DANTRIUM 25 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DANTRIUM 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dantrolènesodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........0,025 g

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : Lactose monohydraté, amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule brun-orange clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DANTRIUM est indiqué dans le traitement des formes chroniques et sévèresde spasticité des muscles squelettiques résultant de troubles tels que lesaccidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle épinière, laparalysie cérébrale et la sclérose en plaques chez l’adulte et chezl’enfant de plus de 5 ans pesant 25 kg ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour chaque patient, l’instauration du traitement doit être progressivejusqu’à l’atteinte de la posologie individuelle optimale. Pour chaquepatient, il est recommandé de rechercher la posologie minimale offrant uneefficacité optimale. Le schéma recommandé d’augmentation des doses estprésenté ci-dessous.

Adultes

L’augmentation des doses de DANTRIUM doit respecter le schéma suivant etne doit pas être plus rapide :

· Semaine 1 : 25 mg une fois par jour

· Semaine 2 : 25 mg deux fois par jour

· Semaine 3 : 50 mg deux fois par jour

· Semaine 4 : 50 mg trois fois par jour

Une fois que la posologie optimale est atteinte, la dose quotidienne totaledu patient devra être divisée en 2 à 4 doses individuelles afin d’obtenirdes taux plasmatiques aussi uniformes que possible et de minimiser les effetsindésirables.

Des doses supérieures à 200 mg ne doivent pas être administrées dans lecadre d'un traitement au long cours avec DANTRIUM. De manière temporaire, ladose peut être augmentée progressivement jusqu'à 400 mg par jour si dessituations de tension ou de stress sont prévues chez le patient.

La dose doit être augmentée comme suit :

· Semaine 5 : 75 mg trois fois par jour

· Semaine 6 : 75 mg quatre fois par jour

· Semaine 7 : 100 mg quatre fois par jour

Toutefois, l’administration de doses supérieures à 200 mg par jour nedoit pas dépasser une durée de 2 mois.

Population pédiatrique

Schéma posologique pour les enfants de plus de 5 ans (à partir de 25 kgde masse corporelle).

· Pour chaque patient, il est recommandé de rechercher la posologieminimale offrant une efficacité optimale. Le schéma recommandéd’au­gmentation des doses est présenté ci-dessous :

· Semaine 1 : 1 gélule de 25 mg une fois par jour

· Semaine 2 : 1 gélule de 25 mg deux fois par jour

· Semaine 3 : 1 gélule de 25 mg trois fois par jour

· Semaine 4 : 2 gélules de 25 mg deux fois par jour

· Semaine 5 : 2 gélules de 25 mg trois fois par jour

· Semaine 6 : 3 gélules de 25 mg trois fois par jour

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, se référer à la posologie pour lesadultes.

La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 200 mg par jour.

DANTRIUM est un traitement au long cours.

Si aucune amélioration n’est observée après 6 à 8 semaines, letraitement doit être interrompu.

En raison de l’expérience insuffisante concernant son utilisation etl’évaluation de sa tolérance, DANTRIUM ne peut être utilisé chez lesenfants de moins de 5 ans.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Troubles hépatiques.

· Insuffisance respiratoire.

· Insuffisance cardiaque sévère due à une pathologie myocardique.

· Dans les cas où un tonus musculaire anormalement élevé est nécessairepour permettre une meilleure fonction, une posture droite ou un équilibrependant le mouvement.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneallergie au blé (autre que la maladie cœliaque) (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DANTRIUM doit être utilisé avec prudence dans les situationssui­vantes :

En cas de sclérose latérale amyotrophique ou en présence de symptômes deparalysie bulbaire, car la parésie peut être accentuée par DANTRIUM.

Les patients souffrant de maladies cardiaques, en particulier ceux quiprésentent des lésions myocardiques et/ou des arythmies cardiaques, doiventfaire l'objet d'une surveillance médicale particulière.

Le dantrolène entraîne des lésions hépatiques allant de légères àsévères chez environ 9 patients traités sur 100 000, pour lesquels le tauxde mortalité est de 10 à 20 %.

