DECAPEPTYL L.P. 3 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) forme à libération prolongée sur 28 jours - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL L.P. 3 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.)forme à libération prolongée sur 28 jours

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...3,00 mg*

(sous forme de pamoate de triptoréline)

pour une unité de prise

* Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique, chaque flaconcontient une quantité de pamoate de triptoréline correspondant à 4,3 mg detriptoréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libérationpro­longée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cancer de la prostate

Traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique.

Traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque ou localementavancé, en association à la radiothérapie. Voir rubrique 5.1.

Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent quele patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

· Puberté précoce centrale (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chezle garçon).

· Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I austade IV)

La durée du traitement est limitée à 6 mois (voir rubrique 4.8). Il n'estpas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par la triptoréline ou par unautre analogue de la GnRH.

· Infécondité féminine

Traitement complémentaire, en association avec les gonadotrophines (hMG,FSH, hCG), au cours d'une induction de l'ovulation en vue d'une fécondation invitro suivie d'un transfert d'embryon (FIVETE).

· Traitement pré-opératoire des fibromes utérins :

o associés à une anémie (avec un taux d’hémoglobine inférieur ouégal à 8 g/dl),

o dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessairepour faciliter ou modifier la technique opératoire : chirurgie endoscopique,chi­rurgie transvaginale.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

· Cancer du sein

Traitement adjuvant, en association avec le tamoxifène ou un inhibiteur del'aromatase, du cancer du sein hormonosensible à un stade précoce chez desfemmes à haut risque de récidive, confirmées comme non ménopausées àl’issue d’une chimiothérapie (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

· Cancer de la prostate :

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

Une injection sous-cutanée quotidienne de DECAPEPTYL 0,1 mg à libérationimmédiate pendant sept jours, puis une injection intramusculaire de DECAPEPTYLL.P. 3 mg le 8ème jour ; cette injection est répétée toutes les4 semaines, ou d'emblée, une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P.3 mg à libération prolongée qui sera renouvelée toutes les 4 semaines.

Durée du traitement :

Dans le traitement du cancer de la prostate hormonodépendant localisé àhaut risque ou localement avancé, en traitement concomitant et adjuvant à laradiothérapie, les données cliniques ont montré que la radiothérapie suiviepar un traitement de privation androgénique longue était préférable à uneradiothérapie suivie par une privation androgénique courte. Voirrubrique 5.1.

La durée du traitement de privation androgénique recommandée par lesrecommandations cliniques pour les patients avec un cancer de la prostatelocalisé à haut risque, ou localement avancé, recevant une radiothérapie estde 2 à 3 ans.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, non castrés chirurgicalement, traités par unagoniste de la GnRH, comme la triptoréline, et éligibles à un traitement parl’acétate d’abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènesou l’enzalutamide, un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteursaux androgènes, le traitement par un agoniste de la GnRH doit êtrepoursuivi.

· Puberté précoce centrale :

Le traitement doit être supervisé par un endocrinologue pédiatre, unpédiatre ou un endocrinologue spécialisés dans le traitement de la pubertéprécoce centrale.

Enfants de moins de 20 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines(28 jou­rs) d’une ½ (demie) dose (soit la moitié du volume de la suspensionrecon­stituée).

Enfants de 20 à 30 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines(28 jou­rs) de 2/3 (deux tiers) de la dose (soit les 2/3 du volume de lasuspension reconstituée).

Enfants de plus de 30 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines(28 jou­rs) de toute la dose (soit tout le volume de la suspensionrecon­stituée).

· Le traitement doit être arrêté vers l'âge physiologique de la pubertéchez les garçons et les filles et il est recommandé de ne pas poursuivre letraitement chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12–13 ans. Chezles garçons, il existe peu de données disponibles concernant l’âge osseuxoptimal pour arrêter le traitement. Toutefois, il est recommandé d’arrêterle traitement chez les garçons ayant un âge osseux de 13–14 ans.Endométriose :

Une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg renouvelée toutes les4 semaines.

Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.

Durée du traitement : elle est fonction de la gravité initiale del'endométriose et de l'évolution sous traitement de ses manifestation­scliniques (fonctionnelles et anatomiques). La durée du traitement est limitéeà 6 mois (voir rubrique 4.8).. Il n'est pas souhaitable d'entreprendre unedeuxième cure par la triptoréline ou par les autres analogues de la GnRH.

Chez les patientes avec une endométriose traitée par les analogues de laGnRH, il a été montré que l’ajout d’une add-back thérapie (ABT –comportant un œstrogène et un progestatif) réduisait la perte de densitéminérale osseuse et les symptômes vasomoteurs. Par conséquent, le caséchéant, l’ABT doit être administrée en association à l’analogue de laGnRH en tenant compte des risques et des bénéfices de chaque traitement.

· Infécondité féminine :

Le schéma thérapeutique habituel est basé sur l'injection intramusculaired'un flacon de DECAPEPTYL L.P. 3 mg à partir du 2ème jour du cycle.L'association aux gonadotrophines débute après l'obtention de ladésensibilisation hypophysaire (taux des œstrogènes plasmatiques inférieurà 50 pg/ml), en général une quinzaine de jours après l'injection duDECAPEPTYL L.P 3 mg.

