DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg, comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Darunavir.............................................................................................................................600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : Jaune orangé S (E110)(2,592 mg/comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale de couleur orangée, d’environs 20,1 mm x 10,1 mm,portant l’inscription „600“ sur une face et plan sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DARUNAVIR BIOGARAN, co-administré avec une faible dose de ritonavir estindiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour letraitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine(VIH-1) (voir rubrique 4.2).

DARUNAVIR BIOGARAN peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées(voir rubrique 4.2) :

· au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultespré‑traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patientslourdement pré‑traités ;

· au traitement de l’infection par le VIH-1 chez la populationpédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.

Lors de l'instauration du traitement par DARUNAVIR BIOGARAN co-administréavec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaquepatient et les profils de résistance associés aux différents antirétrovirauxdevront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique etphénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiquesdoivent guider l’utilisation de DARUNAVIR BIOGARAN (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge de l’infection par le VIH. Les patients doivent être informésqu’après initiation du traitement par DARUNAVIR BIOGARAN, ils ne doivent pasmodifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sansl’avis de leur médecin.

Posologie

DARUNAVIR BIOGARAN doit toujours être administré par voie orale avec unefaible dose de ritonavir en tant que potentialisateur (booster)pharmacocinétique et en association avec d’autres médicamentsantirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doitdonc être consulté avant l’instauration d’un traitement par DARUNAVIRBIOGARAN.

DARUNAVIR BIOGARAN n’est pas disponible à tous les dosages décritsci-dessous. Pour ces dosages, un autre médicament contenant du darunavir devraêtre utilisé.

Patients adultes pré‑traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administréeavec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas.Les comprimés de DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg peuvent être utilisés pourobtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.

L’utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la doserecommandée est adaptée lorsqu’il y a un risque d’hypersensibilité auxcolorants contenus dans les comprimés 600 mg ou en cas de difficulté àavaler ces comprimés. DARUNAVIR BIOGARAN n’est pas disponible pour cesdosages. Pour ces dosages, un autre médicament contenant du darunavir devraêtre utilisé.

Patients adultes naïfs d’ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV voir leRésumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR BIOGARAN 800 mg,comprimé pelliculé.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir àutiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

Dose recommandée de darunavir et de ritonavir a chez les enfants etadolescents naïfs de traitement (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)	Dose (une fois par jour au cours d’un repas)
≥ 15 kg à < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour
≥ 30 kg à < 40 kg	675 mg darunavir /100 mg ritonavir une fois par jour
≥ 40 kg	800 mg darunavir /100 mg ritonavir une fois par jour

a ritonavir solution buvable : 80 mg/mL.

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 anset pesant au moins 15 kg).

Il est généralement recommandé de prendre le darunavir deux fois par jouravec du ritonavir au cours d’un repas.

Une posologie en une prise par jour de darunavir, administré avec duritonavir au cours d’un repas, peut être utilisée chez les patientspréalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucunemutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique < 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106cellules/L.

Le tableau ci‑dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir àutiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La doserecommandée de darunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pasdépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux fois par jour ou800/100 mg une fois par jour).

Dose recommandée de darunavir et de ritonavira chez les enfants etadolescents pré‑traités (de 3 à 17 ans)
Poids (kg)	Dose (une fois par jour au cours d’un repas)	Dose (deux fois par jour au cours d’un repas)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour	375 mg darunavir/50 mg ritonavir deux fois par jour
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour	450 mg darunavir/60 mg ritonavir deux fois par jour
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour	600 mg darunavir/100 mg ritonavir deux fois par jour

a ritonavir en solution buvable : 80 mg/mL.

Chez les enfants et adolescents pré‑traités par des ARV, il estrecommandé de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le testgénotypique du VIH n’est pas réalisable, il est recommandé d’utiliser uneposologie de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants etadolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises parjour chez les patients pré‑traités par des inhibiteurs de la protéasedu VIH.

L’utilisation exclusive des comprimés à 75 mg et à 150 mg ou de lasuspension buvable à 100 mg/mL pour obtenir la dose recommandée de darunavirpeut être adaptée en cas de risque d’hypersensibilité à certainscolorants. DARUNAVIR BIOGARAN n’est pas disponible pour ces dosages. Pour cesdosages, un autre médicament contenant du darunavir devra être utilisé.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

En cas d’oubli d’une dose de darunavir et/ou de ritonavir dans les6 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doiventêtre informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite dedarunavir et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de6 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pasêtre prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir enprésence de ritonavir et l’intervalle de dose recommandé d’environ12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, uneautre dose de darunavir associée à du ritonavir doit être prise avec de lanourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après laprise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de darunavirassociée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, parconséquent le darunavir doit être utilisé avec précaution dans cette tranched’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptationposologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisancehépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child‑Pugh classe B),cependant le darunavir doit être utilisé avec prudence chez ces patients.Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatiquesévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir etune aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi le darunavir nedoit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisancehépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Le darunavir et le ritonavir ne doivent pas être utilisés chez les enfantsde poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la posologie à utiliser chezcette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients(voir rubrique 5.1).

Le darunavir et le ritonavir ne doivent pas être utilisés chez les enfantsâgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir enfonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessairependant la grossesse et la période post-partum. Le darunavir et le ritonavir nedoivent être utilisés pendant la grossesse que si le bénéfice attendujustifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendreDARUNAVIR BIOGARAN avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutessuivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence surl’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pughclasse C).

Co-administration de rifampicine et de darunavir associé au ritonavir àfaible dose (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voirrubrique 4.5).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

Co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonavir avecdes substances actives dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A etpour lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques peut entraînerdes effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital.Ces substances actives incluent, par exemple :

· alfuzosine ;

· amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine,ranolazine ;

· astémizole, terfénadine ;

· colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteintsd’insuffisances rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.5) ;

· les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine,ergométrine, ergotamine, méthylergonovine) ;

· elbasvir/grazoprévir ;

· cisapride ;

· dapoxétine ;

· dompéridone ;

· naloxégol ;

· lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5) ;

· triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautionsd’emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voirrubrique 4.5) ;

· sildénafil – lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire, avanafil ;

· simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5) ;

· dabigatran, ticagrélor (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. Encas d’absence ou de perte de la réponse virologique, un test de résistancedoit être réalisé.

DARUNAVIR BIOGARAN doit toujours être administré par voie orale avec unefaible dose de ritonavir, comme « booster » pharmacocinétique, et enassociation à d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par conséquent,le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consultéavant l’instauration du traitement par DARUNAVIR BIOGARAN.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée àla rubrique 4.2 n’a pas modifié de façon significative les concentrationsde darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la dose de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α1-glycoprotéine acide.Cette liaison protéique dépend de la concentration indiquant la saturation dela liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des médicamentsfortement liés à l’α1-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voirrubrique 4.5).

Patients pré‑traités par des ARV – posologie en une foispar jour

Chez les patients pré‑traités par des ARV, le darunavir en associationavec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour ne doit pasêtre utilisée chez les patients présentant une ou plus d’une mutationassociée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN duVIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 × 106cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations avec des traitements de fondoptimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cettepopulation. Les données disponibles chez les patients infectés par des souchesVIH-1 de type non B sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation du darunavir n’est pas recommandée chez la populationpédiatrique d’âge inférieur à 3 ans ou de poids inférieur à 15 kg(voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Le darunavir et le ritonavir ne doivent être utilisés pendant la grossesseque si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. Des précautionsdoivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des traitementsconcomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voirrubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation du darunavir chez les patientsâgés de 65 ans ou plus étant limitée, le darunavir doit être utilisé avecprécaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution de la fonctionhépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plusfréquents (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N =3 063), des réactions cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées defièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and SystemicSymptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%)rapportée et depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique) et de pustulose exanthématique aiguëgénéralisée a été rapportée. Le traitement par du darunavir doit êtreimmédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanéessévères apparaissent. Ceux-ci peuvent inclure, mais ne sont pas limités à,une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée accompagnée defièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires,bulles, lésions buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportantdarunavir/ritonavir + raltégravir, des éruptions cutanées ont été plusfréquemment rapportées que chez les patients recevant darunavir/ritonavir sansraltégravir ou raltégravir sans darunavir (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. Le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez les patients présentant une allergie connue à laclasse des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe,hépatite cytolytique) a été rapportée avec du darunavir. Au cours duprogramme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N = 3 063), unehépatite a été rapportée chez 0,5 % des patients recevant un traitement parune association d’antirétroviraux incluant darunavir/ritonavir. Lespatients ayant des troubles pré‑existants de la fonction hépatique, ycompris une hépatite chronique B ou C active présentent un risque plus élevéd'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirableshépatiques sévères et pouvant être fatals. En cas d'administrationconcomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulterle Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avantl’initiation du traitement par darunavir/ritonavir et les patients doiventêtre surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des tauxsériques d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours despremiers mois de traitement par darunavir/ritonavir, chez les patientsprésentant une hépatite chronique sous- jacente, une cirrhose, ou chez lespatients ayant une élévation des transaminases pré‑existante avant letraitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonctionhépatique (incluant une élévation cliniquement significative des enzymeshépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausées, ictère,urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patientsrecevant darunavir/ritonavir, l'interruption ou l'arrêt du traitement devrontêtre rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du darunavir n’ont pas étéétablies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacentssévères. Le darunavir est par conséquent contre-indiqué chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentationdes concentrations plasmatiques de darunavir libre, le darunavir doit êtreutilisé avec prudence chez ces patients ayant une insuffisance hépatiquelégère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique n’estnécessaire pour darunavir/ritonavir chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant fortement liés auxprotéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés defaçon significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale.Par conséquent, aucune précaution particulière ni aucune adaptationposologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques4.2 et 5.2).

