DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM ou SC) forme à libération prolongée sur 3 mois - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IMou SC) forme à libération prolongée sur 3 mois.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline (sous forme de pamoate detriptoréline)­.............­.............­.............­.............­......11,25 mg*

Pour une unité de prise

* Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique, chaque flaconcontient une quantité de pamoate de triptoréline correspondant à 15 mg detriptoréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (IM ou SC) à libérationpro­longée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cancer de la prostate

Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.

Traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque ou localementavancé, en association à la radiothérapie. Voir rubrique 5.1.

Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent quele patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

· Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I austade IV)

La durée du traitement est limitée à 6 mois (voir rubrique 4.8). Il n'estpas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par la triptoréline ou par unautre analogue de la GnRH.

· Puberté précoce centrale (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chezle garçon).

4.2. Posologie et mode d'administration

· Cancer de la prostate :

Une injection intramusculaire ou sous-cutanée de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mgrenouvelée toutes les 3 mois.

Durée du traitement :

Dans le traitement du cancer de la prostate hormonodépendant localisé àhaut risque ou localement avancé, en traitement concomitant et adjuvant à laradiothérapie, les données cliniques ont montré que la radiothérapie suiviepar un traitement de privation androgénique longue était préférable à uneradiothérapie suivie par une privation androgénique courte. Voirrubrique 5.1.

La durée du traitement de privation androgénique recommandée par lesrecommandations cliniques pour les patients avec un cancer de la prostatelocalisé à haut risque, ou localement avancé, recevant une radiothérapie estde 2 à 3 ans.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, non castrés chirurgicalement, traités par unagoniste de la GnRH, comme la triptoréline, et éligibles à un traitement parl’acétate d’abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènesou l’enzalutamide, un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteursaux androgènes, le traitement par un agoniste de la GnRH doit êtrepoursuivi.

· Endométriose :

Une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg renouvelée tousles 3 mois.

L’administration sous-cutanée n’a pas été étudiée chezla femme.

Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.

Durée du traitement : elle dépend de la gravité initiale del'endométriose et de l'évolution sous traitement de ses manifestation­scliniques (fonctionnelles et anatomiques). La durée du traitement est limitéeà 6 mois (voir rubrique 4.8). Il n'est pas souhaitable d'entreprendre unedeuxième cure par la triptoréline ou par les autres analogues de la GnRH. Chezles patientes avec une endométriose traitée par les analogues de la GnRH, il aété montré que l’ajout d’une add-back thérapie (ABT – comportant unœstrogène et un progestatif) réduisait la perte de densité minérale osseuseet les symptômes vasomoteurs. Par conséquent, le cas échéant, l’ABT doitêtre administrée en association à l’analogue de la GnRH en tenant comptedes risques et des bénéfices de chaque traitement.

· Puberté précoce centrale :

Le traitement des enfants par la triptoréline doit se faire sous lasurveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’unendocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précocecentrale.

Enfants de plus de 20 kg de poids corporel : une injection intramusculairede DECAPEPTYL LP 11,25 mg administrée tous les 3 mois.

Le traitement doit être arrêté vers l'âge physiologique de la pubertéchez les garçons et les filles et il est recommandé de ne pas poursuivre letraitement chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12–13 ans. Chezles garçons, il existe peu de données disponibles concernant l’âge osseuxoptimal pour arrêter le traitement. Toutefois, il est recommandé d’arrêterle traitement chez les garçons ayant un âge osseux de 13–14 ans.

DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg ne doit pas être injecté par voieintravascu­laire. L’administration sous-cutanée n’a pas été étudiée chezl’enfant.

Voir la section « Posologie » ci-dessus.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

N.B. Il est important que l'injection de la forme à libération prolongéesoit pratiquée rigoureusement selon les instructions de la notice. Touteinjection défectueuse conduisant à la perte d'une quantité de la suspensionsupé­rieure à celle qui reste normalement dans le dispositif utilisé pourl'injection, doit être signalée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, aux analogues de laGnRH, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l’adulte, l’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer unediminution de la densité minérale osseuse augmentant le risqued’ostéo­porose. Chez l’homme, des données préliminaires suggèrent quel’utilisation d’un bisphosphonate en association à l’agoniste de la GnRHpeut réduire la perte minérale osseuse. Des précautions particulières sontnécessaires chez les patients qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose­additionnels (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à longterme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, commepar exemple les antiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiauxd’os­téoporose, malnutrition).

