DANTRIUM INTRAVEINEUX, lyophilisat pour préparation injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DANTRIUM INTRAVEINEUX, lyophilisat pour préparation injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dantrolènesodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........0,020 g

Pour un flacon de lyophilisat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Lyophilisat pour préparation injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hyperthermie maligne per-anesthésique chez l’adulte etl’enfant, en association avec les mesures générales de prise en charge.

4.2. Posologie et mode d'administration

DANTRIUM INTRAVEINEUX doit être administré par injection intraveineuserapide d’au moins 2,5 mg/kg de poids (8–10 flacons chez l’adulte).. Tantque les principaux symptômes cliniques : tachycardie, hypoventilati­on,hyperacidi­té prolongée (monitoring du pH et pCO2) et hyperthermie persistent,des injections bolus doivent être répétées.

Dans la plupart des cas, une dose totale de 10 mg/kg est suffisante. Cettedose (10 mg/kg) peut être supérieure dans certains cas particuliers. Uneutilisation sure jusqu’à 40 mg/kg a été décrite. Basée sur cetteexpérience, des doses supérieures peuvent être administrées dans des casisolés si nécessaire.

Pas d’ajustement nécessaire.

Voie intraveineuse Chaque flacon doit être préparé en ajoutant 60 mld’eau pour préparation injectable et le flacon doit être secoué jusqu’àce que la solution soit dissoute.

La solution reconstituée doit être filtrée avec le dispositif defiltration à usage unique fourni.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la filtration dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au dantrolène sodique ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne, l’utilisation duDANTRIUM INTRAVEINEUX ne dispense pas de l’application des mesures généralesde prise en charge de la crise. Elles doivent être poursuivies sous leursdifférentes formes.

DANTRIUM INTRAVEINEUX doit être uniquement injecté par voie intraveineuse.En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), les injections/per­fusionsextravas­culaires doivent être évitées car elles peuvent aboutir à unenécrose des tissus. En raison du risque d’occlusion vasculaire, lesinjections intra-artérielles doivent être évitées. Une fuite de liquide surla peau doit être évitée. Si la solution entre en contact avec la peau, lapeau doit être nettoyée avec une quantité suffisante d’eau.

De plus, à cause de l’apparition de potentiels cristaux/particules nondissous dans la solution reconstituée et des risques ultérieurs potentielsd’e­xacerbation de réactions/nécroses des tissus au site d’injection dûaux cristaux dans les flacons affectés, l’utilisation du dispositif defiltration lors de la reconstitution de la solution est requis àchaque fois.

Chaque flacon de DANTRIUM INTRAVEINEUX contient 3 g de mannitol (pourl’ajustement isotonique de la solution). Cette quantité doit être prise encompte si du mannitol est utilisé pour prévenir et traiter les complicationsré­nales liées à l’hyperthermie maligne.

La prudence est de mise si des symptômes d’hyperkaliémie apparaissent(pa­ralysie musculaire, changements dans l’ECG, arythmie bradycardique) ou dansles cas d’hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication auxdigitaliques, etc), car une augmentation du potassium sérique a étédémontrée chez l’animal à la suite de la prise de dantrolène.

Des lésions du foie peuvent se produire durant le traitement pardantrolène. Cela est dépendant de la dose et de la durée du traitement etpeut conduire à une évolution léthale.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des cas isolés et des études chez l’animal montrent une interaction entrele dantrolène et les inhibiteurs des canaux calciques, comme le vérapamil etle diltiazem, sous forme d’insuffisance cardiaque. Il est recommandé de nepas utiliser en même temps DANTRIUM INTRAVEINEUX et les inhibiteurscal­ciques.

L’utilisation concomitante de DANTRIUM INTRAVEINEUX avec les myorelaxantsnon dépolarisants comme le vécuronium peuvent augmenter leurs effets

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe pas ou peu de données concernant l’utilisation du dantrolènechez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes­concernant la toxicité reproductive (voir section 5.3). Le dantrolène traversele placenta et doit être utilisé durant la grossesse seulement si lesbénéfices potentiels dépassent les risques pour la mère et l’enfant.

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation du dantrolènedurant l’allaitement. Selon son profil de sécurité, un risque sur l’enfantallaité ne peut être exclu car le dantrolène est excrété dans le laitmaternel, par conséquent, l’allaitement doit être arrêté durantl’adminis­tration de DANTRIUM IV. Selon la demie vie d’élimination,l’a­llaitement peut reprendre 60 heures après la dernière dose.