· Traitement pré-opératoire des fibromes utérins :

Une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg renouvelée toutes les4 semaines. Voie Intramusculaire uniquement. Le traitement doit débuter dansles 5 premiers jours du cycle. La durée du traitement est limitée à3 mois.

· Cancer du sein

Une injection intramusculaire renouvelée toutes les 4 semaines enassociation avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase.

Le traitement par la triptoréline doit être initié à l’issue de lachimiothérapie, une fois que l’absence de ménopause a été confirmée (voirrubrique 4.4).

Le traitement par la triptoréline doit être initié au moins 6 à8 semaines avant de débuter le traitement par inhibiteur de l'aromatase. Auminimum deux injections de triptoréline (avec un intervalle de 4 semainesentre les injections) doivent être administrées avant le début du traitementpar inhibiteur de l'aromatase.

Pendant le traitement par un inhibiteur de l'aromatase, le traitement par latriptoréline ne doit pas être interrompu afin d’éviter une augmentationrebond des œstrogènes circulants chez les femmes non ménopausées.

La durée recommandée du traitement adjuvant en association avec d'autreshormo­nothérapies peut aller jusqu’à 5 ans.

Méthode d’administration :

Voir section « Posologie » ci-dessus.

Comme DECAPEPTYL L.P. 3 mg est une suspension de microparticules, uneinjection intravasculaire doit être strictement évitée.

N.B. Il est important que l'injection de la forme à libération prolongéesoit pratiquée rigoureusement selon les instructions de la notice. Touteinjection défectueuse conduisant à la perte d'une quantité de la suspensionsupé­rieure à celle qui reste normalement dans le dispositif utilisé pourl'injection, doit être signalée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH, ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.8).

· Grossesse et allaitement.

· Dans le traitement du cancer du sein chez la femme non ménopausée :initiation du traitement par inhibiteur de l'aromatase avant l’obtentiond’une suppression de la fonction ovarienne suffisante par la triptoréline(voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l’adulte, l’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer unediminution de la densité minérale osseuse augmentant le risqued’ostéo­porose. Chez l‘homme, des données préliminaires suggèrent quel’utilisation d’un bisphosphonate en association à l’agoniste de la GnRHpeut réduire la perte minérale osseuse. Des précautions particulières sontnécessaires chez les patients qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose­additionnels (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à longterme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, commepar exemple les antiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiauxd’os­téoporose, malnutrition).

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler laprésence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Cespatients peuvent présenter une apoplexie pituitaire se caractérisant parl’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles visuelset d’une ophtalmoplégie.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellemen­tsévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, comme latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde façon appropriée si des symptômes apparaissent. Les patients qui souffrentde dépression doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant letraitement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, enraison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres agonistes de laGnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique.Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes etsymptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement.Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’unanti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliserl’au­gmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravationdes symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de latumeur avec une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de laprostate (poussée tumorale) et une augmentation temporaire des douleurs liéesau cancer (douleurs métastatiques), qui peuvent être traitéessympto­matiquement.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compressionmé­dullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas decompression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard deces complications devra être institué et dans les cas extrêmes uneorchidectomie d’urgence envisagée (castration chirurgicale). Un suiviattentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, enparticulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à hautrisque de compression médullaire, et/ou d’obstruction des voies urinaires.Pour la même raison la mise en route du traitement chez les sujets présentantdes signes prémonitoires de compression médullaire doit êtresoigneuse­ment pesée.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas dediminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soitinduite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de laGnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à uneostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement del’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients traités par unmédicament susceptible de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lemédecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris le risque detorsades de pointe, avant l’initiation d’un traitement par DECAPEPTYL L.P.3 mg.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que cespatients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exempleune intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladiecardio­vasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.Tou­tefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre letraitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalitécardi­ovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladiescardi­ovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluationattentive avant d’instaurer le traitement et d’un suivi adapté pendant letraitement inhibant la sécrétion androgénique.

Du fait de la suppression androgénique, le traitement par les analogues dela GnRH peut augmenter le risque d’anémie. Ce risque doit être évalué chezles patients traités et pris en charge de façon appropriée.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à unesuppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale estgénéralement obtenu après l’interruption du traitement. Des testsdiagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant letraitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de laGnRH peuvent donc être erronés.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitementpeut être observée.

L’efficacité du traitement peut être vérifiée en dosant latestostéronémie et l’antigène prostatique spécifique (PSA).

Il est indispensable de vérifier l’absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL L.P. 3 mg.

L’utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer unediminution de la densité minérale osseuse. Cette réduction est d’environ 1%par mois, au cours d’un traitement de 6 mois. Une réduction de 10% de ladensité minérale osseuse est corrélée à une multiplication du risque defracture par 2 à 3.

Aucune donnée spécifique n’est disponible chez les patientes qui ontdéjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose (parexemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec desmédicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple lesantiépileptiques ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose,mal­nutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction dela densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez cespatientes, l’instauration d’un traitement par la triptoréline devra êtresoigneusement évaluée au cas par cas en s’assurant que le bénéfice attenduest supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter laperte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

· Infécondité féminine

Il est indispensable de vérifier l’absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL L.P. 3 mg.

