DANATROL 200 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DANATROL 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Danazol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....200 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Endométriose : traitement des symptômes associés à l'endométrioseet/ou traitement pour réduire l'importance des foyers endométriotiques. Ledanazol peut être utilisé soit en association avec la chirurgie, soit commeseul traitement hormonal chez les patients non répondeurs aux autrestraitements.

· Oedème angioneurotique héréditaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie efficace est variable d'un sujet à l'autre ; elle doit êtreajustée individuellement pour obtenir la dose minimale efficace chez chaquepatient. Dans certains cas, il est possible de diminuer la dose aprèsamélioration des signes fonctionnels et anatomo-cliniques.

Il est recommandé de débuter le traitement au cours du 1er ou du 2e jour ducycle menstruel. Chez les femmes présentant une aménorrhée avant la mise enroute du traitement, l'éventualité d'une grossesse doit être recherchée.

Endométriose

La posologie est en général de 2 à 4 gélules/jour en 2 ou 3 prises,cette posologie pouvant être modulée secondairement.

Une durée de traitement en continu est normalement de 3 à 6 mois.

Oedème angioneurotique

La posologie sera ajustée en fonction des résultats et varie d'un sujet àl'autre.

Suite à la réponse favorable au danazol, la dose d'entretien efficace laplus basse devra être prescrite pour un traitement préventif en continu.

Le danazol est réservé à la voie orale.

4.3. Contre-indications

· Thrombose évolutive ou antécédents de maladie thrombo-embolique.

· Porphyrie.

· Insuffisance hépatique, hépatite chronique ou récente.

· Insuffisance rénale ou cardiaque sévère (stade III ou IV NYHA).

· Tumeur androgéno-dépendante.

· Hémorragie génitale pathologique d'étiologie non précisée.

· Grossesse : l'administration prolongée du danazol au-delà de 8 semainesd'a­ménorrhée est contre-indiquée (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Administration concomitante de simvastatine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué avant la prescriptionde DANATROL 200 mg, gélule.

Ce médicament conserve une activité modérée de même type que latestostérone et peut donc provoquer des effets androgéniques irréversibles.Une méthode de contraception non hormonale efficace doit être utilisée.

Il faut être prudent lorsque le traitement doit être répété ou de longuedurée (> 6 mois), du fait de l'absence de données de tolérance relativesà des traitements répétés dans le temps. Le danazol étant chimiquementproche des stéroïdes 17-alkylés, il faut tenir compte des risques hépatiquesliés à l'exposition prolongée à ce produit : adénome hépatique,hyper­plasie nodulaire focale hépatique, péliose hépatique et carcinomehépatique. L'arrêt de DANATROL 200 mg, gélule s'impose dès l'apparition decomplications tumorales hépatiques, même d'allure bénigne, en raison de leurévolution imprévisible.

DANATROL 200 mg, gélule doit être arrêté en cas de survenue d'effetsindési­rables cliniquement significatifs, et particulièrement en cas de :

· virilisation (tout retard dans l'arrêt du danazol augmente le risqued'effets androgéniques irréversibles) ;

· oedème papillaire, céphalées, troubles visuels, ou autres signes ousymptômes d'hypertension intracrânienne ;

· thrombose ou maladie thrombo-embolique ;

· ictère, atteinte hépatique ou élévation des enzymes hépatiques ;

· apparition ou augmentation de taille et/ou de nombre de nodules mammairesnon caractérisés.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques, des interactions et des effetsindésirables du danazol, une attention particulière doit être portée auxpatients présentant :

· une atteinte hépatique ;

· une maladie rénale ;

· une hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire ;

· tout état pouvant être aggravé par une rétention hydrosodée ;

· un diabète ;

· une polyglobulie ;

· une épilepsie ;

· une dyslipidémie ;

· des manifestations physiques virilisantes marquées lors de traitementssté­roïdiens antérieurs ;

· un état migraineux.