Le risque de lésions hépatiques semble être particulièrement accru à desdoses quotidiennes supérieures à 300 mg, lors d'une thérapie prolongée,chez les femmes, chez les patients de plus de 30 ans ou ayant des antécédentsde lésions hépatiques et lors de l'utilisation concomitante d'autresmédicaments pouvant endommager le foie. Les lésions hépatiques peuvent êtrelétales, en particulier chez les patients âgés. Chez les patients souffrantde sclérose en plaques, le risque de lésions hépatiques graves sembleêtre accru.

Avant le début et pendant le traitement par DANTRIUM, les enzymeshépatiques doivent être surveillées à intervalles réguliers ; enparticulier, l'ASAT et l'ALAT qui doivent être dosées fréquemment. Lespatients pour lesquels le risque de lésions hépatiques est accru doivent fairel'objet d'une surveillance particulièrement étroite. Si les valeurs sont endehors de la norme ou si des symptômes de lésions hépatiques apparaissent,DAN­TRIUM doit être arrêté.

Certaines données montrent que lorsqu'une lésion hépatique survient, destaux élevés de bilirubine sérique sont corrélés à une progressionsévère.

Pour réduire le risque de lésions hépatiques, la dose efficace la plusfaible possible de DANTRIUM doit être utilisée.

DANTRIUM peut provoquer une photosensibili­sation ; par conséquent, lespatients doivent se protéger contre une forte exposition au soleil pendant letraitement.

Le traitement doit être arrêté si les patients développent unépanchement pleural ou péricardique ou une pleuropéricardite.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre DANTRIUM.

À des doses supérieures à 200 mg de dantrolène sodique par jour, uneaugmentation des effets indésirables est attendue.

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé). Il est considéré comme « sans gluten » et est donc peususceptible d’entrainer des problèmes en cas de maladie cœliaque.

Une gélule ne contient pas plus de 3,8 microgrammes de gluten.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise concomitante de dépresseurs du système nerveux central (tels queles tranquillisants de type benzodiazépines, les antihistaminiques, lessédatifs)) et la consommation d'alcool doivent être évitées, car les effetsindésirables avec DANTRIUM peuvent être accrus (en particulier l'effetdépresseur sur le système nerveux central et la faiblesse musculaire).

Avec l'administration concomitante :

· d’œstrogènes ou d'autres substances potentiellement hépatotoxiques,le risque de lésions hépatiques est accru.

· de myorelaxants non dépolarisants (vécuronium), l’effet de DANTRIUMpeut être potentialisé.

· de métoclopramide, le taux et la vitesse d'absorption de DANTRIUM peuventêtre augmentés et ainsi conduire à une augmentation de l'effet thérapeutiqueet des effets indésirables de DANTRIUM.

Chez les patients ayant une prédisposition à l’hyperthermie maligne quirecevaient du dantrolène sodique par voie intraveineuse, il a été observéque la co-administration d'antagonistes du calcium et/ou de bêta-bloquantsentraînait une hyperkaliémie et une insuffisance cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du dantrolène sodiquechez la femme enceinte. Le dantrolène traverse la barrière placentaire et peutinduire une hypotonie musculaire, en particulier au niveau de l’utérus. Lesétudes chez l’animal sont insuffisantes sur le plan de la toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation pendant la grossesse estcontre-indiquée.

Ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement, car sa substanceactive, le dantrolène, est excrétée dans le lait maternel et des effetsindésirables chez le nourrisson allaité ne peuvent être exclus,particu­lièrement pendant un traitement au long cours avec DANTRIUM. Si letraitement de la mère allaitante avec DANTRIUM est nécessaire, l’allaitementdoit être arrêté.

Fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du dantrolène sur la fertilitéchez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Administré par voie orale, les effets de DANTRIUM sur le système nerveuxcentral, tels que la somnolence ou la confusion, peuvent altérer laréactivité au point de réduire la capacité à conduire ou à utiliser desmachines. Cela s'applique en particulier au début du traitement, lors del'augmentation de la dose et en association avec l'alcool ou d'autresmédicaments dépresseurs du système nerveux central.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par système classed’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

De plus, les effets indésirables spécifiques suivants ont été observésavec l'utilisation de DANTRIUM :

· Apparition de convulsions cérébrales, en particulier chez les enfantsatteints de paralysie cérébrale ;

· Pleuropéricardite et épanchement péricardique, (avec éosinophilieas­sociée)

· Épanchement pleural (avec éosinophilie associée),

· Diarrhée (pouvant être sévère et nécessitant l'arrêt temporaire dutraitement).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes pouvant survenir en cas de surdosage sont les suivants :faiblesse musculaire, hypotonie gênante, troubles visuels (diplopie), troublesde la conscience (léthargie, coma), fatigue, vertiges, vomissements, diarrhée,tachy­cardie, hypo- ou hypertension, prurit, réactions hépatotoxique­sindésirables.