L'augmentation du recrutement folliculaire induit par l'injection detriptoréline, lorsqu'elle est associée aux gonadotrophines, peut êtreimportante chez certaines patientes prédisposées et en particulier en casd'ovaires polykystiques. Comme avec les autres analogues de la GnRH des cas desyndrome d’hyperstimulation ovarienne ont été rapportés lors du traitementpar les gonadotrophines associé à la triptoréline aux.

La réponse ovarienne à l'association triptoréline-gonadotrophines peutvarier avec les mêmes doses d'une patiente à l'autre et, dans certains cas,d'un cycle à l'autre pour une même patiente.

Chez les insuffisants rénaux ou les insuffisants hépatiques, latriptoréline a une demi-vie terminale de 7 à 8 heures au lieu de 3 à5 heures chez les sujets sains. Malgré cette exposition prolongée, latriptoréline ne devrait pas être présente dans la circulation au moment dutransfert d'embryon.

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroitesurveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts etréguliers : dosages des œstrogènes plasmatiques, échographies (voirrubrique 4.8).

En cas de réponse ovarienne excessive, il est recommandé d'interrompre lecycle de stimulation en cessant les injections de gonadotrophines.

· Endométriose et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

Les agonistes de la GnRH ne sont pas recommandés chez les patientes âgéesde moins de 18 ans. Une attention particulière doit être accordée auxadolescentes et aux jeunes femmes (en particulier de moins de 16 ans)susceptibles de ne pas avoir atteint leur densité osseuse maximale.

Chez les patientes avec une endométriose traitée par les analogues de laGnRH, il a été montré que l’ajout d’une ABT (comportant un œstrogène etun progestatif) réduisait la perte de densité minérale osseuse et lessymptômes vasomoteurs (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de DECAPEPTYL L.P. 3 mg à la posologie recommandéeentraîne une aménorrhée hypogonadotrophique constante.

La survenue de métrorragies au cours du traitement en dehors du premier moisest anormale : elle doit conduire à la vérification du taux d’œstradiolplas­matique et s’il est inférieur à 50 pg/ml, il faut rechercherd’é­ventuelles lésions organiques associées.

Après l’arrêt du traitement, la fonction ovarienne reprend etl’ovulation survient environ 2 mois après la dernière injection.

Une méthode de contraception non-hormonale devra être utilisée tout aulong du traitement et jusqu’à 1 mois après la dernière injection.

Au cours du traitement des fibromes utérins, il est recommandé decontrôler régulièrement la taille du fibrome. Quelques cas de saignements ontété rapportés chez des patientes avec des fibromes sous-muqueux. Lessaignements survenaient généralement 6 à 10 semaines après le début dutraitement.

La patiente devra être informée qu’elle doit consulter son médecin encas de persistance des règles.

· Cancer du sein

Afin d'assurer une suppression de la fonction ovarienne suffisante chez lesfemmes non ménopausées, le traitement par la triptoréline doit êtreadministré pendant au moins 6 à 8 semaines avant le début d'un traitementpar inhibiteur de l'aromatase, et les injections de triptoréline doivent êtreadministrées comme prévu toutes les 4 semaines et sans interruption pendantle traitement par inhibiteur de l'aromatase.

Chez les femmes non ménopausées au moment du diagnostic et devenantaméno­rrhéiques après la chimiothérapie, la production d'œstrogènes par lesovaires peut perdurer ou non. Après la chimiothérapie et avant le début dutraitement par la triptoréline, indépendamment du statut menstruel, le statutnon ménopausique devrait être confirmé, par des concentrations sanguinesd'œstra­diol et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) conformes aux normes desfemmes non ménopausées, afin d'éviter un traitement inutile par latriptoréline en cas de ménopause induite par la chimiothérapie. Après ledébut du traitement par la triptoréline, il est important de confirmer unesuppression ovarienne adéquate (ménopause induite par l'analogue de la GnRH)par une évaluation régulière du taux de FSH circulant et d’œstradiol pours’assurer d’un état post-ménopausique réel, si un traitement parinhibiteur de l'aromatase est envisagé dans cette sous-population de femmes,conformément aux recommandations pour la pratique clinique en vigueur.

Par conséquent, la suppression de la fonction ovarienne doit êtreconfirmée par des taux sanguins bas de FSH et d’œstradiol avant de débuterle traitement par inhibiteur de l’aromatase et les dosages doivent êtrerépétés tous les 3 mois pendant la durée de l’association de latriptoreline avec un inhibiteur de l’aromatase.

Ceci a pour objectif d’éviter une augmentation rebond des tauxd’œstrogènes circulants induite par l'inhibiteur de l'aromatase avec desrépercutions sur le cancer du sein. Il est à noter que les taux de FSHcirculants sont abaissés en réponse à la suppression de la fonction ovarienneinduite par l’inhibition de la fonction gonadotrope par l'analogue de la GnRH(ménopause induite), contrairement à une ménopause naturelle où les taux deFSH sont élevés.

La triptoréline, lorsqu'elle est utilisée comme traitement adjuvant enassociation avec le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase, est associéeà un risque élevé d'ostéoporose. Une ostéoporose a été rapportée plusfréquemment lors de l'utilisation de la triptoréline en association avec uninhibiteur de l'aromatase qu’en association avec le tamoxifène (39%versus 25%).