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanésspontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patientshémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase. Chezcertains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a éténécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par desinhibiteurs de protéase a été poursuivi ou réintroduit dans le cas où ilavait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que lemécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patientshémophiles doivent être informés de la possibilité d’augmentation dessaignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementantirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluantl’utilisation de corticostéroïdes, la consommation d’alcool, uneimmunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des casd’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à unstade avancé de l’infection par le VIH et/ou après un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau desarticulations, de raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des infectionsopportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis jirovecii (autrefois connusous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit êtreévalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, uneréactivation des virus Herpes simplex et Herpes zoster a été observée dansles études cliniques avec le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restaurationimmunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable etces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration dutraitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec desdoses de darunavir plus faibles que celles recommandées. Les effets sur lesmédicaments co-administrés peuvent donc être sous‑estimés et unesurveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour uneinformation complète sur les interactions avec les autres médicaments, voirrubrique 4.5.

L’association d’éfavirenz avec le darunavir boosté une fois par jourpeut entraîner une Cminsub‑optimale de darunavir. Si l’éfavirenz estutilisé en association avec le darunavir, la posologie de 600/100 mg deux foispar jour de darunavir/ritonavir doit être utilisée (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital etfatales ont été rapportées chez des patients traités par de la colchicine etdes inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp ; voirrubriques 4.3 et 4.5).

Ce médicament contient du jaune orangé S (E110) et peut provoquer desréactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par leritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et dela P-gp. La co‑administration de darunavir/ritonavir avec des médicamentsmétabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par laP-gp, peut provoquer une augmentation de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ouleurs effets indésirables.

La co-administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments ayant desmétabolites actifs formés par le CYP3A peut résulter en une concentrationplasmatique réduite de ces métabolites actifs, entraînant potentiellement uneperte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactionsci-dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendantedu CYP3A et pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique peutentraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu lepronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par uneaugmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 foislorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voieorale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Enconséquence, le darunavir ne doit être administré qu’en association avecune faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métaboliséspar les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation del’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité duCYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à laprésence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir etritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (telsque flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenterou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Laco‑administration de darunavir et ritonavir avec des médicamentsprincipalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19(tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l’expositionsystémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leureffet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, laco-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalementmétabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide)peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de cesmédicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effetthérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3.La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire àune augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple,le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir letableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir/ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Lesmédicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance dudarunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrationsplasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine,millepertuis, lopinavir). L’administration concomitante de darunavir et deritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer laclairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation desconcentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple,indinavir, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sontdécrites dans le tableau d’interactions ci-dessous.

Tableau d’interactions

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicamentsantirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableauci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90% durapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique,qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) deslimites 80–125 % („ND“ pour non déterminé).