Les données concernant les effets du dantrolène sur la fertilité humainene sont pas disponibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DANTRIUM INTRAVEINEUX a une influence majeure sur la capacité à conduire ouà utiliser des machines, car il peut entrainer une faiblesse, un malaise et unétourdissement. Cela s’applique en particulier en association avec l’alcoolou d’autres médicaments dépresseurs du système nerveux central.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au dantrolène sodique sont présentésci-dessous par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquencessont définies comme :

Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent(>1/1000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partirdes données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’hyperthermie maligne est une situation d’urgence où une injectionrapide d’une forte dose de DANTRIUM INTRAVEINEUX est nécessaire (voirPosologie). Il n’y a pas de symptômes connus de surdosage par dantrolène. Laprudence est de mise lorsqu’il y a des signes d’hyperkaliémie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : myorelaxant à action directe, code ATC :M03CA01.

Le dantrolène sodique découple l’excitation nerveuse et la contractiondes muscles squelettiques, probablement en interférant avec la libération decalcium au niveau du réticulum sarcoplasmique. Son action est sélective etn’a pas d’influence sur la transmission neuromusculaire ni aucun effetmesurable sur l’excitation membranaire.

Dans l’hyperthermie maligne induite par les anesthésiques, des signauxmontrent une relation avec une anomalie génétique des cellules musculaires. Onprésume que les agents déclenchants causent une augmentation soudaine ducalcium myoplasmique, en augmentant sa libération et empêchant le stockagedans le réticulum sarcoplasmique. L’augmentation consécutive de calciummyoplasmique conduit à un hypermétabolisme, qui cause l’hyperthermi­e,l’acidose métabolique et les autres symptômes de l’hyperthermi­emaligne.

Le dantrolène prévient le catabolisme aigu dans la cellule musculaire eninhibant la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique dans lemyoplasme. Donc, les changements physiologiques, métaboliques et biochimiquesas­sociés à la crise peuvent être annulés ou atténués. Cependant, letraitement par dantrolène ne peut fonctionner que si le calcium n’a pas étéentièrement vidé du réticulum sarcoplasmique, c’est-à-dire que ledantrolène doit être utilisé aussi vite que possible, sous réserve que laperfusion du muscle est toujours correctement assurée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ;la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à4,3×10–4M-1. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de0,4 a été mesuré.

Métabolisme

Le métabolisme dans le foie se fait par une enzyme microsomale par5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne ainsi que par réduction dugroupe nitro en groupe amine suivie d’une acétylation. Le5-hydroxydantrolène a la même activité que la substance mère, alors quel’acétamino-dantrolène n'a pas d’effet myorelaxant.

Elimination

L’excrétion est principalement rénale et biliaire, de sorte quel’excrétion rénale, même dans l’utilisation à long terme, a un ratio de79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 %de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à7,8 L/h.

Après l’administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination dudantrolène est variable, généralement entre 4 et 8 heures. Pour un patientatteint d’hyperthermie maligne, elle est de 12 heures. Les études depharmacocinétique chez l’enfant ont montré une demi-vie élimination moyenned’environ 7,4 à 12,6 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l’administration intraveineuse ne sont pasdisponibles. À la suite d’une administration intrapéritonéale, la DL50 estd’environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalentehumaine 129 mg/kg) et à la suite d’une administration orale, la DL50 estd’environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine484 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n’a pu être déterminée à la suited’une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalitéinsuf­fisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des dosesallant jusqu’à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été uneréduction de gain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalentehumaine 11,1 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe,l’adminis­tration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois aentrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Deseffets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont étéobservés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d’Amesavec S. typhimurium en présence et en l’absence d’activateurhé­patique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu’à 60 mg/kg/jour (dose équivalentehumaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation desnéoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiqueset des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, uneaugmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n’est pasconnue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voieorale jusqu’à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour)n’a pas eu d’effets négatifs sur la fertilité ou la capacité généralede reproduction. L’administration de dantrolène à des lapines (à45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jour) gravides aentrainé une augmentation de la formation unilatérale ou bilatérale de côtessurnuméraires chez les petits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Après ouverture et/ou dilution et/ou reconstitution : le produit doit êtreutilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre) ; boîte de 1 avec un dispositif de filtration à usageunique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstituer le flacon avec 60 ml d’eau pour préparations injectables etagiter le flacon jusqu’à dissolution de la poudre.

Filtrer le produit reconstitué lors de l’aspiration de la solution dans laseringue avec le dispositif de filtration à usage unique fourni. La solutionrecon­stituée doit être utilisée dans un délai de 6 heures mais elle doitêtre filtrée immédiatement avant utilisation.

Retirer le dispositif de filtration de la seringue avant de la relier à uncathéter ou à un set de perfusion.

Jeter le dispositif de filtration et le flacon de produit dans un collecteurautorisé pour les objets pointus ou tranchants.

Utiliser un nouveau dispositif de filtration pour chaque flacon de DANTRIUMINTRA­VEINEUX.

Administrer DANTRIUM INTRAVEINEUX immédiatement après filtration.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Utiliser uniquement le dispositif de filtration fourni.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 554 873 1 9 : 1 flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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