La densité minérale osseuse doit être évaluée avant le début dutraitement par la triptoréline, en particulier chez les femmes qui présententde multiples facteurs de risque d'ostéoporose. Ces patientes doivent êtreétroitement surveillées et le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose­doivent être initiés lorsque cela est approprié.

Le traitement des femmes non ménopausées atteintes d'un cancer du seinhormonosensible à un stade précoce, avec la triptoréline en association avecle tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase doit faire suite à uneévaluation individuelle attentive des risques et des bénéfices.

Les patientes qui ont arrêté le traitement par la triptoréline doiventégalement arrêter les inhibiteurs de l'aromatase dans le mois suivant ladernière administration de la triptoréline (formulation 28 jours).

Le risque de troubles musculo-squelettiques (dont les douleurs articulairesou musculo-squelettiques) lorsque la triptoréline est utilisée en associationavec un inhibiteur de l'aromatase ou le tamoxifène est respectivement d'environ89% et 76%.

L'hypertension a été très fréquemment rapportée comme effet indésirablefaisant l’objet d’une surveillance particulière lors de l’association dela triptoréline avec l'exémestane ou le tamoxifène (voir rubrique 4.8). Lesfemmes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein recevant de latriptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifène doivent fairel’objet d’un suivi régulier concernant les facteurs de risquecardiovas­culaire et la pression artérielle.

L'hyperglycémie et le diabète ont été fréquemment rapportés commeeffets indésirables faisant l’objet d’une surveillance particulière lorsde l’association de la triptoréline avec l'exémestane ou le tamoxifène(voir rubrique 4.8). Les femmes non ménopausées atteintes d'un cancer du seinrecevant de la triptoréline en association avec l'exémestane ou le tamoxifènedoivent faire l'objet d'un suivi régulier concernant les facteurs de risque dediabète avec une surveillance régulière de la glycémie et un traitementanti­diabétique doit être initié si nécessaire, selon les recommandation­snationales.

Une dépression est survenue chez environ 50% des patientes traitées par latriptoréline en association avec le tamoxifène ou l'exémestane dans tous lesgroupes de traitement des études TEXT et SOFT, mais moins de 5% des patientesprésen­taient une dépression sévère (grade 3–4). Les patientes doiventêtre informées en conséquence et traitées comme il convient en casd’apparition de symptômes. Les patientes souffrant de dépression ou ayantdes antécédents connus de dépression doivent être surveillées attentivementpen­dant le traitement.

Une attention particulière doit également être portée aux résumés descaractéristiques du produit de l’exémestane et du tamoxifène concernant lesinformations de sécurité pertinentes lorsqu’ils sont administrés enassociation avec la triptoréline.

La chimiothérapie peut induire une aménorrhée temporaire ou une pertepermanente de la fonction ovarienne due aux dommages cytotoxiques sur le tissugonadique. Le maintien du statut non ménopausé à l’issue de lachimiothérapie doit être confirmé conformément aux recommandation­scliniques, par des taux sanguins d'œstradiol et de FSH compris dans lesintervalles de référence pour les femmes non ménopausées.

· Puberté précoce centrale

Chez les filles, il est indispensable de vérifier l’absence de grossesseavant toute prescription de triptoréline.

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit fairel’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéficesrisques du traitement.

Les pseudo-pubertés précoces (hyperplasie ou tumeur des glandes surrénalesou des gonades) et les pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines(tes­totoxicose, hyperplasie familiale des cellules de Leydig) devront êtreexclues.

Chez les filles, à l’initiation du traitement, la stimulation ovarienneinitiale suivie par la diminution des taux d’œstrogènes induites par letraitement, peuvent conduire, au cours du premier mois, à des saignementsvaginaux d’intensité légère ou modérée.

Après l’arrêt du traitement, le développement pubertaire reprend.

Les données relatives à la fertilité des patientes traitées par lesanalogues de la GnRH pendant l’enfance sont limitées. Chez la plupart desfilles des règles régulières commencent environ 1 an après la fin dutraitement.

Le traitement par les analogues de la GnRH peut entraîner une diminution dela densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement lebilan ultérieur de la masse osseuse est préservé, et le pic de croissance dela masse osseuse à la fin de l'adolescence ne semble pas être affecté par letraitement.

Une épiphysiolyse de la hanche peut se produire après l’arrêt dutraitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement ducartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogènependant le traitement et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui seproduit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement desépiphyses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments quimodifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautionspar­ticulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suiviattentif avec des dosages hormonaux.

Etant donné qu’un traitement par suppression androgénique peut provoquerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante detriptoréline et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou demédicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe tels lesmédicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine,diso­pyramide) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc doitêtre évaluée avec attention (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant touteprescription de triptoréline y compris pour le traitement del’infertilité.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse carl’utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théoriqued’avor­tement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement les patientes en âgede procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l’absencede grossesse. Des méthodes de contraception non hormonale devront êtreutilisées jusqu’au retour des règles.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machinespeut être altérée en cas de survenue de sensations vertigineuses, d’unesomnolence et de troubles de la vision, qui sont des effets indésirablespos­sibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologie traitée.

4.8. Effets indésirables

Etant donné que les patients souffrant de cancer de la prostatehormono-dépendant, localement avancé ou métastatique sont généralementâgés et ont d’autres maladies fréquemment observées dans cette populationâgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90% despatients inclus dans les essais cliniques et le lien de causalité est souventdifficile à évaluer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de laGnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les pluscommunément observés lors du traitement avec la triptoréline étaient dus àses effets pharmacologiques attendus. Ces effets incluaient des bouffées dechaleur et une diminution de la libido.

A l’exception des réactions immuno-allergiques (rares) et des réactionsau site d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pourêtre liés aux changements de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000). Aucune fréquencene peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après lacommerciali­sation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquenceindé­terminée ».

<em>Cette fréquence est basée sur la fréquence observée dans laclasse pour tous les agonistes de la GnRH.</em>

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants detestostérone durant la première semaine après la première injection de laformulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initialedes taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%)peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leurcancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralementpar une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleursmétas­tatiques (5%), qui peuvent être traitées de façon symptomatique. Cessymptômes sont transitoires et disparaissent généralement après 1 à2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie telsqu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par desmétastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésionsmétasta­tiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinairedoivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premièressemaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des agonistes de la GnRH de synthèse dans le traitement ducancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peutconduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patientstraités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire estapparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer queles hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Les patients traités au long cours par analogue de la GnRH en associationavec la radiothérapie peuvent avoir plus d’effets secondaires en particuliergastro-intestinaux, liés à la radiothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patientes) sont laconséquence de la baisse du taux d’œstrogènes. Il s’agit de céphalées,baisse de la libido, troubles du sommeil, changements d’humeur, dyspareunie,dys­ménorrhée, hémorragie génitale, syndrome d’hyperstimulation ovarienne,hyper­trophie ovarienne, douleur pelvienne, douleur abdominale, sécheressevul­vovaginale, hyperhidrose, bouffées de chaleur et asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.La fréquence de ces effets indésirables peut êtreclassée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut êtreappliquée aux effets indésirables rapportés après la commercialisation. Ilssont donc rapportés avec la mention « fréquence indéterminée ».

* traitement de longue durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

traitement de courte durée. Cette fréquence est basée sur la fréquenceobservée dans la classe pour tous les agonistes de la GnRH.

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

Une exacerbation des symptômes de l’endométriose (douleurs pelviennes,dys­ménorrhée), peut être observée très fréquemment (≥ 10%) lors del’augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d’œstradiol etdisparaît en une à deux semaines. La survenue d’hémorragies génitalesincluant des métrorragies et des ménorragies peut être observée dans le moissuivant la première injection.

Dans l’infécondité féminine, l’association avec les gonadotrophinespeut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, desdouleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées.

L’utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perteosseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose.

Les effets indésirables les plus fréquents observés lors du traitement partriptoréline pendant une période allant jusqu'à 5 ans en association avec letamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase dans les études TEXT et SOFTétaient les bouffées de chaleur, les troubles musculosquelet­tiques, lafatigue, l'insomnie, l'hyperhidrose, la sécheresse vulvovaginale et ladépression.

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec la triptoréline enassociation avec le tamoxifène (N = 2325) ou l'exémestane (N = 2318) sontrapportés dans le tableau suivant. La fréquence de ces effets indésirablespeut être classée comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1 / 1,000 à <1/100), rares (≥1 /10 000 à <1/1000).

Les effets indésirables identifiés ci-dessus doivent être considérés enplus des effets indésirables identifiés chez les hommes et les femmes dans lestableaux ci-dessus afin de décrire de manière complète le profil detolérance pour l'utilisation dans la suppression de la fonction ovarienne (SFO)en association avec l'exémestane ou le tamoxifène.

L'ostéoporose a été rapportée avec une fréquence plus élevée lors del'utilisation de la triptoréline en association à l'exémestane que lors del’association au tamoxifène (39% versus 25%) (voir rubrique 4.4).

Les troubles musculosquelet­tiques et les fractures ont également étéplus fréquemment rapportés lors de l’association à l'exémestane que lorsde l’association au tamoxifène (respectivement 89% versus 76% et 6,8%versus 5,2%)

L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable très fréquentlors de l’utilisation de la triptoréline en association avec l'exémestane oule tamoxifène (respectivement 23% et 22%).

L'hyperglycémie et le diabète ont été rapportés comme des effetsindésirables fréquents lors de l’utilisation de la triptoréline enassociation avec l'exémestane ou le tamoxifène (hyperglycémie : 2,6% et 3,4%,diabète : 2,3% et 2,3% respectivement).

Tolérance générale chez l’enfant (voir rubrique 4.4)

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effetsindésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportésavec la mention « fréquence indéterminée ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE L’HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L 02 A E04 : antinéoplasique etimmuno-modulateur.