En cas d'intoxication, assurer si possible une vidange gastrique et prévoirdes mesures générales d’assistance cardiaque et respiratoire. Administrerdes solutés de dilution en perfusion intraveineuse de façon à éviter unrisque de cristallurie.

En cas de surdosage avec le dantrolène, l’intérêt de la dialyse n’estpas connu et il n'existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxants à action directe, code ATC :M03CA01.

Le dantrolène sodique découple l’excitation nerveuse et la contractiondes muscles squelettiques, probablement en interférant avec la libération decalcium au niveau du réticulum sarcoplasmique.

Son action est sélective et n’a pas d’influence sur la transmissionne­uromusculaire ni aucun effet mesurable sur la membrane excitable.

Aux doses thérapeutiques, les muscles lisses et le myocarde ne sont pasaffectés par DANTRIUM.

Les essais in vitro sur l’animal ont indiqué que des effets sur lesmuscles lisses et le myocarde peuvent survenir à des doses bien supérieuresaux doses thérapeutiques ; cependant, les résultats étant contradictoires,au­cune conclusion définitive ne peut être faite concernant de tels effets chezl’Homme.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption gastro-intestinale du dantrolène sodique est d'environ 70 % etconduit à des concentrations plasmatiques dépendantes de la dose. Aprèsl'adminis­tration de 25 mg de dantrolène sodique, les concentration­splasmatiques maximales ont été atteintes après 3 à 4 heures et étaient de0,22 µg/mL. La biodisponibilité absolue était de 83,6 % en moyenne.

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ;la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à4,3×10–4M-1. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de0,4 a été mesuré.

Le métabolisme dans le foie se fait par 5-hydroxylation au niveau du cyclehydantoïne, ainsi que par réduction du groupe nitro en groupe amine suivied’une acétylation.

La substance mère et les métabolites sont principalement excrétés par lesvoies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant à un ratio de79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 %de dantrolène inchangé. Le métabolite 5-hydroxy-dantrolène estpharmacolo­giquement actif, tandis que l'acétylamino-dantrolène ne présenteaucun effet myorelaxant.

La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 L/h. La demi-viebiologique moyenne chez l'adulte est de 8,7 heures après une dose par voieorale de 100 mg. Chez les enfants atteints de spasticité chronique, unedemi-vie d'élimination de 7,3 heures a été constatée.

La durée et l'intensité de la relaxation des muscles squelettiques chez lespatients dépendent des concentrations sanguines en dantrolène sodique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l’administration intraveineuse ne sont pasdisponibles. À la suite d’une administration intrapéritonéale, la DL50 estd’environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalentehumaine 128 mg/kg) et à la suite d’une administration orale, la DL50 estd’environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine480 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n’a pu être déterminée à la suited’une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalitéinsuf­fisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des dosesallant jusqu’à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été un moindregain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 3,2 mg/kg) etdes modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente humaine10,8 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe,l’adminis­tration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois aentrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Deseffets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont étéobservés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d’Amesavec S. typhimurium en présence et en l’absence d’activateurhé­patique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu’à 60 mg/kg/jour (dose équivalentehumaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation desnéoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiqueset des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, uneaugmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n’est pasconnue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voieorale jusqu’à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour)n’a pas eu d’effets négatifs sur la fertilité ou la capacité généralede reproduction. L’administration de dantrolène à des rates (à20 mg/kg/jour ou plus ; dose équivalente humaine 3,2 mg/kg/jour) et deslapines (à 45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jou­r)gravides a entrainé une augmentation de la formation unilatérale oubilatérale de côtes surnuméraires chez les petits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, érythrosine (E127), oxyde de fer,dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans les plaquettes, dans l'emballage extérieur, à l'abri dela lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 gélules sous plaquettes (Polychlorure de vinyle/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 321 560 0 9 : 50 gélules sous plaquettes (Polychlorure devinyle/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page