit être interrompu en cas d’effets indésirables liés àl'utilisation de corticoïdes au long cours (voir rubrique 4.8).

Utilisation non évaluée

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de Daivobet dans lepsoriasis en gouttes.

Traitement concomitant et exposition aux UV

Daivobet pommade pour des lésions de psoriasis du corps a été utilisé enassociation avec Daivobet gel pour des lésions de psoriasis du cuir chevelu,mais l’expérience est limitée quant à l’association de Daivobet avecd'autres produits anti-psoriasiques topiques appliqués sur les mêmes zones,avec d'autres produits anti-psoriasiques administrés par voie systémique ouavec la photothérapie.

Lors d’un traitement par Daivobet, il est recommandé au médecin deconseiller aux patients de limiter ou d’éviter de s’exposer de manièreexcessive à la lumière naturelle ou artificielle. Le calcipotriol appliquépar voie topique doit être associé aux UV seulement si le médecin et lepatient considèrent que les bénéfices potentiels sont supérieurs aux risquespotentiels (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables liés aux excipients

Daivobet gel contient du butylhydroxytoluène (E321) et de l’huile de ricinqui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par exemple : dermatitede contact, eczéma), ou une irritation des yeux et des muqueuses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Daivobet.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde Daivobet chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal avec desglucocorticoïdes ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3), mais un certain nombre d'études épidémiologiques (moins de300 grossesses) n'a pas montré d’anomalies congénitales chez les enfantsnés de mères traitées par corticoïdes pendant la grossesse. Le risquepotentiel pour l’Homme n’est pas connu de façon sure. En conséquence,Da­ivobet ne doit être utilisé au cours de la grossesse que lorsque lebénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

La bétaméthasone est excrétée dans le lait maternel, mais le risqued'observer un effet indésirable chez le nourrisson semble peu probable auxdoses thérapeutiques. Il n’existe pas de données sur l'excrétion ducalcipotriol dans le lait maternel. La prudence s’impose en cas deprescription de Daivobet chez la femme qui allaite. La patiente devra êtreinformée de ne pas utiliser Daivobet sur les seins pendant l’allaitement.

Les études chez le rat après administration orale de calcipotriol ou dedipropionate de bétaméthasone n'ont démontré aucune altération defertilité chez le mâle et la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Daivobet n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur uneanalyse regroupée des données issues d’études cliniques incluant desétudes de sécurité d’emploi après commercialisation et des notificationsspon­tanées.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitementest le prurit.

Les effets indésirables sont présentés par classe de système-organeMedDRA (SOC), et les effets indésirables individuels sont présentés au seinde chaque SOC par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque fréquencede groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 et <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100)

Rare (≥1/10 000 et <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

*Les infections cutanées rapportées incluent les infections cutanéesd’origine bactérienne, fongique et virale.

Voir rubrique 4.4.

Différents types d’éruptions cutanées ont été rapportés tels que deséruptions érythémateuses et des éruptions pustuleuses.

****Une modification transitoire de la coloration des cheveux blancs ou grisen une couleur jaunâtre, au niveau du site d’application du cuir chevelu, aété rapportée.

*****Les brûlures au site d’application sont incluses dans les douleurs ausite d’application.

Les effets indésirables suivants, considérés comme liés à la classepharmaco­logique du calcipotriol et de la bétaméthasone, sontrespective­ment :

Calcipotriol

Les effets indésirables incluent réactions au site d'application, prurit,irritation cutanée, sensation de brûlure et de picotement, sècheresse de lapeau, érythème, éruption, dermatite, eczéma, aggravation du psoriasis,pho­tosensibilité et réactions d'hypersensibilité incluant de très rares casd'angio-œdème et d'œdème de la face.

Des effets systémiques après application topique peuvent se produire trèsrarement et provoquer une hypercalcémie ou une hypercalciurie (voirrubrique 4.4).

Bétaméthasone (sous forme dipropionate)

Des réactions locales peuvent se produire après l'utilisation topique,surtout en cas d’utilisation au long cours, notamment atrophie de la peau,télangiec­tasies, vergetures, folliculite, hypertrichose, dermatite périorale,eczéma de contact, dépigmentation et colloïd milium.

Lors du traitement du psoriasis avec des corticoïdes topiques, il peutexister un risque de développer un psoriasis pustuleux généralisé.