Certaines des études d’interactions (indiquées par # dans le tableauci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures àcelles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique4.2). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquentêtre sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut êtreindiquée.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pasexhaustive et par conséquent il est nécessaire de consulter l’informationproduit de chaque médicament co-administré avec le darunavir pour obtenir desinformations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les risquespotentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas deco-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MÉDICAMENTS
Médicaments par classe thérapeutique	Interaction Variation de la moyenne géométrique (%)	Recommandations concernant la co‑administration
ANTIRÉTROVIRAUX du VIH
Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)
Dolutégravir	dolutégravir ASC ↓ 22 % dolutégravir C24h ↓ 38 % dolutégravir Cmax ↓ 11 % darunavir ↔ utilisant une comparaison entre les données de l’étude et des donnéespharmacocinétiques historiques	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et ledolutégravir peuvent être utilisé sans adaptation posologique.
Raltégravir	Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraînerune faible diminution des concentrations plasmatiques du darunavir.	A ce jour, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques dudarunavir ne parait pas être cliniquement significatif. Le darunavirco‑administré avec une faible dose de ritonavir et avec le raltégravir peutêtre utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
Didanosine 400 mg une fois par jour	didanosine ASC ↓ 9 % didanosine Cmin ND didanosine Cmax↓ 16 % darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et ladidanosine peuvent être utilisés sans ajustement posologique. La didanosine doit être administrée à jeun, soit 1 heure avant ou2 heures après la prise de darunavir/ritonavir avec de la nourriture.
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour‡	ténofovir ASC ↑ 22 % ténofovir Cmin ↑37 % ténofovir Cmax ↑ 24 % #darunavir ASC ↑ 21 % #darunavir Cmin ↑ 24 % #darunavir Cmax ↑ 16 % (↑ ténofovir par effet sur les transporteurs MDR-1 tubulairesrénaux)	La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque ledarunavir co‑administré avec une faible dose de ritonavir est associé auténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladiesystémique ou rénale sous‑jacente ou chez les patients prenant des agentsnéphrotoxiques.
Emtricitabine/ténofovir alafénamide	Ténofovir alafénamide ↔ Ténofovir ↑	La dose recommandée d’emtricitabine/ténofovir alafénamide est de200/10 mg une fois par jour en cas de co‑administration avec le darunavir avecune faible dose de ritonavir.
Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine	Non étudié. Sur la base des différentes voies d’élimination des autresINTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalementexcrétés par le rein et l’abacavir pour lesquels le métabolisme n’est pasdépendant du CYP450, aucune interaction n’est attendue entre ces médicamentset du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir.	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut êtreutilisé avec ces INTI sans adaptation posologique.
Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz 600 mg une fois par jour	éfavirenz ASC ↑ 21 % éfavirenz Cmin ↑ 17 % éfavirenz Cmax ↑ 15 % #darunavir ASC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↓ 31 % #darunavir Cmax ↓ 15 % (↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A) (↓ darunavir par induction du CYP3A)	Une surveillance clinique de la toxicité sur le système nerveux centralassociée à une augmentation de l’exposition à l’éfavirenz peut êtrerecommandée lorsque le darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir est associé à l’éfavirenz. L’association d’éfavirenz avec darunavir /ritonavir 800/100 mg une foispar jour peut entraîner une Cmin sub-optimale de darunavir. Si l’éfavirenzest utilisé en association avec darunavir/ritonavir, la posologie de 600/100mg deux fois par jour de darunavir /ritonavir doit être utilisée (voirrubrique 4.4).
Etravirine 100 mg deux fois par jour	étravirine ASC ↓ 37 % étravirine Cmin ↓ 49 % étravirine Cmax ↓ 32 % darunavir ASC ↑ 15 % darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et avecl’étravirine à la dose de 200 mg deux fois par jour peut être utilisésans adaptation posologique.
Névirapine 200 mg deux fois par jour	névirapine ASC ↑ 27 % névirapine Cmin ↑ 47 % névirapine Cmax ↑ 18 % #les concentrations de darunavir étaient conformes aux donnéeshistoriques. (↑ névirapine par inhibition du CYP3A)	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de lanévirapine peut être utilisé sans adaptation posologique.
Rilpivirine 150 mg une fois par jour	rilpivirine ASC ↑ 130 % rilpivirine Cmin ↑ 178 % rilpivirine Cmax ↑ 79 % darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11 % darunavir Cmax ↔	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et de larilpivirine peut être utilisé sans adaptation posologique.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administrationcomplémentaire d’une faible dose de ritonavir †
Atazanavir 300 mg une fois par jour	atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52 % atazanavir Cmax ↓ 11 % #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir : comparaison de atazanavir/ritonavir 300/100 mg une fois parjour vs. atazanavir 300 mg une fois par jour en association avecdarunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jourvs. darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avecatazanavir 300 mg une fois par jour.	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir et del’atazanavir peut être utilisé sans adaptation posologique.
Indinavir 800 mg deux fois par jour	indinavir ASC ↑ 23 % indinavir Cmin ↑ 125 % indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24 % #darunavir Cmin ↑ 44 % #darunavir Cmax ↑ 11 % Indinavir : comparaison de indinavir/ritonavir 800/100 mg deux fois par jourvs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jourvs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec indinavir 800 mg deuxfois par jour.	Lorsqu’il est associé à du darunavir co-administré avec une faible dosede ritonavir, une adaptation de la dose d’indinavir de 800 mg deux fois parjour à 600 mg deux fois par jour peut être justifiée en casd’intolérance.
Saquinavir 1 000 mg deux fois par jour	#darunavir ASC ↓ 26 % #darunavir Cmin ↓ 42 % #darunavir Cmax ↓ 17 % saquinavir ASC ↓ 6 % saquinavir Cmin ↓ 18 % saquinavir Cmax ↓ 6 % Saquinavir : comparaison de saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux foispar jour vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1 000/400/100 mg deux foispar jour. Darunavir : comparaison de darunavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jourvs. darunavir/ritonavir 400/100 mg en association avec saquinavir 1 000 mgdeux fois par jour.	Il n’est pas recommandé d’associer le darunavir co‑administré avecune faible dose de ritonavir et le saquinavir.
Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – avec co-administration d’unefaible dose de ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg deux fois par jour	lopinavir ASC ↑ 9 % lopinavir Cmin ↑ 23 % lopinavir Cmax ↓ 2 % darunavir ASC ↓ 38 %‡ darunavir Cmin ↓ 51 %‡ darunavir Cmax ↓ 21 %‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13 % lopinavir Cmax ↑ 11 % darunavir ASC ↓ 41 % darunavir Cmin ↓ 55 % darunavir Cmax ↓ 21 % ‡ basés sur des valeurs de doses non normalisées	En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) au darunavir de 40%, desdoses appropriées de l’association n’ont pas été établies. Enconséquence, l’utilisation concomitante de darunavir co-administré avec unefaible dose de ritonavir et de l’association lopinavir/ritonavir estcontre‑indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTAGONISTES DU CCR5
Maraviroc 150 mg deux fois par jour	maraviroc ASC ↑ 305 % maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129 % Les concentrations de darunavir, ritonavir étaient conformes aux donnéeshistoriques	La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il estco-administré avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS ALPHA-1-ADRENERGIQUES
Alfuzosine	En théorie, il est attendu que le darunavir augmente les concentrationsplasmatiques d’alfuzosine (inhibition du CYP3A).	La co-administration de darunavir avec une faible dose de ritonavir etd’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
ANESTHESIQUES
Alfentanil	Non étudié. Le métabolisme de l’alfentanil dépend du CYP3A et peut parconséquent être inhibé par du darunavir co-administré avec une faible dosede ritonavir.	L’utilisation concomitante avec du darunavir associé à une faible dose deritonavir peut nécessiter de diminuer la posologie de l’alfentanil etnécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongéeou retardée.
ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES
Disopyramide Flécaïnide Lidocaïne (systémique) Mexilétine Propafénone	Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrationsplasmatiques de ces antiarythmiques (inhibition du CYP3A et/ou CYP2D6).	La prudence est justifiée et une surveillance des concentrationsthérapeutiques, si disponibles, est recommandée pour ces antiarythmiqueslorsqu’ils sont co-administrés avec du darunavir associé à une faible dosede ritonavir.
Amiodarone Bépridil Dronédarone Ivabradine Quinidine Ranolazine		La co-administration de darunavir associé à une faible dose de ritonaviravec l’amiodarone, le bépridil, le dronédarone, l’ivabradine, la quinidineou la ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Digoxine 0,4 mg en dose unique	digoxine ASC ↑ 61 % digoxine Cmin ND digoxine Cmax ↑ 29 % (↑ digoxine probablement par inhibition de la Pgp)	Étant donné que la digoxine a une faible marge thérapeutique, il estrecommandé d’initier le traitement par la dose de digoxine la plus faiblepossible chez les patients traités par darunavir/ritonavir. La dose dedigoxine doit être augmentée avec précaution jusqu’à obtention del’effet clinique recherché tout en évaluant l’état clinique général dupatient.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour	clarithromycine ASC ↑ 57 % clarithromycine Cmin ↑ 174 % clarithromycine Cmax ↑ 26 % #darunavir ASC ↓ 13 % #darunavir Cmin ↑ 1 % #darunavir Cmax ↓ 17 % Les concentrations du 14‑OH‑clarithromycine n’étaient pasdétectables en cas d’association avec darunavir /ritonavir. (↑ clarithromycine par inhibition du CYP3A et par inhibition possible dela P-gp)	La prudence est nécessaire lorsque la clarithromycine est associée à dudarunavir co‑administré avec une faible dose de ritonavir. Chez les patients insuffisants rénaux, consulter le Résumé desCaractéristiques du Produit de la clarithromycine pour connaître la doserecommandée.
ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Non étudié. La co-administration de darunavir avec ces anticoagulants peutaugmenter la concentration de l’anticoagulant, pouvant entraîner uneaugmentation du risque de saignements (inhibition du CYP3A et/ou dela P-gp).	L’utilisation de darunavir boosté avec ces anticoagulants n’est pasrecommandée.
Dabigatran Ticagrélor Clopidogrel	Non étudié. La co-administration de darunavir boosté peut entraîner uneaugmentation importante de l'exposition au dabigatran ou au ticagrélor. Non étudié. Il est attendu que la co-administration de clopidogrel avec dudarunavir boosté entraîne une diminution de la concentration plasmatique enmétabolites actifs du clopidogrel, ce qui peut réduire l’activitéantiplaquettaire du clopidogrel.	L’administration concomitante de darunavir boosté avec du dabigatran ou duticagrélor est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-administration de clopidogrel avec du darunavir boosté n’est pasrecommandée. Il est recommandé d’utiliser d’autres antiplaquettaires qui ne sont pasaffectés par l’inhibition ou l’induction du CYP (par ex. prasugrel).
Warfarine	Non étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées quandelle est co-administrée au darunavir associé à une faible dose deritonavir.	Il est recommandé de surveiller l’INR (international normalised ratio)lorsque la warfarine est associée à du darunavir co‑administré avec unefaible dose de ritonavir.
ANTIEPILEPTIQUES
Phénobarbital Phénytoïne	Non étudié. Le phénobarbital et la phénytoïne peuvent entraîner unediminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de son boosterpharmacocinétique. (induction des enzymes CYP450).	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre associé à ces médicaments.