Mécanisme d’action

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRHnaturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré,qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptorélineen­traîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant parconséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action aété évoqué : effet gonadique direct par diminution de la sensibilité desrécepteurs périphériques à la GnRH.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer de la prostate

L'administration d'une dose quotidienne de triptoréline peut entraîner uneélévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pourconséquence une augmentation initiale des taux de testostérone. La poursuitedu traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant lesstéroïdes à des taux de castration, dans un délai de 2 à 3 semaines,aussi longtemps que le produit est administré.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signesfonctionnels et objectifs.

Chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé, plusieursétudes cliniques, randomisées, à long terme, ont démontré le bénéficed’une privation androgénique associée à la radiothérapie (RT) encomparaison à la RT seule (RTOG 85–31, RTOG 86–10, EORTC 22863, D’Amicoet al., JAMA, 2008).

Une étude clinique randomisée de phase III (EORTC 22961), portant sur970 patients avec un cancer de la prostate localement avancé (principalementT2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissement ganglionnaire­régional), a recherché si une radiothérapie associée à une privationandro­génique courte (6 mois, n=483) était non-inférieure à uneradiothérapie associée à une privation androgénique longue (3 ans, n=487).L'agoniste de la GnRH était la triptoréline (62,2%) ou d'autres agonistes(37,8%), et l'essai n'était pas stratifié sur le type d'agoniste.

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% et 15,2%,respecti­vement dans les groupes „traitement hormonal court“ et „traitementhormonal long“, soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71%=1,79; IC à 95,71%=[1,09 ; 1,85] ; p=0,65 pour la non infériorité etp=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement).La mortalité à 5 ans spécifiquement liée à la prostate était 4,78% et3,2% respectivement dans les groupes „traitement hormonal court“ et„traitement hormonal long“, soit un risque relatif de 1,71 (IC 95%[1,14 à2,57] ; p=0,002). La qualité de vie, évaluée avec l’échelle QLQ-C30,n’était pas significativement différente entre les deux groupes(p=0,37).

L'analyse post hoc dans le sous-groupe triptoréline va dans le même sens del'avantage du traitement long par rapport au traitement court sur la mortalitéglobale (risque relatif de 1,28 ; IC à 95,71%= [0,89 ; 1,84] ; p=0,38 etp=0,08 res­pectivement pour les tests post-hoc de non-infériorité et dedifférence entre les groupes de traitement).

L'indication du cancer de la prostate localisé à haut risque est basée surdes études publiées sur l’association de la radiothérapie et des analoguesde la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont étéanalysées (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 et D'Amico etal JAMA, 2008). Elles ont toutes démontré un avantage de l’association desanalogues de la GnRH avec la radiothérapie. Dans les études publiées, iln’était pas possible de clairement différentier les populations respectivesdes indications du cancer de la prostate localement avancé et du cancer de laprostate localisé à haut risque.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, les études cliniques ont démontré le bénéficede l’ajout des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes commel’acétate d’abiratérone ou des inhibiteurs de la voie de signalisation desrécepteurs aux androgènes comme l'enzalutamide, au traitement par un analoguede la GnRH, comme la triptoréline.

Puberté précoce centrale

L'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dansles deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'œstradiol ou detestostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration durapport Age statural/Age osseux.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petiteshémorragies génitales nécessitant le recours à un traitement d'acétate demédroxyproges­térone ou de cyprotérone.

Endométriose

L'administration prolongée de triptoréline entraîne une suppression de lasécrétion d'œstradiol et ainsi une mise au repos du tissuendométri­osique.

Infécondité féminine

L'administration de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétiongona­dotrope (FSH et LH). Ce traitement assure donc la suppression du picintercurrent de LH endogène et permet une folliculogénèse de meilleurequalité ainsi qu'un recrutement folliculaire augmenté.

Fibromes utérins

Les études ont démontré une diminution régulière et marquée du volumede certains fibromes utérins. Cette diminution est maximale au troisième moisde traitement.

Le traitement par triptoréline induit une aménorrhée après le premiermois de traitement chez la plupart des patientes. Il permet la correctiond’une éventuelle anémie résultante de ménorragies et/ou demétrorragies.

Cancer du sein

Des études cliniques réalisées chez des femmes non ménopausées atteintesd'un cancer du sein hormonosensible à un stade précoce ont été réaliséesavec la triptoréline afin de supprimer la sécrétion ovarienne d'œstradiol,prin­cipale source d'œstrogènes. Sur la base d'études réalisées chez desfemmes en bonne santé et des femmes atteintes d'endométriose, l'effet de latriptoréline est atteint 3 à 4 semaines après l'administration.

Deux études de phase 3 (SOFT et TEXT) ont exploré le bénéfice de lasuppression de la fonction ovarienne (SFO) sur 5 ans en association avec letamoxifène (T) ou un inhibiteur de l'aromatase (exémestane – E) chez desfemmes non ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormonosensible à stadeprécoce.

La triptoréline était le principal traitement utilisé pour obtenir la SFO(91,0% des sujets randomisés dans l'étude SOFT et 100% dans l'étude TEXT).Les 9% de femmes restantes de l'étude SOFT ont subi une ovariectomiebi­latérale ou une irradiation ovarienne bilatérale.

Résultats de l'étude SOFT

L'étude SOFT a été conçue pour évaluer la valeur ajoutée de la SFOassociée au tamoxifène en tant que traitement adjuvant chez des femmes nonménopausées atteintes d'un cancer du sein hormonosensible à stadeprécoce.