Des effets systémiques après application topique de corticoïdes sont rareschez l’adulte mais peuvent être sévères. Un freinage de l’axehypothalamo-hypophysaire, une cataracte, des infections, un impact sur lecontrôle métabolique d’un diabète sucré et une augmentation de la pressionintra-oculaire peuvent survenir, notamment après un traitement prolongé. Leseffets systémiques se produisent plus fréquemment lors de l’application sousocclusion (plastique, plis cutanés), lors de l’application sur de grandessurfaces et lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre leprofil de tolérance chez les adultes et chez les adolescents. Un total de216 adolescents a été traité au cours de 3 essais cliniques en ouvert. Voirla rubrique 5.1 pour plus de détails concernant ces essais.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'utilisation de doses supérieures à la dose recommandée peut entraînerune élévation de la calcémie, cet effet est réversible à l’arrêt dutraitement. Les symptômes de l’hypercalcémie incluent polyurie,consti­pation, faiblesse musculaire, confusion et coma.

L'utilisation excessive et prolongée de corticoïdes topiques peutentraîner un freinage de l’axe hypothalamo-hypophysaire, se traduisant parune insuffisance surrénalienne secondaire habituellement réversible. Dans cecas, un traitement symptomatique est indiqué.

En cas de toxicité chronique, le traitement par les corticoïdes doit êtreinterrompu progressivement.

Un cas de mésusage a été rapporté chez un patient traité pour unpsoriasis érythrodermique étendu par 240 g de Daivobet pommade par semaine(corres­pondant à une dose quotidienne d'environ 34 g) pendant 5 mois (dosemaximale recommandée 15 g par jour) ; au cours du traitement le patient adéveloppé un syndrome de Cushing puis un psoriasis pustuleux après un arrêtbrutal du traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-psoriasiques. Autres anti-psoriasiquespour usage topique, Calcipotriol, associations, code ATC : D05AX52.

Le calcipotriol est un analogue de la vitamine D. Les données in vitrosuggèrent que le calcipotriol induit la différentiation et inhibe laprolifération des kératinocytes. C'est le mécanisme proposé pour expliquerses effets dans le psoriasis.

Comme les autres corticoïdes topiques, le dipropionate de bétaméthasone ades propriétés anti-inflammatoires, anti-prurigineuses, vasoconstrictrices etimmunosuppres­sives, cependant, sans action curative démontrée. Un traitementsous occlusion pourra augmenter l’effet en raison d’une pénétration plusimportante dans la couche cornée. L'incidence des effets indésirables seradonc augmentée. De manière générale, le mécanisme d’action de l'activitéanti-inflammatoire des corticoïdes topiques n’est pascomplètemen­t connu.

La réponse surrénalienne à l’ACTH a été déterminée en mesurant lacortisolémie chez des patients ayant à la fois un psoriasis étendu sur lecuir chevelu et sur le corps et utilisant jusqu'à 106 g par semaine deDaivobet gel associé à du Daivobet pommade. Une diminution limite du taux decortisol, 30 minutes après l’administration d’ACTH a été observée chez5 patients sur 32 (15,6 %) après 4 semaines de traitement et chez2 patients sur 11 (18,2 %) qui ont prolongé le traitement jusqu'à8 semaines. Dans tous les cas, la cortisolémie était à un niveau normal60 minutes après l’administration d’ACTH. Aucune modification dumétabolisme calcique n’a été observée chez ces patients. En ce quiconcerne le freinage hypothalamo-hypophysaire, cette étude met en évidencequ’à doses très élevées Daivobet gel et pommade peuvent avoir un faibleeffet sur l'axe hypothalamo-hypophysaire.

L'efficacité de l’utilisation une fois par jour de Daivobet gel a étéévaluée dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, de8 semaines incluant un total de plus de 2 900 patients avec un psoriasis ducuir chevelu d’une sévérité au moins légère selonl'Investi­gator’s Global Assessment of disease severity (IGA). Lescomparateurs étaient le dipropionate de bétaméthasone dans le véhicule dugel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et (dans une des études) levéhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Des résultats pour lecritère principal (absence de la maladie ou très légère présence de lamaladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montré que Daivobet gel étaitsignifica­tivement plus efficace que les comparateurs. Les résultats sur larapidité d’action basés sur des données semblables pour la semaine 2 ontaussi montré que Daivobet gel était significativement plus efficace que lescomparateurs.

1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p<0,001)

L'efficacité de Daivobet gel utilisé une fois par jour sur le corps (enexcluant le cuir chevelu) a été évaluée dans une étude cliniquerandomisée, en double aveugle, de 8 semaines qui a inclut 296 patientspré­sentant un psoriasis vulgaire de sévérité légère ou modérée selonl'IGA. Les produits de comparaison étaient le dipropionate de bétaméthasonedans le véhicule du gel, le calcipotriol dans le véhicule du gel et levéhicule du gel seul, tous utilisés une fois par jour. Les critèresprincipaux de réponse étaient la maladie contrôlée selon l'IGA à la semaine4 et à la semaine 8. La maladie contrôlée était définie comme « blanchie» ou « atteinte minimale » pour des patients avec une maladie modérée à T0ou « blanchie » pour des patients avec une maladie légère à T0.