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler laprésence jusque-là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Cespatients peuvent présenter une apoplexie pituitaire se caractérisant parl’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles visuelset d’une ophtalmoplégie.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellemen­tsévère) chez les patients traités par les agonistes de la GnRH, comme latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients qui souffrent de dépression doivent faire l’objet d’unsuivi adapté pendant le traitement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants enraison du risque potentiel d’hématome au site d’injectionin­tramusculaire.

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres agonistes de laGnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique.Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes etsymptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines detraitement.

Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelled’un anti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliserl’au­gmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravationdes symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de latumeur avec une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de laprostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleursmétas­tatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compressionmé­dullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas decompression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard deces complications devra être institué et dans les cas extrêmes uneorchidectomie d’urgence envisagée (castration chirurgicale). Un suiviattentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, enparticulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à hautrisque de compression médullaire, et/ou d’obstruction des voies urinaires.Pour la même raison la mise en route du traitement chez les sujets présentantdes signes prémonitoires de compression médullaire doit êtresoigneuse­ment pesée.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas dediminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soitinduite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de laGnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à uneostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Le traitement par suppression androgénique peut entrainer un allongement del’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents ou présentant desfacteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patientstraités par un médicament susceptible de prolonger l’intervalle QT (voirrubrique 4.5), le médecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque, ycompris le risque de torsades de pointe, avant l’initiation d’un traitementpar DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que cespatients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exempleune intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladiecardio­vasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.Tou­tefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre letraitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalitécardi­ovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladiescardi­ovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluationattentive avant d’instaurer le traitement et d’un suivi adapté pendant letraitement inhibant la sécrétion androgénique.

Du fait de la suppression androgénique, le traitement par les analogues dela GnRH peut augmenter le risque d’anémie. Ce risque doit être évalué chezles patients traités et pris en charge de façon appropriée.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à unesuppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale estgénéralement obtenu après l’interruption du traitement. Des testsdiagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant letraitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de laGnRH peuvent donc être erronés.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitementpeut être observée.

Il est indispensable de vérifier l’absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg. L’utilisation des agonistes de laGnRH est susceptible de provoquer une diminution de la densité minéraleosseuse. Cette réduction est d’environ 1% par mois, au cours d’untraitement de 6 mois. Une réduction de 10% de la densité minérale osseuseest corrélée à une multiplication du risque de fracture par 2 à 3.

Aucune donnée spécifique n’est disponible chez les patientes qui ontdéjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose (parexemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec desmédicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple lesantiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose,mal­nutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction dela densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez cespatientes, l’instauration d’un traitement par la triptoréline devra êtresoigneusement évaluée au cas par cas en s’assurant que le bénéfice attenduest supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter laperte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

· Endométriose

Les agonistes de la GnRH ne sont pas recommandés chez les patientes âgéesde moins de 18 ans. Une attention particulière doit être accordée auxadolescentes et aux jeunes femmes (en particulier de moins de 16 ans) qui n'ontpeut-être pas atteint leur densité osseuse maximale.

Chez les patientes avec une endométriose traitée par les analogues de laGnRH, il a été montré que l'ajout d’une ABT (comportant un œstrogène etun progestatif) réduisait la perte de densité minérale osseuse et lessymptômes vasomoteurs (voir rubrique 4.2).

L’administration de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg entraîne une aménorrhéehypo­gonadotrophique constante.

La survenue de métrorragies au cours du traitement en dehors du premier moisest anormale, elle doit conduire à la vérification du taux d’œstradiolplas­matique et s’il est inférieur à 50 pg/ml, il faut rechercherd’é­ventuelles lésions organiques associées.

La patiente devra être informée qu’elle doit consulter son médecin encas de persistance des règles.

Après l’arrêt du traitement, la fonction ovarienne reprend etl’ovulation survient environ 5 mois après la dernière injection.

Une méthode de contraception non-hormonale devra être utilisée tout aulong du traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière injection.

Chez les filles, il est indispensable de vérifier l’absence de grossesseavant toute prescription de triptoréline.

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit fairel’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéficesrisques.