Un total de 3 047 femmes ont été incluses dans l’analyse(1 015 fem­mes dans le groupe T + SFO, 1 018 femmes dans le groupe T seul et1 014 femmes dans le groupe E + SFO).

Lors d'un suivi médian de 67 mois (5,6 ans), le traitement par T + SFO aréduit de façon non statistiquement significative le risque de maladie(évènement DFS) versus le traitement par T seul (HR = 0,83; IC à 95%,0,66 à 1,04; p = 0,10). La survie sans maladie (DFS) à 5 ans était de 86,6%(IC à 95%, 84,2% à 88,7%) chez les femmes du groupe T + SFO comparativement à84,7% (IC à 95%, 82,2% à 86,9%) chez les femmes du groupe T seul.

Cependant, après ajustement des covariables pré-définies dans le modèlemultivarié de Cox, les femmes ayant reçu un traitement T + SFO ont un risquesignifi­cativement réduit de maladie (évènement DFS) par rapport aux femmestraitées par T seul, avec une réduction de 22% (HR = 0,78; IC à 95% 0,62 à0,98, p = 0,03).

Les femmes ayant reçu un traitement T + SFO avaient un risque réduit nonsignificatif de survenue d'un évènement lié au cancer du sein (évènementBCFI) par rapport aux femmes traitées par T seul (HR = 0,81, IC à 95%,0,63 à 1,03, p = 0,09). Le pourcentage de patientes sans cancer du sein (BCFI)à 5 ans était de 88,4% (IC à 95%, 86,1% à 90,3%) pour les femmes ayantreçu un traitement T + SFO contre 86,4% (IC à 95%, 84,0% à 88,5%) pour lesfemmes ayant reçu T seul.

Cependant, après ajustement des covariables pré-définies dans le modèlemultivarié de Cox, les femmes traitées par T + SFO avaient un risquesignifi­cativement réduit de survenue d’un évènement lié au cancer du sein(évènement BCFI) par rapport aux femmes traitées par T seul avec uneréduction de 25% (HR = 0,75, IC à 95%, 0,59 à 0,96 ; p = 0,02).

Le bénéfice absolu est plus élevé chez les femmes qui ont reçu unechimiothérapie adjuvante. La survie sans maladie (DFS) à 5 ans pour lesfemmes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 80,7% dans le bras T+ SFO et de 77,1% dans le bras T seul (HR = 0,82 ; IC à 95%, 0,64 à 1,07)avec un bénéfice absolu de 3,6% pour le bras T + SFO.

En particulier, le bénéfice de l'ajout de la SFO était observé pour lasurvie sans maladie (DFS) à 5 ans dans une analyse post-hoc pour lesous-groupe des femmes de moins de 40 ans (HR = 0,74 ; IC à 95%, 0,53 ; 1,03)avec un bénéfice absolu de 4,4 % pour le groupe T + SFO comparé au groupeT seul.

Dans l'étude SOFT, les sujets du bras E + SFO avaient une réductionstatis­tiquement significative du risque de maladie (évènement DFS), parrapport aux sujets du bras T seul (HR = 0,68, IC à 95%, 0,53 à 0,86). Le tauxde survie sans maladie (DFS) à 5 ans était de 89,0% (IC à 95%, 86,8% à90,9%) parmi les sujets du bras E + SFO comparativement à 84,7% (IC à 95%,82,2% à 86,9%) parmi les sujets du bras T seul.

Les sujets traités par E + SFO avaient une réduction statistiquemen­tsignificative du risque de survenue d’un évènement lié au cancer du sein(évènement BCFI) par rapport aux sujets traités par T seul (HR = 0,64 ; IC à95%, 0,49 à 0,83). Le pourcentage de patientes sans cancer du sein (BCFI) à5 ans était de 90,9% (IC à 95%, 88,9% à 92,6%) parmi les sujets ayant reçuE + SFO, comparativement à 86,4% (IC 95%: 84,0% à 88,5%) parmi les sujetstraités par T seul.

Les sujets traités par E + SFO ont une réduction statistiquemen­tsignificative du risque d'une récidive à distance par rapport aux sujetstraités par T seul (HR = 0,71 ; IC à 95%, 0,52 à 0,96). Le pourcentage depatientes sans récidive à distance (DRFI) à 5 ans était de 93,0% (IC à95%, 91,2% à 94,5%) chez les sujets ayant reçu E + SFO comparativement à90,7% (IC à 95%, 88,6% à 92,4%).

Le bénéfice absolu est plus élevé chez les femmes qui ont reçu unechimiothérapie adjuvante. Le taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans pourles femmes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 83,8% dans lebras E + SFO et de 77,1% dans le bras T seul (HR = 0,70, IC à 95% : 0,53 à0,92), avec un bénéfice absolu de 6,7% pour le bras E + SFO.

Estimation selon la méthode Kaplan-Meier de la survie sans maladie (DFS)chez les femmes ayant reçu une chimiothérapie préalable

Dans l'étude SOFT à 3 bras, les femmes ayant reçu une chimiothérapi­eprésentaient une proportion plus élevée de critères cliniques associé à unrisque élevé de récidive : 49,3% d'âge inférieur à 40 ans, 56,9% avec desganglions positifs, 47,0% avec une tumeur de taille supérieure à 2 cm et33,7% avec une tumeur de grade 3.