Les critères secondaires de réponse étaient le changement de pourcentagedu Psoriasis Severity and Area index (PASI) entre T0 et la semaine 4 et entreT0 et la semaine 8.

1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p<0,05)

1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p<0,05)

Une autre étude clinique randomisée, en simple insu incluant 312 patientsavec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moins modérée selon l'IGAa étudié l’utilisation de Daivobet gel une fois par jour par comparaisonavec celle du Daivonexsolution pour cuir chevelu deux fois par jour pendant8 semaines. Des résultats pour le critère principal (absence de la maladie outrès légère présence de la maladie selon l'IGA à la semaine 8) ont montréque Daivobet gel était statistiquement plus efficace que Daivonex solution pourcuir chevelu.

1 Statistiquement moins efficace que Daivobet gel (p<0,001)

Une étude clinique à long terme randomisée, en double aveugle incluant873 patients avec un psoriasis du cuir chevelu de sévérité au moinsmodérée à l’inclusion (selon l'IGA) a étudié l'utilisation de Daivobetgel en comparaison avec celle du calcipotriol dans le véhicule du gel. Les deuxtraitements ont été appliqués une fois par jour, de manière intermittenteselon les besoins, jusqu'à 52 semaines. Des effets indésirables possiblementliés à l'utilisation à long terme de corticoïdes sur le cuir chevelu, ontété identifiés en aveugle par un panel indépendant de dermatologues. Iln’y avait pas de différence dans le pourcentage de patients ayant de telseffets indésirables entre les groupes traités (2,6 % dans le groupe Daivobetgel et 3,0 % dans le groupe de calcipotriol ; p = 0,73). Aucun cas d'atrophiecutanée n'a été rapporté.

Cuir chevelu

Les effets sur le métabolisme calcique ont été étudiés dans 2 essaiscliniques en ouvert, non contrôlés de 8 semaines incluant un total de109 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu,ayant utilisé jusqu’à 69 g par semaine de Daivobet gel. Aucun casd’hypercalcémie et aucune modification cliniquement pertinente de lacalciurie n’ont été rapportés. La réponse surrénalienne àl’administration d’ACTH a été mesurée chez 30 patients ; un patient amontré une diminution légère de sa cortisolémie à l’administrati­ond’ACTH après 4 semaines de traitement, sans manifestation clinique etréversible.

Cuir chevelu et corps

Les effets sur le métabolisme calcique ont été étudiés dans un essaiclinique en ouvert, non contrôlé de 8 semaines chez 107 adolescents âgésde 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et du corps, ayantutilisé jusqu’à 114,2 g par semaine de Daivobet gel. Aucun casd’hypercalcémie et aucune modification cliniquement pertinente de lacalciurie n’ont été rapportés. La réponse surrénalienne au test àl’ATCH a été mesurée chez 31 patients ; la réponse au cortisol a étédiminuée après le test à l’ACTH chez 5 patients parmi lesquels 2 patientsn’ont montré qu’une diminution limitée. Cette diminution a été observéeaprès 4 semaines de traitement chez 4 patients, et après 8 semaines detraitement chez 2 patients incluant 1 patient qui a montré une diminution desa cortisolémie après 4 et 8 semaines de traitement. Ces événements ontété d’intensité légère, sans manifestation clinique et réversibles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'exposition systémique au calcipotriol et au dipropionate debétaméthasone due à l’application topique de Daivobet gel est comparable àcelle de Daivobet pommade chez les rats et les cochons nains. Des étudescliniques avec une pommade radiomarquée ont démontré que l'absorptionsys­témique du calcipotriol et de la bétaméthasone de Daivobet formulé enpommade est inférieure à 1 % de la dose (2,5 g) lors de l’application surpeau saine (625 cm2) pendant 12 heures. L'application sur des plaques depsoriasis et sous pansements occlusifs peut augmenter l'absorption decorticoïdes topiques. L'absorption à travers la peau lésée estapproximati­vement de 24 %.