Des contrôles biologiques périodiques de la fonction hépatique, de lanumération formule sanguine et des plaquettes sont à prévoir ainsi qu'uneéchographie hépatique et splénique bi-annuelle pour tout traitementdépassant 6 mois ou pour les traitements répétés.

Dans tous les cas, la dose minimale efficace du danazol devra êtrerecherchée (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cettespécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positivedes tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants) : effetdiabétogène du danazol. Si l'association ne peut être évitée, prévenir lepatient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement laposologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et aprèsson arrêt.

· Statines : le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté lorsde l’administration concomitante de danazol et de statines métabolisées parle cytochrome CYP3A4. L’administration concomitante de danazol et desimvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Carbamazépine : augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avecsignes de surdosage. Surveillance clinique et réduction éventuelle de laposologie de la carbamazépine.

· Antivitamine K : augmentation du risque hémorragique par effet direct surla coagulation et/ou le système fibrinolytique. Contrôler plus fréquemment letaux de prothrombine et surveiller l'INR. Adapter la posologie de l'antivitamineK pendant et après l'arrêt du danazol.

· Ciclosporine et tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines dela ciclosporine et du tacrolimus par inhibition de leur métabolismehé­patique.

· Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptationde sa posologie pendant l'association et après son arrêt, avec contrôle de lafonction rénale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer traitées par DANATROL doivent utiliser uneméthode de contraception non hormonale efficace.

L'utilisation du danazol en traitement prolongé à partir de 8 semainesd'a­ménorrhée est contre-indiquée.

En effet, du fait des propriétés androgéniques du danazol, des cas devirilisation du foetus féminin sont décrits pour des expositionsintra-utérines le plus souvent à partir de la fin de la 8e semained'aménorrhée et pour une durée de traitement prolongée. Rien de particuliern'a été décrit lors d'administrations brèves, ni lors d'administrations chezle foetus de sexe masculin.

En conséquence, si une grossesse débute pendant le traitement, celui-cidevra être arrêté.

En cas d'exposition fortuite en cours de grossesse, une surveillanceécho­graphique orientée sur les organes génitaux externes estrecommandée.

Le danazol étant potentiellement virilisant pour l'enfant allaité, sonutilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) :soit le traitement soit l'allaitement devront être arrêtés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Rares : thrombocytémie, polyglobulie ou au contraire leucopénie etthrombocytopénie.

· Très rares : hyperéosinophilie, péliose splénique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Augmentation de la résistance à l'insuline et intolérance auglucose.

· Fréquent : augmentation de l'appétit.

· Rare : rétention hydrosodée.

Affections psychiatriques

· Fréquentes : labilité émotionnelle, anxiété, humeur dépressive,ner­vosité, modification de la libido.

Affections du système nerveux

· Fréquentes : céphalées, fasciculation.

· Rares : étourdissements, hypertension intracrânienne bénigne.

· Très rares : aggravation d'épilepsie, syndrome du canal carpien.

Affections oculaires

· Rares : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Rares : vertiges.

Affections cardiaques

· Rares : palpitations, tachycardie et infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

· Fréquentes : bouffées de chaleur.

· Rares : hypertension, des effets thrombotiques ont aussi été observés,incluant thrombose veineuse profonde et thrombose artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquentes : modification du timbre de la voix.

· Très rares : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

· Fréquentes : nausées, pancréatites.

· Rares : dyspepsies.

Affections hépatobiliaires

· Peu fréquentes : ictère cholestatique.

· Rares : adénomes hépatiques.

· Très rares : tumeurs hépatiques malignes et pélioses hépatiquesobservées lors de traitements au long cours.

· Fréquence indéterminée : atteinte hépatocellulaire, atteintehépatique mixte, insuffisance hépatique, hyperplasie nodulaire focalehépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Fréquentes : prurit, éruptions maculopapuleuses, pétéchiales,pur­puriques avec ou sans fièvre, œdème facial, réaction dephotosensibilité, acné, séborrhée, hirsutisme, chute de cheveux.

· Très rares : érythème polymorphe.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Fréquentes : Myalgies avec parfois élévation des taux de créatinephospho­kinase (CPK), arthralgies.

Affections du rein et des voies urinaires

· Très rares : hématurie en cas d'utilisation prolongée dansl'angioedème héréditaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

· Fréquentes : troubles du cycle menstruel, hémorragies intermenstrue­lles,aménorrhé­es, sécheresse vaginale, irritation vaginale.

· Peu fréquentes : diminution du volume des seins.

· Rares : hypertrophie clitoridienne, trouble de la spermatogenèse.

Troubles généraux

· Rares : asthénie.

Investigations

· Une élévation du glucagon plasmatique, une augmentation du LDLcholestérol, une diminution du HDL cholestérol affectant toutes lessous-fractions et une diminution des apolipoprotéines AI et AII ont étérapportées.

· Une induction de l'acide aminolévulinique (ALA) synthétasehépa­tique.

· Une réduction de la TBG et de la T4 avec augmentation de la T3 mais sansmodification de la TSH ou de l'index de thyroxine libre (FTI).

· Fréquentes : prise de poids, augmentation isolée des taux detransaminases sériques.

· Rares : Augmentation des globules rouges et des plaquettes ou diminutiondes globules blancs et des plaquettes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est peu probable qu'un surdosage aigu donne une réaction sévèreimmédiate. Néanmoins, la résorption du médicament sera réduite par ducharbon activé et le patient devra être mis sous observation au cas où desréactions retardées surviendraient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres hormones sexuelles et modulateurs dela fonction génitale, code ATC : G03XA01.

Le danazol, principe actif de DANATROL 200 mg, gélule, dérivésynthétique isoxazole de l'éthistérone, est une substance antigonadotro­peayant une activité androgénique et anabolisante modérée et dénuée depropriétés estrogéniques et progestatives.

Il inhibe la synthèse et la libération des gonadotrophines hypophysaires(FSH et LH) ; ceci entraîne un freinage de l'activité ovarienne avecsuppression de l'ovulation, atrophie de l'endomètre et hypoestrogéni­e.L'aménorrhée obtenue et l'effet atrophique du DANATROL 200 mg, gélule sontutilisés dans le traitement de l'endométriose.

Au cours de l'œdème angioneurotique héréditaire, le danazol entraîne uneaugmentation de l'inhibiteur de la C1 estérase.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Demi-vie d'absorption après la prise orale d'une dose unique de 400 mg dedanazol : 1 h 30. La concentration maximale sanguine après absorption uniqued'une dose de 400 mg est obtenue en 2 heures.

Demi-vie plasmatique moyenne du danazol : elle a été établie à 4 h40 mais elle a été trouvée plus longue chez certaines patientes.

Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes entre le 7e et le 14ejour du traitement suivant la dose administrée.

Les concentrations tissulaires du danazol retrouvées chez l'animal (rat etsinge) à l'aide d'un marquage au C14 sont, au niveau de l'hypothalamus et desorganes génitaux, équivalentes aux taux plasmatiques.

Aucune accumulation du produit dans l'organisme n'a pu être relevée, mêmedans les traitements au long cours et à l'arrêt du traitement, les tauxplasmatiques du danazol décroissent rapidement. En 3 jours, 50 % d'une doseunique prise oralement sont éliminés par voie urinaire et 36 % par voiedigestive.

Le danazol est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite estle 2-hydroxyméthyl éthistérone que l'on retrouve dans l'urine sous formelibre glycuroconjuguée ou sulfoconjuguée. De faibles quantitésd'ét­histérone sont mises en évidence dans l'urine et le plasma.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Encre d’impression noire : gomme laque, oxyde de fer noire (E172),propylène glycol, hydroxyde d’ammonium 28% ou gomme laque, propylène glycol,solution concentrée d’ammoniaque, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82, AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 010 8 9 : 40 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 323 011 4 0 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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