Résultats combinés des études SOFT et TEXT

L'objectif principal de l'étude TEXT était d'évaluer le rôle desinhibiteurs de l'aromatase (exémestane) chez les femmes traitées par SFO parrapport à aux femmes traitées par SFO+T incluant toutes les femmes des étudesSOFT et TEXT. Un total de 4690 femmes ont été analysées : 2346 femmes dansle bras E + SFO et 2344 femmes dans le bras T + SFO.

A un suivi médian de 68 mois (5,7 ans), le traitement par E + SFO apermis de réduire de manière statistiquement significative le risque demaladie (évènement DFS) par rapport au traitement par SFO + T (HR = 0,72, ICà 95%, 0,60 à 0,86, p = 0,0002). La survie sans maladie (DFS) à 5 ansétait de 91,1% (IC à 95%, 89,7% à 92,3%) pour les femmes traitées par SFO +E contre 87,3% (IC à 95%, 85,7% à 88,7%) pour les femmes traitées par SFO+ T.

Estimation selon la méthode Kaplan-Meier de la survie sans maladie (DFS)chez les femmes traitées par SFO+ E versus SFO+T

Les femmes traitées par SFO+ E avaient une réduction statistiquemen­tsignificative du risque de survenue d’un évènement lié au cancer du sein(évènement BCFI) par rapport aux femmes traitées par SFO + T (HR = 0,66; ICà 95%, 0,55 à 0,80; P <0,0001). Le pourcentage de patientes sans cancer dusein (BCFI) à 5 ans à 92,8% (IC à 95%, 91,6% à 93,9%) pour les femmestraitées par SFO + E contre 88,8% (IC à 95%, 87,3% à 90,1%) pour les femmestraitées par SFO + T.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intramusculaire de la forme à libération prolongée, onobserve une première phase de libération du principe actif suivie d'une phasede libération régulière qui se poursuit pendant 28 jours.

Après l'injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg chez des femmesatteintes d'endométriose et de fibromes utérins, la concentration sanguinemaximale de triptoréline est atteinte entre 2 à 6 heures après l'injection,la valeur du pic est de 11 ng/ml. Il n'y avait aucune preuve d'accumulation duproduit après des injections toutes les 4 semaines sur six mois.

Les concentrations plasmatiques minimales sont maintenues entre 0,1 et0,2 ng/mL. La biodisponibilité du produit à libération prolongée estd'environ 50%.

Ces données observées chez les patientes atteintes d'endométriose et defibromes utérins peuvent être extrapolées aux patients atteints de cancer dusein car il n’est pas attendu d’impact de la maladie sur les propriétés delibération prolongée du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie animale n'ont pas montré de toxicité spécifiquede la molécule. Les effets observés sont liés aux propriétésphar­macologiques du produit sur le système endocrinien.

La résorption de la poudre est complète en 40 – 45 jours.

La triptoréline n'est pas mutagène in vitro ou in vivo. Aucun effetoncogène n’a été observé chez la souris à des doses de triptorélineallant jusqu’à 6000 microgram­mes/kg après 18 mois de traitement. Uneétude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré uneincidence de près de 100% des tumeurs bénignes hypophysaires à chaque dose,conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence destumeurs hypophysaires chez le rat est un effet fréquemment associé autraitement par les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cet effetn'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la poudre : polymère D, L lactide-coglycolide ; mannitol ;carmellose sodique ; polysorbate 80.

Composition du solvant : mannitol ; eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : à utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre type I) de 4 ml muni d’un bouchon (élastomère)et d’une capsule (aluminium) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avecseringue et aiguilles. Boîte de 1 flacon et 1 ampoule avec 1 seringue et2 aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La suspension pour injection doit être reconstituée en conditionsasep­tiques et en utilisant exclusivement l’ampoule de solvant pourinjection.

Il faut suivre strictement les instructions pour la reconstitution­mentionnées ci-après et dans la notice.

La totalité du solvant doit être aspirée dans la seringue fournie enutilisant l’aiguille pour la reconstitution (20G, sans système de sécurité)et transférée dans le flacon contenant la poudre. La suspension doit êtrereconstituée en agitant le flacon doucement d’un mouvement circulaire assezlongtemps pour obtenir une suspension laiteuse et homogène. Ne pas retourner leflacon.

Il est important de vérifier qu’il n’y a pas d’agglomérats dans leflacon. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue sansretourner le flacon. L’aiguille pour la reconstitution doit être remplacéepar l’aiguille pour injection (20G avec système de sécurité) utilisée pourl’adminis­tration du produit.

Le produit est sous forme d’une suspension, il doit être injecté dans lemuscle fessier immédiatement après la reconstitution pour éviter saprécipitation.

Pour administration unique seulement.

Les aiguilles utilisées, toute suspension non utilisée ou déchet doiventêtre éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65, QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 437 6 9 : Poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant enampoule (verre) avec seringue et aiguilles ; boîte de 1 flacon et 1 ampoule,1 se­ringue et 2 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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