Carbamazépine 200 mg deux fois par jour	carbamazépine ASC ↑ 45 % carbamazépine Cmin ↑ 54 % carbamazépine Cmax ↑ 43 % darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15 % darunavir Cmax ↔	Aucune adaptation de la dose de darunavir/ritonavir n’est recommandée. Sil’association de darunavir/ritonavir et de la carbamazépine s’avèrenécessaire, la survenue possible d’effets indésirables liés à lacarbamazépine doit être surveillée chez les patients. Un suivi desconcentrations de carbamazépine doit être réalisé et sa dose doit êtremodifiée par titration jusqu’à obtention d’une réponse adéquate. Sur labase de ces résultats, une réduction de la dose de carbamazépine de 25 % à50 % peut être nécessaire en cas d’association àdarunavir/ritonavir.
Clonazépam	Non étudié. La co-administration de darunavir boosté et du clonazépampeut augmenter les concentrations du clonazépam (inhibition du CYP3A).	Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir boosté estco-administré avec du clonazépam.
ANTIDEPRESSEURS
Paroxétine 20 mg une fois par jour	paroxétine ASC ↓ 39 % paroxétine Cmin ↓ 37 % paroxétine Cmax ↓ 36 % #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Si des antidépresseurs sont co‑administrés avec du darunavir associé àune faible dose de ritonavir, il est recommandé de réaliser un dosage del’antidépresseur reposant sur l’évaluation clinique de la réponse àl’antidépresseur. De plus, la réponse à l’antidépresseur doit êtresurveillée chez les patients stabilisés sous antidépresseurs qui initient untraitement par du darunavir associé à une faible dose de ritonavir.
Sertraline 50 mg une fois par jour	sertraline ASC ↓ 49 % sertraline Cmin ↓ 49 % sertraline Cmax ↓ 44 % #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6 % #darunavir Cmax ↔
Amitriptyline Désipramine Imipramine Nortriptyline Trazodone	L’utilisation concomitante de darunavir boosté et de ces antidépresseurspeut augmenter les concentrations de l’antidépresseur. (inhibition du CYP2D6et/ou du CYP3A).	Une surveillance clinique est recommandée lorsque le darunavir associé àune faible dose de ritonavir est co‑administré avec ces antidépresseurs etune adaptation posologique de l’antidépresseur peut être nécessaire.
ANTIEMETIQUES
Dompéridone	Non étudié.	La co-administration de la dompéridone avec le darunavir boosté estcontre-indiquée.
ANTIFONGIQUES
Voriconazole	Non étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques devoriconazole (induction des enzymes CYP450).	Le voriconazole ne doit pas être co-administré à du darunavir associé àune faible dose de ritonavir sauf si une évaluation du rapportbénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole.
Fluconazole Isavuconazole Itraconazole Posaconazole	Non étudié. Le darunavir peut augmenter les concentrations plasmatiques del’antifongique et le posaconazole, l’isavuconazole, l’itraconazole, ou lefluconazole peuvent augmenter les concentrations du darunavir (inhibition duCYP3A et/ou de la P‑gp).	La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée.Lorsqu’une administration concomitante est nécessaire, la dose journalièred’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.
Clotrimazole	Non étudié. L’utilisation concomitante de clotrimazole par voiesystémique et de darunavir associé à une faible dose de ritonavir peutaugmenter les concentrations plasmatiques du darunavir et/ou duclotrimazole. darunavir ASC24h ↑ 33 % (sur la base d’un modèle pharmacocinétique depopulation)
MEDICAMENTS ANTIGOUTTEUX
Colchicine	Non étudié. L’utilisation concomitante de la colchicine et du darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’expositionà la colchicine (inhibition du CYP3A et/ou de la P‑gp).	Une réduction de la dose de la colchicine ou une interruption du traitementpar la colchicine est recommandée chez les patients avec une fonction rénaleou hépatique normale si un traitement par du darunavir co-administré avec unefaible dose de ritonavir est nécessaire. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, lacolchicine est contre‑indiquée avec du darunavir co-administré avec unefaible dose de ritonavir (voir rubriques 4.3 et 4.4).
ANTIPALUDIQUES
Artéméther/Luméfantrine 80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48, et60 heures	artéméther ASC ↓ 16 % artéméther Cmin ↔ artéméther Cmax ↓ 18 % dihydroartémisinine ASC ↓ 18 % dihydroartémisinine Cmin ↔ dihydroartémisinine Cmax ↓ 18 % luméfantrine ASC ↑ 175 % luméfantrine Cmin ↑ 126 % luméfantrine Cmax ↑ 65 % darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13 % darunavir Cmax ↔	Le darunavir et artéméther/luméfantrine peuvent être utilisés enassociation sans adaptation posologique ; cependant, en raison de l'augmentationde l'exposition à la luméfantrine, l'association doit être utilisée avecprudence.
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine Rifapentine	Non étudié. La rifapentine et la rifampicine sont des puissants inducteursdu CYP3A et il a été montré que la rifapentine et la rifampicine provoquaientd’importantes diminutions des concentrations d’autres inhibiteurs deprotéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et le développement derésistances (induction de l’enzyme CYP450). Lors d’essais, avec d’autresanti-protéases associées à une faible dose de ritonavir, visant à compensercette diminution d’exposition par une augmentation de dose, une fréquenceélevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.	L’association de la rifapentine et du darunavir avec une faible dose deritonavir n’est pas recommandée. L’association de la rifampicine et du darunavir avec une faible dose deritonavir est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3).
Rifabutine 150 mg un jour sur deux	rifabutine ASC ↑ 55 % rifabutine Cmin ↑ ND rifabutine Cmax ↔ darunavir ASC ↑ 53 % darunavir Cmin ↑ 68 % darunavir Cmax ↑ 39 % somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite25-O-désacétylé). L’étude d’interaction a montré une exposition systémique quotidienneà la rifabutine comparable entre le traitement par la rifabutine seule à ladose de 300 mg une fois par jour et le traitement par la rifabutine à la dosede 150 mg un jour sur deux associé à darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg deuxfois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois de l’expositionquotidienne au métabolite actif 25‑O‑désacétylrifabutine. De plus,l’ASC de la somme des formes actives de la rifabutine (molécule mère +métabolite 25-O-désacétyle) a été multipliée par 1,6, tandis que la Cmaxrestait comparable. Aucune donnée sur la comparaison avec la dose de référence de 150 mg unefois par jour n’est disponible. (La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A). Une augmentation del’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque le darunavirco‑administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec 150 mg derifabutine un jour sur deux.	Une réduction de la dose de rifabutine de 75 % par rapport à la dosehabituelle de 300 mg/jour (soit rifabutine 150 mg un jour sur deux) et unesurveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine estjustifiée chez les patients recevant l’association avec le darunavirco‑administré au ritonavir. En cas de problèmes de tolérance, uneaugmentation supplémentaire de l’espacement des doses de rifabutine et/ou unesurveillance des concentrations de rifabutine doivent être envisagées. Lesrecommandations officielles doivent être prises en compte pour le traitement dela tuberculose chez les patients infectés par le VIH. Sur la base du profil de tolérance de darunavir/ritonavir,l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine nenécessite pas une adaptation posologique de darunavir/ritonavir. Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, cette réduction de ladose de 75 % s’applique également aux patients recevant la rifabutine à desdoses autres que 300 mg/jour.
ANTICANCEREUX
Dasatinib Nilotinib Vinblastine Vincristine Evérolimus Irinotécan	Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrationsplasmatiques de ces anticancéreux. (inhibition du CYP3A)	Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées lors de laco‑administration avec du darunavir associé à une faible dose de ritonavirconduisant à un risque accru d’effets indésirables habituellement associésà ces médicaments. La prudence est nécessaire lorsque l’un de ces anticancéreux est associéà du darunavir avec une faible dose de ritonavir. L’utilisation concomitante de l’évérolimus ou de l’irinotécan et dedarunavir associé à une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.
ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES
Quétiapine	Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrationsplasmatiques de ces anti-psychotiques (inhibition du CYP3A).	L’administration concomitante de darunavir avec une faible dose deritonavir et de la quétiapine est contre-indiquée car elle peut augmenter latoxicité liée à la quétiapine. Des concentrations élevées de quétiapinepeuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).
Perphénazine Rispéridone Thioridazine Lurasidone Pimozide Sertindole	Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrationsplasmatiques de ces antipsychotiques (inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et/ou de laP- gp)	Une diminution de la posologie peut être nécessaire pour ces médicamentslorsqu’ils sont co‑administrés avec du darunavir associé à une faibledose de ritonavir. L’administration concomitante de darunavir associé à une faible dose deritonavir et de la lurasidone, du pimozide ou du sertindole est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).
β-BLOQUANTS
Carvédilol Métoprolol Timolol	Non étudié. Le darunavir est susceptible d’augmenter les concentrationsplasmatiques de ces β–bloquants (inhibition du CYP2D6).	Une surveillance clinique est recommandée lors de la co‑administration dedarunavir et des β–bloquants. Une plus faible posologie du β–bloquant doitêtre envisagée.
INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES
Amlodipine Diltiazem Félodipine Nicardipine Nifédipine Vérapamil	Non étudié. Le darunavir co‑administré avec une faible dose de ritonavirest susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs decanaux calciques (inhibition du CYP3A et/ou du CYP2D6).	Une surveillance clinique des effets thérapeutiques et secondaires estrecommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec du darunavirassocié à une faible dose de ritonavir.
CORTICOSTEROIDES
Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (incluant labétaméthasone, le budésonide, le fluticasone, le mométasone, la prednisoneet le triamcinolone)	Fluticasone : au cours d’une étude clinique conduite chez des sujetssains, au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a étéadministré à la posologie de 100 mg deux fois par jour en association avec50 μg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendantsept jours, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ontaugmenté significativement, alors que les taux de cortisol endogène ontdiminué d’environ 86% (avec un intervalle de confiance à 90 % : 82 à89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le fluticasone estinhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu’unsyndrome de Cushing et une inhibition des fonctions surrénaliennes ont étérapportés chez des patients recevant du ritonavir et du fluticasone inhalé ouadministré par voie nasale. Les effets d’une exposition systémique élevéedu fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encoreconnus. Autres corticostéroïdes : interaction non étudiée. Les concentrationsplasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lorsqu’ils sontco-administrés avec du darunavir avec une faible dose de ritonavir, ce quientraîne une réduction des concentrations du cortisol sérique.	L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonaviret de corticostéroïdes (toutes voies d'administration) qui sont métaboliséspar le CYP3A peut augmenter le risque de développement d’effets systémiquesdes corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppressionsurrénalienne. La co-administration avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3An’est pas recommandée à moins que les bénéfices potentiels pour le patientsoient supérieurs aux risques, auquel cas celui-ci doit être surveillé pourdétecter d’éventuels effets systémiques des corticostéroïdes. D’autres corticostéroïdes, moins dépendants du métabolisme du CYP3A,par exemple la béclométhasone, doivent être envisagés, en particulier pourl’utilisation à long terme.