Les pseudo-pubertés précoces (hyperplasie ou tumeur des glandes surrénalesou des gonades) et les pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines(tes­totoxicose, hyperplasie familiale des cellules de Leydig) devront êtreexclues.

Chez les filles, à l’initiation du traitement, la stimulation ovarienneinitiale suivie par la diminution des taux d’œstrogènes induites par letraitement, peuvent conduire, au cours du premier mois, à des saignementsvaginaux d'intensité légère ou modérée.

A l’arrêt du traitement, le développement pubertaire reprend.

Les données relatives à la fertilité des patientes traitées par lesanalogues de la GnRH pendant l’enfance sont encore limitées. Chez la plupartdes filles, des règles régulières commencent environ 1 an après la fin dutraitement.

Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution dela densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement,le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé et le pic de croissancede la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par letraitement.

Une épiphysiolyse de la hanche peut se produire après l’arrêt dutraitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement ducartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogènependant le traitement et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui seproduit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement desépiphyses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments quimodifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautionspar­ticulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suiviattentif avec des dosages hormonaux.

Etant donné qu’un traitement par suppression androgénique peut provoquerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante detriptoréline et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou à demédicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe tels lesmédicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine,diso­pyramide…) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol,dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiqu­es,etc doit être évaluée avec attention (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse carl’utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théoriqued’avor­tement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement les patientes en âgede procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l’absencede grossesse. Des méthodes de contraception non hormonale devront êtreutilisées jusqu’au retour des règles.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

Il n’existe pas de données cliniques suggérant un lien de causalitéentre la triptoréline, et toute anomalie ultérieure du développement desovocytes ou de la grossesse ou de l’issue de la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machinespeut être altérée en cas de survenue de sensations vertigineuses, d’unesomnolence et de troubles de la vision, qui sont des effets indésirablespos­sibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologie traitée.

4.8. Effets indésirables

Etant donné que les patients souffrant de cancer de la prostatehormono-dépendant, localement avancé ou métastatique sont généralementâgés et ont d’autres maladies fréquemment observées dans cette populationâgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90% despatients inclus dans les essais cliniques et le lien de causalité est souventdifficile à évaluer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de laGnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les pluscommunément observés lors du traitement avec la triptoréline étaient dus àses effets pharmacologiques attendus. Ces effets incluaient des bouffées dechaleur et une diminution de la libido.

A l’exception des réactions immuno-allergiques (rares) et des réactionsau site d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pourêtre liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000). Aucune fréquencene peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après lacommerciali­sation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquenceindé­terminée ».

<em>Cette fréquence est basée sur la fréquence observée dans laclasse pour tous les agonistes de la GnRH.</em>

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants detestostérone durant la première semaine après la première injection de laformulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initialedes taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%)peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leurcancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralementpar une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleursmétas­tatiques (5%), qui peuvent être traitées de façon symptomatique. Cessymptômes sont transitoires et disparaissent généralement après 1 à2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie telsqu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par desmétastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésionsmétasta­tiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinairedoivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premièressemaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des analogues de la GnRH de synthèse dans le traitement ducancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peutconduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patientstraités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire estapparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer queles hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Les patients traités au long cours par analogue de la GnRH en associationavec la radiothérapie peuvent avoir plus d’effets secondaires en particuliergastro-intestinaux liés à la radiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patientes) sont laconséquence de la baisse du taux d’œstrogènes. Il s’agit de céphalées,baisse de la libido, troubles du sommeil, troubles de l’humeur, dyspareunie,dys­ménorrhée, hémorragie génitale, syndrome d’hyperstimulation ovarienne,hyper­trophie ovarienne, douleur pelvienne, douleur abdominale, sécheressevul­vovaginale, hyperhidrose, bouffées de chaleur et asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent(≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effetsindésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportésavec la mention « fréquence indéterminée ».

* traitement de longue durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

traitement de courte durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

Une exacerbation des symptômes de l’endométriose (douleurs pelviennes,dys­ménorrhée), peut être observée très fréquemment (≥ 10%) lors del’augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d’œstradiol etdisparaît en une à deux semaines.

La survenue d’hémorragies génitales incluant des métrorragies et desménorragies peut être observée dans le mois suivant la premièreinjection.

L’utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perteosseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effetsindésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportésavec la mention « fréquence indéterminée ».

Des saignements vaginaux peuvent survenir dans le mois qui suit la premièreinjection.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, celui-ci devra être traité de façonsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE L’HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE04.

Mécanisme d’action

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRHnaturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré,qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptorélineen­traîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant parconséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

L’administration de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg peut entraîner uneélévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pour corollaireune augmentation initiale (flare-up) des taux de testostérone chez l’homme etdu taux d’œstradiol chez la femme. La poursuite du traitement entraîne unediminution des taux de LH et de FSH conduisant la diminution des taux detestostérone et d’œstradiol qui deviennent équivalents à ceux observésaprès la castration dans un délai d’environ 20 jours après l’injectionet pendant toute la période de libération du principe actif.

Efficacité et sécurité clinique

Une étude clinique de phase III, ouverte, non contrôlée, multicentriqu­e,portant sur 126 patients atteints d’un cancer de la prostate avancé a étéconduite sur 6 mois, afin d’évaluer l’efficacité de l’administration deDECAPEPTYL L.P. 11,25 mg sous forme d'injection sous-cutanée (uneadministration tous les 3 mois). Après quatre semaines, 97,6% des patientsétaient castrés (taux de testostérone <50 ng/dL) (IC à 95% : [93,2% ;99,5%]) et la castration a été maintenue jusqu’à M6 chez 96,6% des patients(IC à 95% : [91,6 ; 99,1]) (co-critères principaux). La probabilité pour unpatient d’être castré au cours du premier mois de traitement et de restercastré à chaque analyse jusqu'à 6 mois était de 96% (IC 95% [0,92, 0,99])(critère secondaire) (voir Figure 1).

Figure 1 : Courbe Kaplan-Meier sur la probabilité d’atteindre et demaintenir une testostéronémie <50 ng/dL de J29 à J183 aprèsadministration sous-cutanée

Au cours du traitement par la triptoréline, le taux médian de PSA adiminué de 64,2% à M1 et de 96,0% à M6 (critère secondaire). Les tauxmédians de PSA sont restés dans la fourchette normale (0 à 4 ng/ml) de M2à la fin de l'étude.

Chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé, plusieursétudes cliniques, randomisées, à long terme, ont démontré le bénéficed’une privation androgénique associée à la radiothérapie (RT) encomparaison à la RT seule (RTOG 85–31, RTOG 86–10, EORTC 22863, D’Amicoet al., JAMA, 2008).

Une étude clinique randomisée de phase III, (EORTC 22961) portant sur970 patients avec un cancer de la prostate localement avancé (principalementT2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire­régional) a recherché si une radiothérapie associée à une privationandro­génique courte (6 mois, n=483) était non-inférieure à uneradiothérapie associée à une privation androgénique longue (3 ans, n=487).L'agoniste de la GnRH était la triptoréline (62,2%) ou d'autres agonistes(37,8%), et l'essai n'était pas stratifié sur le type d'agoniste.

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% et 15,2%,respecti­vement dans les groupes „traitement hormonal court“ et „traitementhormonal long“, soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71%=1,79; IC à 95,71%=[1,09 ; 1,85] ; p=0,65 pour la non infériorité etp=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement).La mortalité à 5 ans spécifiquement liée à la prostate était 4,78% et3,2% respectivement dans les groupes „traitement hormonal court“ et„traitement hormonal long“, soit un risque relatif de 1,71 (IC 95% [1,14 à2,57] ; p=0,002). La qualité de vie, évaluée avec l’échelle QLQ-C30,n’était pas significativement différente entre les deux groupes(p=0,37).

L'analyse post hoc dans le sous-groupe triptoréline va dans le même sens del'avantage du traitement long par rapport au traitement court sur la mortalitéglobale (risque relatif de 1,28 ; IC à 95,71%=[0,89 ; 1,84] ; p=0,38 etp=0,08 res­pectivement pour les tests post-hoc de non infériorité et dedifférence entre les groupes de traitement).

L'indication du cancer de la prostate localisé à haut risque est basée surdes études publiées sur l’association de la radiothérapie et des analoguesde la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont étéanalysées (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 et D'Amico etal., JAMA, 2008). Elles ont toutes démontré un avantage de l’association desanalogues de la GnRH avec la radiothérapie. Dans les études publiées, iln’était pas possible de clairement différentier les populations respectivesdes indications du cancer de la prostate localement avancé et du cancer de laprostate localisé à haut risque.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, les études cliniques ont démontré le bénéficede l’ajout des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes commel’acétate d’abiratérone ou des inhibiteurs de la voie de signalisation desrécepteurs aux androgènes comme l'enzalutamide, au traitement par un analoguede la GnRH, comme la triptoréline.

Chez la femme, l’administration prolongée de triptoréline entraîne lasuppression de la sécrétion d’œstradiol et ainsi une mise au repos du tissuendométri­osique.

L'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dansles deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'œstradiol ou detestostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration durapport âge statural/âge osseux.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de légèreshémorragies génitales nécessitant le recours à un traitement parl’acétate de médroxyprogestérone ou de cyprotérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg chez despatients (homme ou femme), on observe un pic plasmatique de triptorélineenviron 3 heures après l’injection. Puis après une phase de décroissancequi se poursuit pendant le premier mois, les taux de triptoréline circulants semaintiennent en plateau jusqu’à la fin du troisième mois suivantl’injection.

Chez l’homme, dans l’étude menée avec administrations sous-cutanées,le pic de concentration plasmatique de la triptoréline est rapidement atteintaprès l’injection (Tmax médian de 4,5 h) et la triptoréline est libéréeen continu pendant la période de 91 jours. Trois mois après l'administrati­onsous-cutanée, les concentrations résiduelles de triptoréline (Cmin) étaientde 0,063 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie animale n'ont pas montré de toxicité spécifiquede la molécule. Les effets observés sont liés aux propriétésphar­macologiques du produit sur le système endocrinien.

La résorption de la poudre est complète en 120 jours.

La triptoréline n'est pas mutagène in vitro ou in vivo. Aucun effetoncogène n’a été observé chez la souris à des doses de triptorélineallant jusqu’à 6000 microgram­mes/kg après 18 mois de traitement. Uneétude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré uneincidence de près de 100% des tumeurs bénignes hypophysaires à chaque dose,conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence destumeurs hypophysaires chez le rat est un effet fréquemment associé autraitement par les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cet effetn'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la poudre :

Polymère D,L lactide-coglycolide ; mannitol ; carmellose sodique ;polysorbate 80.

Composition du solvant :

Mannitol ; eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : à utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre type I) de 4 ml muni d’un bouchon (élastomère)de 2 ml de solvant en ampoule (verre) ; boîte de 1 flacon et 1 ampoule avec1 seringue et 3 aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La mise en suspension de la poudre dans le solvant spécifique doit êtreeffectuée immédiatement avant l'injection, en agitant le flacon doucementjusqu'à l'obtention d'un mélange laiteux homogène (suivre strictement lesinstructions d’utilisation figurant ci-après et dans la notice).

Pour usage unique seulement. Toute suspension non utilisée doit êtreéliminée.

La poudre doit être mise en suspension dans la solution de mannitol de 2 mlfournie.

La totalité du solvant doit être aspirée dans la seringue en utilisantl’aiguille pour la reconstitution (aiguille sans système de sécurité),puis, transférée dans le flacon contenant la poudre. Le flacon doit êtreagité doucement pour disperser complètement la poudre jusqu’à l’obtentiond’une suspension laiteuse homogène. La suspension ainsi obtenue est ensuiteaspirée dans la seringue. L’aiguille doit être changée pour permettrel’in­jection immédiate en utilisant :

· Une aiguille de 38 mm de long (20 G) avec un système de sécurité pourune injection intramusculaire dans le muscle glutéal (ou muscle fessier)(hommes, femmes et enfants)

· Une aiguille de 25 mm de long (20 G) avec un système de sécurité pourune injection sous-cutanée dans l’abdomen ou la cuisse (uniquement chezl’homme)

La suspension doit être éliminée si elle n’est pas administréeim­médiatement après la reconstitution. Voir aussi la rubrique 6.3.

Les aiguilles utilisées pour l’injection doivent être jetées dans unrécipient destiné à recevoir des déchets biologiques perforants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 341 256–5 ou 34009 341 256 5 2 : Poudre en flacon (verre) de4 ml avec bouchon (élastomère) et capsule (aluminium) et 2 ml de solvant enampoule (verre) ; boîte de 1 flacon et 1 ampoule, 1 seringue et3 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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