Après une exposition systémique, les deux principes actifs –calcipotriol et dipropionate de bétaméthasone – sont rapidement etlargement métabolisés. La liaison aux protéines est approximativement de64 %. La demi-vie d'élimination plasmatique après l'administrati­onintraveineu­se est de 5–6 heures. En raison de la formation d'un réservoirdans la peau, l'élimination après l'application cutanée est de l'ordre dequelques jours. La bétaméthasone est métabolisée principalement par le foie,mais aussi par les reins en glucuronides et esters de sulfate. L’excrétion ducalcipotriol se fait via les selles (rats et cochons nains) et pour ledipropionate de bétaméthasone via les urines (rats et souris). Chez les rats,les études de distribution dans les tissus du calcipotriol et du dipropionatede bétaméthasone radiomarqués ont montré que le rein et le foie avaient,respec­tivement, le taux le plus élevé de radioactivité.

Le calcipotriol et le dipropionate de bétaméthasone étaient sous la limiteinférieure de quantification dans tous les échantillons sanguins des34 patients traités pendant 4 ou 8 semaines à la fois par Daivobet gel etDaivobet pommade pour un psoriasis étendu du corps et du cuir chevelu. Unmétabolite du calcipotriol et un métabolite de dipropionate de bétaméthasone­étaient quantifiables chez certains des patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées avec des corticoïdes chez l’animal ont montré uneembryotoxicité (fente palatine, malformations du squelette). Dans les étudessur les fonctions de reproduction réalisées chez le rat après administrationorale au long cours de corticoïdes, un allongement du temps de gestation ainsiqu’un travail prolongé et difficile ont été observés. Par ailleurs, unediminution de la survie, du poids corporel et de la prise de poids de laprogéniture ont été observées. Il n'y a pas eu d’altération de lafertilité. La pertinence de ces données pour l’Homme n’est pas connue.

Une étude de carcinogénicité par voie cutanée chez la souris et uneétude de carcinogénicité par voie orale chez le rat n'ont pas révélé derisques particuliers du calcipotriol pour l’Homme.

Des études de photo(co)carci­nogénicité chez la souris suggèrent que lecalcipotriol pourrait augmenter l'effet inducteur de tumeurs cutanées desradiations UV.

Une étude de carcinogénicité par voie cutanée chez la souris et uneétude de carcinogénicité par voie orale chez le rat n'ont pas montré derisques particuliers du dipropionate de bétaméthasone pour l’Homme. Aucuneétude de photocarcinogé­nicité n'a été menée avec le dipropionate debétaméthasone.

Dans des études de tolérance locale chez le lapin, Daivobet gel a causéune irritation légère à modérée de la peau et une irritation légère ettransitoire de l'œil.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Paraffine liquide, éther stéarylique de polyoxypropylène, huile de ricinhydrogénée, butylhydroxytoluène (E321), tout-rac-alpha-tocophérol.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Flacon : Après première ouverture : 6 mois.

Applicateur : Après première ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur.

Flacon : A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon : Flacon (PEHD) muni d’un embout (PEBD) et d’un bouchon à vis(PEHD). Les flacons sont placés dans des cartons.

Boîtes de : 15 g, 30 g, 60 g, 80 g, 2 × 60 g, 2 × 80 g et3 × 60 g.

Applicateur : L’applicateur est constitué d’une cartouche enpolypropylène (avec un piston et un bouchon à vis en PEHD), d’une tête(revêtement extérieur en polypropylène, gâchette en polyoxyméthylène etembout applicateur en élastomère thermoplastique) et d’un capuchon deprotection (en polypropylène). La cartouche, la tête de l’applicateur et lecapuchon de protection sont assemblés avant l’utilisation. Cartouche(s),tête(­s) de l’applicateur et capuchon(s) de protection sont placés dans uncarton.

Boîtes de : 60 g (équivalant à 68 ml) et 2 × 60 g (équivalant à2 × 68 ml).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LEO PHARMA A/S

55 INDUSTRIPARKEN

2750 BALLERUP

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 690 7 8 : 15 g en flacon (PEHD).

· 34009 389 691 3 9 : 30 g en flacon (PEHD).

· 34009 389 693 6 8 : 60 g en flacon (PEHD).

· 34009 389 694 2 9 : 60 g en flacon (PEHD). Boîte de 2.

· 34009 275 947 9 3 : 60 g en flacon (PEHD). Boîte de 3.

· 34009 279 460 7 3 : 60 g en cartouche (polypropylène) avec applicateur(plas­tique).

· 34009 279 461 3 4 : 60 g en cartouche (polypropylène) avec applicateur(plas­tique). Boîte de 2

· 34009 300 690 5 9 : 80 g en flacon (PEHD).

· 34009 300 690 6 6 : 80 g en flacon (PEHD). Boîte de 2.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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