Dexaméthasone (par voie systémique)	Non étudié. Le dexaméthasone peut diminuer l’exposition au darunavir(induction du CYP3A).	Le dexaméthasone par voie systémique doit être utilisé avec précautionlorsqu’il est associé à du darunavir co-administré avec une faible dose deritonavir.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE
Bosentan	Non étudié. L’utilisation concomitante du bosentan et du darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du bosentan. Le bosentan est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques dudarunavir et/ou de son booster pharmacocinétique. (induction du CYP3A).	En cas d’administration concomitante avec du darunavir et une faible dosede ritonavir, la tolérance du bosentan doit être surveillée.
ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)
Inhibiteurs de protéase NS3–4A
Elbasvir/grazoprévir	Le darunavir avec une faible dose de ritonavir peut augmenter l’expositionau grazoprévir (inhibition du CYP3A et de l’OATP1B).	L’utilisation concomitante de darunavir avec une faible dose de ritonaviret d’elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Glécaprévir/pibrentasvir	En théorie, le darunavir boosté peut augmenter l’exposition auglécaprévir et au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de la BCRP et/ou del’OATP1B1/3).	La co-administration du darunavir boosté avec glécaprévir/pibrentasvirn’est pas recommandée.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum)	Non étudié. Le millepertuis peut diminuer les concentrations plasmatiquesde darunavir et de ritonavir (induction du CYP450).	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pasêtre utilisé avec des produits contenant du millepertuis (Hypericumperforatum), (voir rubrique 4.3). Chez un patient prenant déjà dumillepertuis, il convient d’arrêter le millepertuis et, si possible, decontrôler la charge virale. L’exposition au darunavir (et égalementl’exposition au ritonavir) peut augmenter à l’arrêt du millepertuis.L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines aprèsl’arrêt du traitement par le millepertuis.
INHIBITEURS DE L’HMG CO-A REDUCTASE
Lovastatine Simvastatine	Non étudié. Il est attendu que les concentrations plasmatiques de lalovastatine et de la simvastatine soient augmentées de manière importantelorsqu’ils sont co‑administrés avec le darunavir associé à une faibledose de ritonavir (inhibition du CYP3A).	L’augmentation des concentrations plasmatiques de la lovastatine et de lasimvastatine peut provoquer des myopathies, incluant des rhabdomyolyses.L’utilisation concomitante de darunavir co‑administré avec une faible dosede ritonavir avec la lovastatine et la simvastatine est donc contre-indiquée(voir rubrique 4.3).
Atorvastatine 10 mg une fois par jour	atorvastatine ASC ↑ 3–4 fois atorvastatine Cmin↑ ≈5,5–10 fois atorvastatine Cmax↑ ≈2 fois #darunavir/ritonavir	Lorsque l’administration d’atorvastatine et de darunavir co-administréavec une faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuterpar une dose d'atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentationprogressive de la dose d’atorvastatine peut être envisagée en fonction de laréponse clinique.
Pravastatine 40 mg en dose unique	pravastatine ASC ↑ 81 %¶ pravastatine CminND pravastatine Cmax↑ 63 % ¶ une augmentation jusqu’à 5 fois a été observée chez un nombrelimité de sujets	Lorsque l’association de pravastine et de darunavir co‑administré avecune faible dose de ritonavir est souhaitée, il est recommandé de débuter parla dose de pravastatine la plus faible possible et d’augmenter les dosesjusqu’à l’effet clinique recherché tout en surveillant la tolérance.
Rosuvastatine 10 mg une fois par jour	rosuvastatine ASC ↑ 48 %║ rosuvastatine Cmax ↑ 144 %║ ║ sur la base de données publiées avec darunavir/ritonavir.	Lorsque l’administration de la rosuvastatine et de darunavir co-administréavec une faible dose de ritonavir est nécessaire, il est recommandé dedébuter par la dose de rosuvastatine la plus faible possible et d’augmenterla dose jusqu’à obtention de l’effet clinique recherché tout ensurveillant la tolérance.
AUTRES HYPOLIPIDEMIANTS
Lomitapide	En théorie, le darunavir boosté devrait augmenter l’exposition aulomitapide en cas de co-administration (inhibition du CYP3A).	La co-administration est contre- indiquée (voir rubrique 4.3)
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H2
Ranitidine 150 mg deux fois par jour	#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Le darunavir associé à une faible dose de ritonavir peut êtreco-administré avec les antagonistes des récepteurs H2 sans adaptationposologique.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine Sirolimus Tacrolimus Evérolimus	Non étudié. L’exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée en casde co‑administration avec du darunavir associé à une faible dose deritonavir (inhibition du CYP3A).	Un suivi des concentrations de l’agent immunosuppresseur doit êtreréalisé en cas de co‑administration. L’utilisation concomitante de l’évérolimus et de darunavir associé àune faible dose de ritonavir n’est pas recommandée.
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol	Non étudié. L’utilisation concomitante du salmétérol et du darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du salmétérol.	L’utilisation concomitante du salmétérol et de darunavir co‑administréavec une faible dose de ritonavir n’est pas recommandée. Cette associationpeut entraîner une augmentation du risque d’évènement indésirablecardiovasculaire avec le salmétérol, incluant un allongement du QT, despalpitations et une tachycardie sinusale.
ANALGESIQUES OPIOIDES/TRAITEMENT DE SUBSTITUTION
Méthadone Dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour	R(-) méthadone ASC ↓ 16 % R(-) méthadone Cmin ↓ 15 % R(-) méthadone Cmax ↓24 %	Aucune adaptation posologique de la méthadone n’est nécessaire lors del’initiation de la co-administration avec darunavir/ritonavir. Cependant, une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessairelors d’une co‑administration au long cours en raison de l’induction dumétabolisme par le ritonavir. En conséquence, une surveillance clinique estrecommandée, puisqu’il peut être nécessaire d’adapter le traitementd’entretien chez certains patients.
Buprénorphine/naloxone 8/2 mg – 16/4 mg une fois par jour	buprénorphine ASC ↓ 11 % buprénorphine Cmin ↔ buprénorphine Cmax ↓ 8 % norbuprénorphine ASC ↑ 46 % norbuprénorphine Cmin ↑ 71 % norbuprénorphine Cmax ↑ 36 % naloxone ASC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔	La significativité clinique de l’augmentation des paramètrespharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie. Uneadaptation de la posologie de la buprénorphine lors de la co-administrationavec darunavir/ritonavir n’apparait pas nécessaire mais une surveillanceclinique attentive des signes de toxicité aux opioïdes est recommandée.
Fentanyl Oxycodone Tramadol	En théorie, le darunavir boosté peut augmenter les concentrationsplasmatiques de ces analgésiques (inhibition du CYP2D6 et/ou du CYP3A).	Une surveillance clinique est recommandée en cas de co‑administration dedarunavir boosté et de ces analgésiques.
CONTRACEPTIFS A BASE D’OESTROGENES
Drospirénone Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg une fois par jour)	Non étudié avec darunavir/ritonavir.	Lorsque le darunavir est co‑administré avec un produit contenant de ladrospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risqued’hyperkaliémie.
Ethinylestradiol Noréthistérone (35 microgrammes/1 mg une fois par jour)	éthinylestradiol ASC ↓ 44 % β éthinylestradiol Cmin↓ 62 % β éthinylestradiol Cmax↓ 32 % β noréthistérone ASC ↓ 14 % β noréthistérone Cmin↓ 30 % β noréthistérone Cmax↔ βavec darunavir/ritonavir	Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sontrecommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogène sontco‑administrés avec du darunavir associé à une faible dose deritonavir. Les signes cliniques de déficit en œstrogènes doivent être surveilléschez les patientes recevant des œstrogènes en tant que traitement hormonalsubstitutif.
ANTAGONISTES OPIOIDES
Naloxégol	Non étudié.	La co-administration du darunavir boosté et du naloxégol est contre-indiquée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE, TYPE 5 (PDE-5)
Dans le traitement des troubles de l’érection Avanafil Sildénafil Tadalafil Vardénafil	Au cours d’une étude d’interaction#, il a été observé une expositionsystémique au sildénafil comparable après une prise unique de 100 mg desildénafil administré seul et après une prise unique de 25 mg de sildénafilco-administré avec du darunavir et une faible dose de ritonavir.	L’association de l’avanafil et de darunavir avec une faible dose deritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitantedes autres inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement des troubles del’érection et de darunavir co‑administré avec une faible dose de ritonavirdoit se faire avec précaution. Si un traitement par sildénafil, vardénafil outadalafil est indiqué en co-administration à du darunavir associé à unefaible dose de ritonavir, les posologies recommandées sont les suivantes :sildénafil à dose unique ne dépassant pas 25 mg sur 48 heures, vardénafilà dose unique ne dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures ou tadalafil à doseunique ne dépassant pas 10 mg sur 72 heures.
Dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire Sildénafil Tadalafil	Non étudié. L’utilisation concomitante du sildénafil ou du tadalafilutilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et dudarunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut augmenter lesconcentrations plasmatiques du sildénafil ou du tadalafil (inhibition duCYP3A).	Il n’a pas été établi de dose efficace et bien tolérée du sildénafilutilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaireco‑administré avec du darunavir et une faible dose de ritonavir. Le risqued’évènements indésirables associés au sildénafil (incluant troublesvisuels, hypotension, érection prolongée et syncope) est plus élevé. C’estpourquoi la co‑administration de darunavir avec une faible dose de ritonaviret du sildénafil lorsqu’il est utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voirrubrique 4.3). La co-administration du tadalafil utilisé dans le traitement del’hypertension artérielle pulmonaire avec du darunavir et une faible dose deritonavir n’est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole 20 mg une fois par jour	#darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔	Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir peut êtreco-administré avec les inhibiteurs de la pompe à protons sans adaptationposologique.
SEDATIFS/HYPNOTIQUES
Buspirone Clorazépate Diazépam Estazolam Flurazépam Midazolam (voie parentérale) Zolpidem Midazolam (voie orale) Triazolam	Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques sont fortement métabolisés par leCYP3A. La co-administration avec darunavir/ritonavir peut entraîner une forteaugmentation des concentrations de ces médicaments. Si le midazolam par voie parentérale est co-administré avec du darunavirassocié à une faible dose de ritonavir, ceci peut entraîner une importanteaugmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Les données surl’utilisation concomitante du midazolam administré par voie parentérale avecd’autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation,de 3 à 4 fois, des taux plasmatiques du midazolam.	Une surveillance clinique est recommandée lors de la co‑administration dedarunavir avec des sédatifs/hypnotiques et une réduction de la posologie dessédatifs/hypnotiques doit être envisagée. Si le midazolam par voieparentérale est co‑administré avec le darunavir associé à une faible dosede ritonavir, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI)ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance cliniqueétroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépressionrespiratoire et/ou de sédation prolongée. Une adaptation de la posologie dumidazolam doit être envisagée, particulièrement si plus d’une dose demidazolam est administrée. Le darunavir associé au ritonavir à faible dose est contre-indiqué avec letriazolam ou le midazolam par voie orale (voir rubrique 4.3).
TRAITEMENT DE L’EJACULATION PRECOCE
Dapoxétine	Non étudié.	La co-administration du darunavir boosté avec la dapoxétine est contre-indiquée.
MEDICAMENTS UROLOGIQUES
Fésotérodine Solifénacine	Non étudié.	Utiliser avec précaution. Surveiller les effets indésirables de lafésotérodine ou de la solifénacine, une réduction de la dose de lafésotérodine ou de la solifénacine peut être nécessaire.

# Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses dedarunavir recommandées ou avec des schémas posologiques différents (voirrubrique 4.2).

† L’efficacité et la sécurité d’emploi de darunavir associé à100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple, (fos)amprénaviret tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par leVIH. Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une bithérapiepar des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à300 mg une fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser desmédicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez lesfemmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticaledu VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérienceclinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernantl’issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les étudeschez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur lagestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement postnatal (voir rubrique 5.3).

DARUNAVIR BIOGARAN co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doitêtre utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie lerisque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pasconnu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir étaitexcrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînaitune toxicité.

En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirablespossibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant DARUNAVIR BIOGARANdoivent être informées qu’elles ne doivent allaiter en aucun cas.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet dudarunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l’accouplement ou la fertilitédu rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DARUNAVIR BIOGARAN co-administré avec le ritonavir n’a aucun effet ou uneffet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Cependant, des cas de vertiges ont été rapportés chez certainspatients recevant un traitement par le darunavir co-administré avec une faibledose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation del’aptitude d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patientspré‑traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mgdeux fois par jour), 51,3 % des patients ont présenté au moins un effetindésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients étaitde 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dansles essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée,nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effetsindésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë,infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire,thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécuritéd’emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patientsnaïfs de traitement était similaire à celle observée avec dudarunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patientspré‑traités à l’exception des nausées qui ont été observées plusfréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de nauséesd’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a étéidentifiée lors de l’analyse des données à 192 semaines chez les patientsnaïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et parcatégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Lescatégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essaiscliniques et après la mise sur le marché.

Classe de systèmes d’organes MedDRA Catégorie de fréquence	Effet indésirable
Infections et infestations
peu fréquent	Herpes simplex
Affections hématologiques et du système lymphatique
peu fréquent	thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie
rare	hyperéosinophilie
Affections du système immunitaire
peu fréquent	syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité(médicamenteuse)
Affections endocriniennes
peu fréquent	hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent	diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie,hyperlipidémie
peu fréquent	goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de poids,hyperglycémie, insulino-résistance, diminution des lipoprotéines de hautedensité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactatedéshydrogénase sanguine
Affections psychiatriques
fréquent	insomnie
peu fréquent	dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêvesanormaux, cauchemars, diminution de la libido
rare	état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation
Affections du système nerveux
fréquent	céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses
peu fréquent	léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles del’attention, troubles de la mémoire, somnolence
rare	syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil
Affections oculaires
peu fréquent	hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire
rare	trouble de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe
peu fréquent	vertiges
Affections cardiaques
peu fréquent	infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle QT,tachycardie
rare	infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations
Affections vasculaires
peu fréquent	hypertension, rougeurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
peu fréquent	dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge
rare	rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
très fréquent	diarrhée
fréquent	vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylasesanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences
peu fréquent	pancréatite, gastrite, reflux gastro-œsophagien, stomatite aphteuse, hautle cœur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation dela lipase, éructation, dysesthésie orale
rare	stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée
Affections hépatobiliaires
fréquent	augmentation de l’alanine aminotransférase
peu fréquent	hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase,augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalinessanguines, augmentation de la gamma-glutamyltransférase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
fréquent	éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit
peu fréquent	œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie,acné, peau sèche, pigmentation des ongles
rare	DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite,dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie
fréquence indéterminée	syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustuloseexanthématique aiguë généralisée
Affections musculosquelettiques et systémiques
peu fréquent	myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de lacréatine phosphokinase sanguine
rare	raideur musculosquelettique, arthrite, raideur articulaire
Affections du rein et des voies urinaires
peu fréquent	insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,nycturie, pollakiurie
rare	diminution de la clairance rénale de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent	dysfonctionnement érectile, gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fréquent	asthénie, fatigue
peu fréquent	pyrexie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation dechaleur, irritabilité, douleur
rare	frissons, sensation d’état anormal, xérosis

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalementlégères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premièressemaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En casde réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patientspré‑traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observéesavec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu’avec lesassociations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravirsans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec lemédicament. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur commeliées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Lesfréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ontété respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quelque soit le lien de causalité établi ; et respectivement de 2,4, 1,1 et2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptionscutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensitélégère à modérée et n’ont pas entrainé d’arrêt de traitement (voirrubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement,une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs deprotéase, en particulier lors de l’association avec les inhibiteursnucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez lespatients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladieliée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au longcours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chezdes patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi dans la population pédiatriqueest basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploiissues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ontété évaluées (voir rubrique 5.1) :

· 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins20 kg, infectés par le VIH-1 et pré‑traités par des ARV qui ont reçu descomprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux ;

· 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg(dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 etpré‑traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunaviravec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avecd’autres médicaments antirétroviraux ;

· 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimésde darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en associationavec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette populationpédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré‑traités recevant du darunavir enassociation avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patientsétaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patientsco‑infectés ont été plus à même de présenter des augmentations destransaminases hépatiques à l’inclusion et pendant le traitement que ceux neprésentant pas d’hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec du darunavirco-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniquesallant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul etjusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont étéadministrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage audarunavir. Le traitement du surdosage par du darunavir comporte des mesuresgénérales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes vitaux etde l’état clinique du patient.

Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peuprobable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de lasubstance active.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique,inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activitécatalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 × 10–12M). Il inhibe defaçon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dansles cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation departicules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolatscliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans desmodèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellulesmononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophageshumains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprisesentre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/mL). Le darunavir a démontré uneactivité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats primaires duVIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs deCE50comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50sont bien inférieures à la zone de concentrationcellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virusVIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés neparvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavirsupérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions etmontrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d’acides aminés dans le gène de laprotéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents decette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de cesmutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patientspré‑traités par des ARV (essai TITAN et l’analyse compilée des essaisPOWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponsevirologique à du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavirétait diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées àune résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P,L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaientpendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50(fold change ou FC) dudarunavir à l’inclusion a été associée à une diminution de la réponsevirologique. Les limites minimales de 10 et maximale de 40 ont étéidentifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤10 à l’inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ontune sensibilité diminuée, des isolats avec un FC > 40 sont résistants(voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sousdarunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles autipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au tipranavir aprèstraitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sontobservés chez les patients naïfs d’ARV qui ont été traités pour lapremière fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéasedu VIH‑1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échecvirologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

	ARTEMIS Semaine 192	ODIN Semaine 48		TITAN Semaine 48
	darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298
Nombre total ’échecs	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
virologiques a, n (%)
Rebonds	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Absence de réponse	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques àl’inclusion et au moment de l’échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires	0/43	1/60	0/42	6/28
(majeures) aux IP
Mutations de	4/43	7/60	4/42	10/28
résistance aux IP
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques àl’inclusion et au moment de l’échec, montrant une perte de sensibilité auxIP comparativement à l’inclusion, n/N
IP
darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprénavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARNVIH-1 < 50 copies/mL, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 <400 copies/mL)

b listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir,l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, ausaquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold changeou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virusrésistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles audarunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS aucunerésistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Données cliniques

Patients adultes

Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfsd’ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR BIOGARAN800 mg comprimé pelliculé.

Efficacité de darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré‑traités pardes ARV

La démonstration de l’efficacité de darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré‑traités pardes ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de l’essai dephase III TITAN chez des patients prétraités par des ARV naïfs de lopinavir,sur l’analyse à 48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patientspré‑traités par des ARV sans mutation associée à une résistance audarunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de phaseIIb POWER 1 et 2 chez les patients pré‑traités par des ARV avec un hautniveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparantdu darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour)versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patientsadultes infectés par le VIH-1 pré‑traités par des ARV, naïfs delopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO)comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN
Résultats	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=298	lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour + TO N=297	Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mLa	70,8 % (211)	60,3 % (179)	10,5 % (2,9; 18,1)b
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x106 /L)c	88	81

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

c NC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique autraitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patientsavec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/mL, aété démontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12%) dans les deuxpopulations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse desdonnées à 96 semaines de traitement de l’essai TITAN, avec 60,4% despatients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/mL àla semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence :5,2 %, 95 % IC (-2,8 ; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparantdarunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par leVIH-1 pré‑traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaientaucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F,I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistancegénotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/mL.L’analyse d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines detraitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé untraitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN
Résultats	darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296	Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mL a	72,1 % (212)	70,9 % (210)	1,2 % (-6.1 ; 8.5)b
Avec ARN du VIH-1 à l’inclusion (copies/mL)
< 100 000 ≥ 100 000	77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39)	73,2 % (194/265) 51,6 % (16/31)	4,4 % (-3,0 ; 11,9) –15,7 % (-39,2 ; 7,7)
Avec taux de CD4+ à l’inclusion (x 106 cellules/L)
≥ 100 < 100	75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49)	72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38)	2,6 % (-5,1 ; 10,3) –3,4 % (-24,5 ; 17,8)
Avec une souche VIH-1 Type B Type AE Type C Autre c	70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29)	64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30)	6,1 % (-3,4 ; 15,6) –0,7 % (-14,0 ; 12,6) –6,1 % (-2,6 ; 13,7) –28,2 % (-51,0 ; –5,3)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x106/L) e	108	112	–5d (-25; 16)

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % deréponse

c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence entre les moyennes

e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définiepar le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/mL, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois parjour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a étédémontrée (delta de non-infériorité prédéfini de 12 %) dans les deuxpopulations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utiliséchez les patients pré‑traités par des ARV présentant une ou plus d’unemutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d’ARN duVIH-1 ≥100 000 copies/mL ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voirrubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés pardes souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant dudarunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) augroupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l’investigateurchez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plusd’un traitement comportant un inhibiteur de protéase.

Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a étéutilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la96ème semaine des données d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées
	Semaine 48			Semaine 96
Résultats	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131	Contrôle n=124	Différence entre les traitements	darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131	Contrôle n=124	Différence entre les traitements
ARN du VIH < 50 copies/mLc	45,0 % (59)	11,3 % (14)	33,7 % (23,4 % ; 44,1%)c	38,9 % (51)	8,9 % (11)	30,1 % (20,1 ; 40,0)c
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion (x 106/L)b	103	17	86 (57 ; 114)c	133	15	118 (83,9 ; 153,4)c

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (LastObservation Carried Forward)

c Intervalle de confiance à 95 %

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les étudesPOWER a démontré le maintien de l’efficacité antirétrovirale et dubénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de lacharge virale (< 50 copies/mL) à la semaine 48, 47 patients (80 % desrépondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique

Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir(changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteursprédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/mL à24 semaines) à du darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deuxfois par jour) en fonction du génotype à l’inclusiona, du FC du darunavir àl’inclusion et de l’utilisation d’enfuvirtide (ENF) : Analyse soustraitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l’inclusion a

FC DRV à l’inclusion b

Réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 24) %, n/N

Réponse globale

0–2

³ 4

Réponse globale

£ 10

10–40

> 40

Tous les patients

45%

455/1 014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1 014

55%

364/659

29%

59/203

9/118

Patients ne recevant pas/réutilisant ENFc

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5/94

Patients recevant pour la première fois ENFd

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à unediminution de la réponse à darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

b fold change de CE50

c “Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pasutilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ontutilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Pour les résultats d’essai clinique chez les adolescents naïfs d’ARVâgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques duProduit de DARUNAVIR BIOGARAN 800 mg comprimé pelliculé.

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV âgée de 6 ans à <18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, latolérance, la sécurité d’emploi et l’efficacité de darunavir associé auritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 anset pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré‑traités par desARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour enassociation avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponsevirologique a été définie comme une diminution de la charge viraleplasmatique de l’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log10 par rapport àl’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt dutraitement en raison d’une intolérance au ritonavir en solution buvable(comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la formecapsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir,27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé laposologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de latolérance observée.

DELPHI
Résultats à la semaine 48	darunavir/ritonavir N = 80
ARN VIH-1 < 50 copies/mL a	47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion b	147

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sontconsidérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurémentsont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%)des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7(8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV âgée de 3 ans à <6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance etl’efficacité de darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d’autresmédicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 etpré‑traités par des ARV dans l’essai de phase II ARIEL, en ouvert. Cespatients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prisespar jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçudarunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois parjour. A la 48ème semaine, la réponse virologique, définie comme lepourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée <50 copies/mL d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kgà <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant dudarunavir/ritonavir en association à d’autres médicaments antirétroviraux(voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poidscorporel).

