DECAPEPTYL 0,1 mg, poudre et solvant pour solution injectable (S.C.) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL 0,1 mg, poudre et solvant pour solution injectable (S.C.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 microgram­mes

Pour une dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (S.C.).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate avec métastases (traitement d'attaque, avantutilisation de la forme à libération prolongée).

Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent quele patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

Infécondité féminine en traitement complémentaire, en association avecles gonadotrophines (hMG, FSH, hCG) au cours d'une induction de l'ovulation envue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons (FIVETE).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate

Une injection par jour de 0,1 mg de triptoréline par voie sous-cutanée deJ1 à J7 avant de prendre le relais avec la forme à libération prolongée.

Infécondité féminine : en association avec les gonadotrophines

Une injection par jour par voie sous-cutanée à administrer à partir dudeuxième jour du cycle menstruel (conjointement au début de la stimulationova­rienne) jusqu'à la veille du jour fixé pour le déclenchement, soit unedurée moyenne de 10 à 12 jours par tentative.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH, ou à l'un desexcipients (voir rubrique 4.8).

Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler laprésence jusque-là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Cespatients peuvent présenter une apoplexie pituitaire se caractérisant parl’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles visuelset d’une ophtalmoplégie.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellemen­tsévère) chez les patients traités par les agonistes de la GnRH, comme latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde manière appropriée si des symptômes apparaissent. Les patients quisouffrent de dépression doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant letraitement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres agonistes de laGnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique.Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes etsymptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement.Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’unanti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliserl’au­gmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravationdes symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de latumeur avec une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de laprostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleursmétas­tatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compressionmé­dullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas decompression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard deces complications devra être institué et dans les cas extrêmes uneorchidectomie d’urgence envisagée (castration chirurgicale). Un suiviattentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, enparticulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à hautrisque de compression médullaire, et/ou d’obstruction des voies urinaires.Pour la même raison la mise en route du traitement chez les sujets présentantdes signes prémonitoires de compression médullaire doit êtresoigneuse­ment pesée.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas dediminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soitinduite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de laGnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à uneostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement del’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients traités par unmédicament susceptible de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lemédecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris le risque detorsades de pointe, avant l’initiation d’un traitement par latriptoréline.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que cespatients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exempleune intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladiecardio­vasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.Tou­tefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre letraitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalitécardi­ovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladiescardi­ovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluationattentive avant d’instaurer le traitement et d’un suivi adapté pendant letraitement inhibant la sécrétion androgénique.

Du fait de la suppression androgénique, le traitement par les analogues dela GnRH peut augmenter le risque d’anémie. Ce risque doit être évalué chezles patients traités et pris en charge de façon appropriée.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à unesuppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale estgénéralement obtenu après l’interruption du traitement. Des testsdiagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant letraitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de laGnRH peuvent donc être erronés.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitementpeut être observée.

L’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de ladensité minérale osseuse. Chez l’homme, des données préliminaires­suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association àl’agoniste de la GnRH peut réduire la perte minérale osseuse. Desprécautions particulières sont nécessaires chez les patients qui ont desfacteurs de risque d’ostéoporose additionnels (par exemple : alcoolismechro­nique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments quiréduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple lesantiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose,mal­nutrition).

L’efficacité du traitement peut être vérifiée en dosant latestostéronémie et l’antigène prostatique spécifique (PSA).

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL 0,1 mg.

L’utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer unediminution de la densité minérale osseuse. Cette réduction est d’environ 1%par mois au cours d’un traitement de 6 mois. Une réduction de 10% de ladensité minérale osseuse est corrélée à une multiplication du risque defracture par 2 à 3.

Aucune donnée spécifique n’est disponible chez les patientes qui ontdéjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose (parexemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec desmédicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple lesantiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose,mal­nutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction dela densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez cespatientes, l’instauration d’un traitement par la triptoréline devra êtresoigneusement évaluée au cas par cas en s’assurant que le bénéfice attenduest supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter laperte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

L'augmentation du recrutement folliculaire induit par l'injection detriptoréline, lorsqu’elle est associée aux gonadotrophines, peut êtreimportante chez certaines patientes prédisposées et en particulier en casd'ovaires polykystiques.

Comme avec les autres analogues de la GnRH, des cas de syndromed’hyper­stimulation ovarienne (SHO) ont été rapportés lors du traitement parles gonadotrophines associé à la triptoréline .

La réponse ovarienne à l'association triptoréline-gonadotrophines peutvarier avec les mêmes doses d'une patiente à l'autre et, dans certains cas,d'un cycle à l'autre pour une même patiente.

Précautions d'emploi

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroitesurveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts etréguliers : dosages de l’œstradiol plasmatique , échographies (voirrubrique 4.8).

En cas de réponse ovarienne excessive, il est recommandé d'interrompre lecycle de stimulation, en cessant les injections de gonadotrophines.

Chez les insuffisants rénaux ou les insuffisants hépatiques, latriptoréline a une demi-vie terminale de 7 à 8 heures au lieu de 3 à5 heures chez les sujets sains. Malgré cette exposition prolongée, latriptoréline ne devrait pas être présente dans la circulation au moment dutransfert d'embryon.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments quimodifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautionspar­ticulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suiviattentif avec des dosages hormonaux.

Etant donné qu’un traitement par suppression androgénique peut provoquerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante detriptoréline et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou demédicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe tels lesmédicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine,diso­pyramide…) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiqu­es,etc doit être évaluée avec attention (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant touteprescription de triptoréline.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse carl’utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théoriqued’avor­tement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement les patientes doiventêtre examinées attentivement pour vérifier l’absence de grossesse. Desméthodes de contraceptions non hormonales doivent être utilisées pendant letraitement jusqu’au retour des menstruations.

.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Quand la triptoréline est utilisée dans le cadre d’un traitement del’infertilité, il n'existe pas de données cliniques suggérant un lien decausalité entre la triptoréline, et toute anomalie ultérieure dudéveloppement des ovocytes ou de la grossesse ou de l’issue de lagrossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machinespeut être altérée en cas de survenue de sensations vertigineuses, d’unesomnolence et de troubles de la vision, qui sont des effets indésirablespos­sibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologie traitée..

4.8. Effets indésirables

Etant donné que les patients souffrant de cancer de la prostatehormono-dépendant, localement avancé ou métastatique sont généralementâgés et ont d’autres maladies fréquemment observées dans cette populationâgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90% despatients inclus dans les essais cliniques et le lien de causalité est souventdifficile à évaluer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de laGnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les pluscommunément observés lors du traitement avec la triptoréline étaient dus àses effets pharmacologiques attendus. Ces effets incluaient des bouffées dechaleur et une diminution de la libido.

A l’exception des réactions immuno-allergiques (rares) et des réactionsau site d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pourêtre liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000). Aucune fréquencene peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après lacommerciali­sation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquenceindé­terminée ».

<em>Cette fréquence est basée sur la fréquence observée dans laclasse pour tous les agonistes de la GnRH.</em>

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants detestostérone durant la première semaine après la première injection de laformulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initialedes taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%)peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leurcancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralementpar une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleursmétas­tatiques (5%), qui peuvent être traitées de façon symptomatique. Cessymptômes sont transitoires et disparaissent généralement après 1 à2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie telsqu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par desmétastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésionsmétasta­tiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinairedoivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premièressemaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des agonistes de la GnRH de synthèse dans le traitement ducancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peutconduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patientstraités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire estapparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer queles hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patientes) sont laconséquence de la baisse du taux d’œstrogènes. Il s’agit de céphalées,baisse de la libido, troubles du sommeil, changements d’humeur, dyspareunie,dys­ménorrhée, hémorragie génitale, syndrome d’hyperstimulation ovarienne,hyper­trophie ovarienne, douleur pelvienne, douleur abdominale, sécheressevul­vovaginale, hyperhidrose, bouffées de chaleur et asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effetsindésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportésavec la mention « fréquence indéterminée ».

* traitement de longue durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

traitement de courte durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La survenue d’hémorragies génitales incluant des métrorragies et desménorragies peut être observée dans le mois suivant la premièreinjection.

Dans l’infécondité féminine, l’association avec les gonadotrophinespeut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, desdouleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées.

L’utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perteosseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE04 : antinéoplasique etimmuno-modulateur.

Mécanisme d’action

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRHnaturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré,qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptolérineen­traîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant parconséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action aété évoqué: effet gonadique direct par diminution de la sensibilité desrécepteurs périphériques à la GnRH.

Effets pharmacodynamiques

L'administration d'une dose quotidienne de triptoréline peut entraîner uneélévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH (flare-up), ce qui a pourconséquence une augmentation initiale des taux de testostérone. La poursuitedu traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant lesstéroïdes à des taux de castration, dans un délai de 2 à 3 semaines,aussi longtemps que le produit est administré.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signesfonctionnels et objectifs.

L'administration de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétiongona­dotrope (FSH et LH). Ce traitement assure donc la suppression du picintercurrent de LH endogène et permet une folliculogénèse de meilleurequalité ainsi qu'un recrutement folliculaire augmenté.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La résorption de la triptoréline administrée par voie sous-cutanée(0,1 mg) est rapide (tmax = 0,63 ± 0,26 h pour un pic de concentration­plasmatique Cmax = 1,85 ± 0,23 ng/ml).

Son élimination s'effectue avec une demi-vie biologique de 7,6 ± 1,6 h,après une phase de distribution de 3 à 4 heures.

La clairance plasmatique totale est de : 161 ± 28 ml/min.

Le volume de distribution est de 1562 ± 158 ml/kg.

Par voie sous-cutanée (0,1 mg) les concentrations plasmatiques oscillententre les valeurs maximales de 1,28 ± 0,24 ng/ml (Cmax) obtenues en généralau temps 1 heure suivant l'injection (tmax) et les valeurs minimales de :0,28 ± 0,15 ng/ml (Cmin) obtenues au temps 24 h suivant l'injection.

La demi-vie biologique est en moyenne de 11,7 ± 3,4 h mais varie selon lessujets, et la clairance plasmatique (118 ± 32 ml/mn) reflète unralentissement d'élimination chez ces patients, alors que les volumes dedistribution sont voisins de ceux des sujets sains (1130 ± 210 ml/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique

La triptoréline n’est pas mutagène in vitro ou in vivo. Aucun effetoncogène n’a été observé chez la souris à des doses de triptorélineallant jusqu’à 6000 microgram­mes/kg, après 18 mois de traitement. Uneétude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré uneincidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose,conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence destumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitementpar les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cette observationn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la poudre : Mannitol.

Composition du solvant : chlorure de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîtede 7.

Poudre en ampoule (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîtede 7.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65, quai Georges Gorse

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 328 502–6 ou 34009 328 502 6 6 : Poudre en flacon (verre) + 1 mlde solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

· CIP 328 503–2 ou 34009 328 503 2 7 : Poudre en ampoule (verre) +1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page