ARIEL
Résultats à la 48ème semaine	darunavir/ritonavir
	10 kg à < 15 kg N=5	15 kg à < 20 kg N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mL a	80,0% (4)	81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l’inclusion b	4	4
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion b	16	241

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b NC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique depoids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois parjour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essaiclinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxièmeet troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponsevirologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deuxbras. Aucune transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez lesnouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviraljusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquementpertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu dudarunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2,4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec leritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains etchez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir a étéplus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains.L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés parle VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortesconcentrations en α1– glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectéspar le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéineplasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plusélevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavirinhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante desconcentrations plasmatiques de darunavir.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. Laconcentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir àfaible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg dedarunavir administré seul était d’environ 37 % et elle a augmentéjusqu’à environ 82 % en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mgdeux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par leritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition systémique dudarunavir d’environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir estdonnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois parjour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative dudarunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30 % inférieure àcelle d’une administration avec de la nourriture. Par conséquent, lescomprimés de DARUNAVIR BIOGARAN doivent être pris avec du ritonavir et enprésence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée parle type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95 % aux protéines plasmatiques. Ledarunavir se lie principalement à l’α1– glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavirseul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux foispar jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que ledarunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir estmétabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome auniveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme CYP3A4. Un essaichez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que lamajorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mgde darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Aumoins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chezl’homme ; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure àcelle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.

Elimination

Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ79,5 % et 13,9 % de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvésrespectivement dans les fèces et dans l’urine. Le darunavir inchangé n’aété retrouvé qu’à environ 41,2 % et 7,7 % de la dose administréerespectivement dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’éliminationterminale du darunavir a été d’environ 15 heures lorsqu’il étaitassocié au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence deritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 L/h et 5,9 L/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 74 enfants et adolescents pré‑traités, âgés de 6 à17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses dedarunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé uneexposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevantdarunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deuxprises par jour chez 14 enfants pré‑traités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminéesen fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable àcelle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deuxfois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ansà < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/ritonavir800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparableà celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mgune fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jourpeut être utilisée chez les adolescents pré‑traités âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à unerésistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/l (voirrubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en uneprise par jour chez 10 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans etpesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminéesen fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celleobservée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une foispar jour (voir rubrique 4.2). De plus, les simulations et modélisationspharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les enfants etadolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions audarunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Cesétudes ont permis d’identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prisepar jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesantau moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré‑traités, sans aucune mutationassociée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique< 100 000 copies/mL et un taux de CD4+ ≥ 100 × 106 cellules/L (voirrubrique 4.2).

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez lespatients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique dudarunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d’âge 18 à75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez lespatients d’âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré uneexposition au darunavir légèrement supérieure (16,8 %) chez les femmesinfectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n’est pascliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le 14C-darunavirassocié au ritonavir ont montré qu’environ 7,7 % de la dose de darunaviradministrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patientsinsuffisants rénaux, l’analyse des données de pharmacocinétique depopulation a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’étaitpas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIHprésentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 60 mL/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dansune étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec leritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que lesconcentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant uneinsuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée(Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez desvolontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaientaugmentées environ de 55 % (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pughclasse B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue,aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L’effet d’uneinsuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’apas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise dedarunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, étaitgénéralement plus faible pendant la grossesse que pendant la périodepost-partum. Cependant, pour le darunavir non lié (c’est-à-dire actif), lesparamètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesseque pendant la période post-partum, en raison d’une augmentation de lafraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la périodepost‑partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administrationde darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’untraitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, letroisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=12)a	Troisième trimestre de grossesse (n=12)	Période post-partum (6–12 semaines) (n=12)
Cmax, ng/mL	4 668 ± 1 097	5 328 ± 1 631	6 659 ± 2 364
ASC12h, ng.h/mL	39 370 ± 9 597	45 880 ± 17 360	56 890 ± 26 340
Cmin, ng/mL	1 922 ± 825	2 661 ± 1 269	2 851 ± 2 216
a n=11 pour l’ASC12h
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administrationde darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’untraitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, letroisième trimestre de grossesse et la période post-partum
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET)	Deuxième trimestre de grossesse (n=17)	Troisième trimestre de grossesse (n=15)	Période post-partum (6‑12 semaines) (n=16)
Cmax, ng/mL	4 964 ± 1 505	5 132 ± 1 198	7 310 ± 1 704
ASC24h, ng.h/mL	62 289 ± 16 234	61 112 ± 13 790	92 116 ± 29 241
Cmin, ng/mL	1 248 ± 542	1 075 ± 594	1 473 ± 1 141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 28 %, 26 % et 26 % plus basses par rapport à lapériode post‑partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, lesvaleurs de la Cmax, de l’ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaientrespectivement 18 %, 16 % plus basses et 2% plus élevées par rapport à lapériode post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jourpendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennesintra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir totalétaient respectivement 33 %, 31 % et 30 % plus basses par rapport à lapériode post‑partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, lesvaleurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaientrespectivement 29 %, 32 % et 50 % plus basses par rapport à la périodepost‑partum.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à desexpositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition cliniques avec ledarunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec leritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, lerat et le chien, les effets du traitement par darunavir ont été limités. Chezle rongeur, les organes cibles identifiés ont été le systèmehématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et lathyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés auxglobules rouges a été observée ainsi qu’une augmentation du temps dethromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophiehépatocytaire, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et de lathyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association de darunaviret de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur lesparamètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation del’incidence de fibroses des îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâleuniquement) comparé au traitement par le darunavir seul. Chez le chien, aucunetoxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des dosescorrespondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’expositionclinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux etd’implantations a diminué en présence de maternotoxicité. En dehors de ceseffets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observéavec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveauxd’exposition inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à ladose recommandée chez l’homme. Jusqu’à des doses similaires, il n’a pasété observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez lerat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Lesniveaux d’exposition étaient plus bas que ceux observés à la doserecommandée chez l’homme. Dans une étude de développement pré et postnatalchez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné unediminution transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant lapériode de pré‑sevrage et un faible retard dans l’ouverture des yeux etdes oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution dunombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15èmejour de l’allaitement et a entraîné une diminution de la survie desnouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires àl’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicitématernelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunaviradministré seul ou en association avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayantreçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une augmentation dela mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux.Entre l’âge de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et lecerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes aprèsdes doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’expositionétait comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’expositionétait probablement due, au moins en partie, à l’immaturité des enzymesintervenant dans le métabolisme des médicaments chez les jeunes animaux.Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes ratsayant reçu la dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose répétée) entre l’âge de 23 et50 jours ; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables àceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de labarrière hémato‑encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, ledarunavir associé au ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé chezles enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le ratpar gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Des dosesquotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées chez lasouris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez lerat. Des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des adénomes etcarcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et lesfemelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont étérelevés chez le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainéd’augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autrenéoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurshépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sontconsidérées comme étant d’une pertinence limitée pour l’homme.L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné uneinduction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation del’élimination hormonale thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pasl’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées les plusélevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ontété entre 0,4 et 0,7 fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez lerat) celles observées chez l’Homme aux doses thérapeutiquesrecommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’expositioninférieurs ou égaux à ceux observés chez l’homme, des perturbations auniveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose) et le rat(néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vud’une batterie de tests in vitro et in vivo incluant le test bactérien demutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur lymphocyteshumains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460), crospovidone (E1202), silice anhydrecolloïdale (E551), stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage du comprimé

Poly (alcool vinylique) (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521),talc (E553b), jaune orangé S (E110).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés en flacon plastique blanc en polyéthylène haute densité(PEHD) avec un bouchon sécurité-enfant en polypropylène (PP). Boîte d’unflacon.

60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 882 8 9 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 300 883 0 2 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis prescription initiale hospitalière annuelle.Renouvellement non restreint.

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DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

Sommaire

Résumé des caractéristiques - DARUNAVIR BIOGARAN 600 mg, comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

3. FORME PHARMACEUTIQUE

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

4.2. Posologie et mode d'administration

Patients adultes pré‑traités par des ARV

Patients adultes naïfs d’ARV

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant aumoins 15 kg)

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 anset pesant au moins 15 kg).

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Personnes âgées

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Population pédiatrique

Grossesse et période post-partum

4.3. Contre-indications

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Patients hémophiles

Poids corporel et paramètres métaboliques

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

4.8. Effets indésirables

Eruptions cutanées

Paramètres métaboliques

Troubles musculo-squelettiques

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Saignement chez les patients hémophiles

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui del’hépatite C

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Activité antivirale in vitro

Résistance

Résistance croisée

Patients adultes

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV âgée de 6 ans à <18 ans et pesant au moins 20 kg

Population pédiatrique pré‑traitée par des ARV âgée de 3 ans à <6 ans

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Population pédiatrique

Personnes âgées

Sexe

Insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

Grossesse et période post-partum

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Pelliculage du comprimé

6.2. Incompati­bilités

6.3. Durée de conservation

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes

Flacon

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

6.2. Incompatibilités

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES