DECAPEPTYL LP 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL LP 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable àlibération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline (sous forme d’embonate detriptoréline)­.............­.............­.............­.............­..........22,5 mg

Pour un flacon.

Après reconstitution avec 2 ml de solvant, 1 ml de suspensionrecon­stituée contient 11,25 mg de triptoréline.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient du sodium mais moins de 1 mmol (23 mg) parflacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de laprostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de laprostate hormono-dépendant localisé à haut risque ou localement avancé enassociation à la radiothérapie. Voir section 5.1.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement de la pubertéprécoce centrale (PPC) chez les enfants de 2 ans et plus avec un début de PPCavant 8 ans chez les filles et 10 ans chez les garçons.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de DECAPEPTYL LP 22,5 mg est de 22,5 mg detriptoréline (1 flacon) administré tous les 6 mois (vingt-quatre semaines)par injection intramusculaire unique.

Dans le traitement concomitant ou adjuvant à la radiothérapie du cancer dela prostate localisé à haut risque ou localement avancé, les donnéescliniques ont montré que la radiothérapie suivie d'une privation androgéniquede 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d'une privationandro­génique de 6 mois (voir rubrique 5.1). La durée de la suppressionan­drogénique recommandée dans les guides de bonnes pratiques médicales, pourles patients avec un cancer de la prostate localisé à haut risque oulocalement avancé, traités par radiothérapie, est de 2 à 3 ans.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, non castrés chirurgicalement, traités par unagoniste de la GnRH, comme la triptoréline, et éligibles à un traitement parl’acétate d’abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènesou l’enzalutamide, un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteursaux androgènes, le traitement par un agoniste de la GnRH doit êtrepoursuivi.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Puberté précoce (avant 8 ans chez les filles et 10 ans chez lesgarçons)

Le traitement des enfants par DECAPEPTYL LP 22,5 mg doit se faire sous lasurveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’unendocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précocecentrale.

Le traitement doit être arrêté vers l'âge physiologique de la pubertéchez les garçons et les filles et il est recommandé de ne pas poursuivre letraitement chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12–13 ans. Chezles garçons, il existe peu de données disponibles concernant l’âge osseuxoptimal pour arrêter le traitement. Toutefois, il est recommandé d’arrêterle traitement chez les garçons ayant un âge osseux de 13–14 ans.

Comme pour tout médicament administré par injection, il est nécessaire dechanger régulièrement le site d’injection.

Une fois reconstituée, la suspension de DECAPEPTYL LP 22,5 mg doit êtreinjectée en intramusculaire de manière relativement rapide et sansinterruption pour éviter un potentiel blocage de l’aiguille.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est uniquement destiné à être administré par voieintramuscu­laire.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est une suspension de microgranules, son injectionacci­dentelle par voie intravasculaire doit être absolument évitée.

DECAPEPTYL LP 22,5 mg doit être administré sous contrôle médical.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à la GnRH, aux analogues de laGnRH ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir aussi larubrique 4.8).

La triptoréline est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement(voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de ladensité minérale osseuse. Chez l’homme, des données préliminaires­suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association à unagoniste de la GnRH peut réduire la perte osseuse. Des précautionspar­ticulières sont nécessaires chez les patients qui ont des facteurs derisque d’ostéoporose additionnels (par exemple : alcoolisme chronique,taba­gisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent ladensité minérale osseuse, comme par exemple les antiépileptiques ou lescorticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition).

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler laprésence jusque-là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Uneapoplexie pituitaire peut survenir chez ces patients. Elle se caractérise parl’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, d’une altérationde la vision et d’une ophtalmoplégie.

Il y a un risque accru de survenue d’une dépression (potentiellemen­tsévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, comme latriptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde manière appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients qui souffrent de dépression doivent faire l’objet d’unsuivi adapté pendant le traitement.

Du fait de l’injection intramusculaire, la prudence est requise chez lespatients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentield’hématome au site d’injection. L’efficacité et la sécurité deDECAPEPTYL LP 22,5 mg ont seulement été établies pour l’administration parvoie intramusculaire. L’administration par voir sous-cutanée n’est pasrecommandée.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Cancer de la prostate

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres analogues de laGnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique.Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes etsymptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement.Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’unanti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliserl’au­gmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravationdes symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de latumeur avec aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de laprostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleursmétas­tatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres analogues de la GnRH, des cas isolés de compressionmé­dullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas decompression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard deces complications devra être institué et dans les cas extrêmes uneorchidectomie (castration chirurgicale) devra être envisagée. Un suiviattentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, enparticulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à risquede compression de la moelle épinière et chez les patients avec une obstructiondes voies urinaires.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas dediminution supplémentaire des taux de testostérone. Une fois les taux decastration atteints à la fin du premier mois, les taux sériques detestostérone sont maintenus aussi longtemps que les patients reçoivent leurinjection tous les 6 mois (vingt-quatre semaines).

L’efficacité du traitement peut être suivie en mesurant les tauxsériques de testostérone et d’antigène spécifique de laprostate (PSA).

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soitinduite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de laGnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à uneostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

Le traitement par suppression androgénique peut provoquer un allongement del’intervalle QT.

Chez les patients ayant des antécédents ou présentant des facteurs derisque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients traités par unmédicament susceptible de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lemédecin devra évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris le risque detorsades de pointe, avant l’initiation d’un traitement par DECAPEPTYL.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que lespatients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exempleune intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladiecardio­vasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.Tou­tefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre letraitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalitécardi­ovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladiescardi­ovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluationattentive avant d’instaurer le traitement et doivent faire l’objet d’unsuivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à unesuppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale estgénéralement obtenu après l’interruption du traitement. Des testsdiagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant letraitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de laGnRH peuvent donc être erronés.

Puberté précoce

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit fairel’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéficesrisques.

Les pseudo-pubertés précoces (hyperplasie ou tumeur des glandes surrénalesou des gonades) et les pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines(tes­totoxicose, hyperplasie familiale des cellules de Leydig) devront êtreexclues.

Chez les filles, la stimulation ovarienne initiale suivie par la diminutiondes taux des œstrogènes induits par le traitement, peuvent conduire, au coursdu premier mois, à des saignements vaginaux d'intensité légère oumodérée.

Le traitement consiste en une administration sur le long terme adaptée demanière individuelle. DECAPEPTYL LP 22,5 mg doit être administré aussiprécisément que possible par période régulière de 6 mois. Un retardexceptionnel de quelques jours de la date d’injection (169 ± 3 jours)n’influence pas les résultats du traitement.

A l’arrêt du traitement, le développement pubertaire reprend.

Les données relatives à la fertilité des patientes traitées sont encorelimitées mais les fonctions de reproduction et de fertilité ne semblent pasaffectées par le traitement par GnRH. Chez la plupart des filles, des règlesrégulières commencent environ 1 an après la fin du traitement.

Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution dela densité minérale osseuse (DMO) due à la suppression des effets attendus del’œstrogène. Toutefois, après l'arrêt du traitement, le bilan ultérieurde la masse osseuse est préservé et le pic de croissance de la masse osseuseà la fin de la puberté ne semble pas être affecté par le traitement.

Une épiphysiolyse de la hanche peut se produire après l’arrêt dutraitement par les agonistes de la GnRH. Il se pourrait que ce soit consécutifà l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faiblesconcen­trations en œstrogène pendant le traitement avec les agonistes de laGnRH. L’augmentation de la vitesse de croissance qui se produit aprèsl’arrêt du traitement conduit ensuite à la diminution de la forcenécessaire pour le déplacement des épiphyses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments quimodifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautionspar­ticulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suiviattentif avec des dosages hormonaux.

Etant donné qu’un traitement par suppression androgénique peut provoquerun allongement de l’intervalle QT, l’utilisation concomitante detriptoréline et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou demédicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointe tels lesmédicaments antiarythmiques de classe Ia (par exemple : quinidine,diso­pyramide) ou de classe III (par exemple : amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc doitêtre évaluée avec attention (voir rubrique 4.4).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué chez l’homme et chez l’enfant. Lesdonnées sur l’utilisation de la triptoréline chez la femme enceinte sontlimitées. DECAPEPTYL LP 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant touteprescription de DECAPEPTYL LP 22,5 mg.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse carl’utilisation concomitante des agonistes de la GnRH est associée à un risquethéorique d’avortement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement, lespatientes potentiellement fertiles doivent être examinées attentivement pourvérifier l’absence de grossesse. Des méthodes de contraception non hormonaledevront être utilisées jusqu’au retour des règles.

Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur lesparamètres de l’appareil reproducteur (voir rubrique 5.3).

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines peut être altérée en cas survenue de sensations vertigineuses,d’une somnolence et de troubles de la vision, qui sont des effetsindésirables possibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologietraitée.

4.8. Effets indésirables

Étant donné que les patients souffrant de cancer de la prostatehormono-dépendant localement avancé ou métastatique sont généralementâgés et ont d’autres maladies fréquemment observées dans cette populationâgée, des effets indésirables ont été rapportés chez plus de 90 % despatients inclus dans les études cliniques, et le lien de causalité est souventdifficile à évaluer. Comme il a été observé avec d’autres agonistes de laGnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les pluscommunément observés lors de traitement avec la triptoréline étaient dus àses effets pharmacologiques attendus. Ces effets comprennent des bouffées dechaleur et une diminution de la libido.

A l’exception de réactions immuno-allergiques (rares) et de réactions ausite d’injection (<5%), tous les effets indésirables sont connus pourêtre liés aux modifications de la testostéronémie.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considéréscomme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. Laplupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castrationbiochi­mique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* La fréquence de ces effets de classe est basée sur la fréquence communeaux agonistes de la GnRH.

Rapporté après l’administration initiale chez des patients avec unadénome hypophysaire.

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants detestostérone durant la première semaine après la première injection de laformulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initialedes taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%)peut présenter une aggravation transitoire des signes et des symptômes de leurcancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralementpar une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleursmétas­tatiques (5%), qui peuvent être traités de façon symptomatique. Cessymptômes sont transitoires et disparaissent généralement en 1 à2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie telsqu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par desmétastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésionsmétasta­tiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinairedoivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premièressemaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des agonistes de la GnRH dans le traitement du cancer de laprostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à uneostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduireà un diagnostic erroné de métastases osseuses.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100).

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patientstraités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire estapparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer queles hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les propriétés pharmaceutiques de DECAPEPTYL LP 22,5 mg et son moded’adminis­tration rendent le risque de surdosage accidentel ou intentionnelim­probable. Il n’y a pas de données de surdosage chez l’homme. Des testsréalisés chez l’animal suggèrent qu’aucun autre effet que les effetsthérape­utiques sur la concentration d’hormones sexuelles et sur l’appareilrepro­ducteur n’est attendu avec des doses plus élevées de DECAPEPTYL LP22,5 mg. En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façonsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones et apparentés, analogue del’hormone entraînant la libération des gonadotrophines, code ATC :L02A E04.

La triptoréline, un agoniste de la GnRH, agit comme inhibiteur puissant dela sécrétion des gonadotrophines, lorsqu’elle est donnée de façon continueet à doses thérapeutiques. Chez l’animal ou chez l’homme, des études ontmontré qu’après administration de triptoréline, survient dans un premiertemps une augmentation transitoire des taux circulants de l’hormoneluté­inisante (LH), de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH), de latestostérone chez l’homme et de l’estradiol chez la femme.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoqueune diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppressionde la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires.

Chez l’homme, une diminution des taux sériques de testostérone à destaux observés chez les hommes castrés chirurgicalement survientappro­ximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement.DE­CAPEPTYL LP 22,5 mg est formulé pour délivrer 22,5 mg de triptoréline surune période de 6 mois. Une fois le taux de castration atteint à la fin dupremier mois, ce taux de testostérone est ensuite maintenu aussi longtemps queles patients reçoivent leur injection toutes les vingt-quatre semaines.

Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels secondaires. Ces effets sontgénéralement réversibles après arrêt du médicament. L’efficacité dutraitement peut être contrôlée par la mesure de la testostéronémie et del’antigène spécifique de la prostate (PSA). Comme montré pendant lesétudes cliniques, au 6ème mois de traitement par DECAPEPTYL LP 22,5 mg, ladiminution relative médiane du PSA était de 97%.

Chez l’animal, l’administration de triptoréline conduit à uneinhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles­dans des modèles expérimentaux.

L’administration par voie intramusculaire d’un total de 2 doses(12 mois) de DECAPEPTYL LP 22,5 mg chez des patients souffrant de canceravancé de la prostate permet d’une part d’obtenir, après quatre semaines,des taux de testostérone en dessous du seuil de castration chez 97,5% despatients, et d’autre part de maintenir les taux de testostérone en dessous duseuil de castration chez 93,0% des patients du deuxième au douzième mois detraitement.

Chez les patients avec un cancer de la prostate localement avancé, plusieursétudes cliniques, randomisées, à long terme, ont démontré le bénéficed’une privation androgénique associée à la radiothérapie (RT) encomparaison à la RT seule (RTOG 85–31, RTOG 86–10, EORTC 22863, D’Amicoet al., JAMA, 2008).

Dans un essai clinique randomisé de phase III, (EORTC 22961) incluant970 patients atteints de cancer de la prostate localement avancé(princi­palement T2c-T4, avec des patients T1c à T2b avec un envahissementgan­glionnaire régional) et traités par radiothérapie, 483 patients ont ététraités par une suppression androgénique courte (6 mois) associée et487 patients par une suppression androgénique longue (3 ans ) associée. Uneanalyse de non-infériorité a comparé le traitement hormonal concomitant etadjuvant court par rapport au traitement hormonal concomitant et adjuvant longpar agonistes de la GnRH (principalement la triptoréline (62,2%) ou lagoséréline (30,1%)).

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0% dans le groupe„traitement hormonal court“ et de 15,2% dans le groupe „traitementhormonal long“, soit un risque relatif de 1,42 (IC unilatéral à 95,71%=1,79; IC à 95,71% =[ 1,09 ; 1,85] ; p=0,65 pour la non infériorité etp=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement).La mortalité à 5 ans spécifiquement liée au cancer de la prostate était4,78% dans le groupe „traitement hormonal court“ et de 3,2% dans le groupe„traitement hormonal long“, soit un risque relatif de 1,71 (IC 95%=[1,14 à 2,57] ; p=0,002). La qualité de vie, évaluée avec l’échelleQLQ-C30, n’était pas significativement différente entre les deux groupes(p=0,37).

L'indication du cancer de la prostate localisé à haut risque est basée surdes études publiées sur l’association de la radiothérapie et des analoguesde la GnRH. Les données cliniques de cinq études publiées ont étéanalysées (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 86–10 et D'Amico etal., JAMA, 2008). Elles ont toutes démontré un avantage de l’association desanalogues de la GnRH avec la radiothérapie. Dans les études publiées, iln’était pas possible de clairement différentier les populations respectivesdes indications du cancer de la prostate localement avancé et du cancer de laprostate localisé à haut risque.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatiqueré­sistant à la castration, les études cliniques ont démontré le bénéficede l’ajout des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes commel’acétate d’abiratérone ou des inhibiteurs de la voie de signalisation desrécepteurs aux androgènes comme l'enzalutamide, au traitement par un analoguede la GnRH, comme la triptoréline.

Dans une étude clinique non comparative, 44 enfants atteints de pubertéprécoce centrale (39 filles et 5 garçons) ont été traités par un total de2 injections intramusculaires de DECAPEPTYL LP 22,5 mg sur 12 mois(48 se­maines). L’abaissement du pic de LH à des niveaux de prépuberté aété obtenu chez 95,5% des sujets au 3ème mois et chez 93,2% au 6ème mois et97,7% au 12ème mois.

La conséquence est une régression ou une stabilisation des caractèressexuels secondaires et un ralentissement de l’accélération de la maturationosseuse et de la croissance.

Chez les filles, la stimulation ovarienne initiale suivie par la diminutiondes taux des œstrogènes induits par le traitement, peuvent conduire, au coursdu premier mois, à des saignements vaginaux d'intensité légère oumodérée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une injection unique par voie intramusculaire de DECAPEPTYL LP22,5 mg chez les patients atteints de cancer de la prostate, le tmax était de3 (2–12) heures et le Cmax (0–169 jours) de 40 (22,2–76,8) ng/ml.

Chez les enfants atteints de la puberté précoce, le tmax était de 4(2–8) heures et le Cmax (0–169 jours) était de 39,9(19,1–107,0) ng/ml.

Il n’y a pas d’accumulation de la triptoréline après 12 mois detraitement.

Les résultats d’essais pharmacocinétiques conduits chez l’homme sainindiquent qu’après une administration par voie intraveineuse en bolus, latriptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à troiscompartiments et les demi-vies correspondantes sont d’environ 6 minutes,45 mi­nutes et 3 heures.

Le volume de distribution de la triptoréline à l’état d’équilibreaprès administration intraveineuse de 0,5 mg d’acétate de triptoréline estapproximati­vement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n’apas pu être montré que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques auxconcentrations thérapeutiques, les interactions médicamenteuses dues à undéplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Les métabolites de la triptoréline n’ont pas été déterminés chezl’homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l’homme suggèrentque les fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soitcomplètement dégradés dans les tissus soit rapidement dégradés dans leplasma ou éliminés par les reins.

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Aprèsadministration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontairesain, 42% de la dose est éliminée dans les urines sous forme de triptorélinein­changée, pour augmenter jusqu’à 62% chez les sujets insuffisantshé­patiques. La clairance à la créatinine (Clcreat) chez les volontaires sainsétant de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique, le foie est considéré comme étant le sited’élimination principal de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, lademi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totalede 212 ml/min, cette dernière étant une combinaison de l’éliminationrénale et hépatique.

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez lessujets avec une insuffisance rénale modérée (Clcreat 40 ml/min), la demi-vied’élimination de la triptoréline est de 6,7 heures, de 7,81 heures chezles sujets avec un insuffisance rénale sévère (Clcreat 8,9 ml/min) et de7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Clcreat89,9 ml/mi­n).

Les effets de l’âge et de l’ethnie sur la pharmacocinétique de latriptoréline n’ont pas été étudiés. Néanmoins, des donnéespharma­cocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains âgés de 20 à22 ans avec une clairance à la créatinine élevée (approximative­ment150 ml/min) indiquent que la triptoréline est éliminée deux fois plusrapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance àla triptoréline est corrélée à la clairance à la créatinine totale, quiest connue pour diminuer avec l’âge.

Au vu de l’importante marge thérapeutique de la triptoréline et commeDECAPEPTYL LP 22,5 mg se présente sous forme d’une formulation àlibération prolongée, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

La relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namique de la triptorélinen’est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante dela durée d’administration. Toutefois, après administration aiguë chez dessujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendantede la réponse en termes de LH et de FSH.

Lors de l’administration d’une formulation à libération prolongée, latriptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours etpar conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études debioéquivalence montrent que l’augmentation maximale de la testostérone estatteinte après environ 4 jours avec un Cmax équivalent, qui est indépendantde la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n’estpas maintenue malgré l’exposition continue à la triptoréline et est suiviepar une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce caségalement, le degré d’exposition à la triptoréline peut varier largementsans affecter l’effet global sur les taux de testostérone sériques.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de la triptoréline sur les organes extragénitaux estfaible.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effetspharmaco­logiques de la triptoréline.

Lors d’études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à dosescliniques des changements macro et microscopiques sur l’appareil reproducteurchez les rats mâles, les chiens et les singes. Ceux-ci sont considérés commereflétant la suppression de la fonction gonadique due à l’activitéphar­macologique du principe actif. Ces changements sont partiellementré­versibles pendant le période de récupération. Après administration chezle rat par voie sous-cutanée de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de lagestation, la triptoréline n’a pas démontré d’embryotoxicité, detératogénicité, ou d’effet sur le développement de la progéniture(gé­nération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution del’augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ontété observés à 100 microgram­mes/kg.

La triptoréline n’est pas mutagénique in vitro ou in vivo. Aucun effetoncogénique n’a été observé chez la souris à des doses de triptorélineallant jusqu’à 6000 microgram­mes/kg, après 18 mois de traitement. Uneétude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré uneincidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose,conduisant à une mort prématurée. L’augmentation de l’incidence destumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitementpar les agonistes de la GnRH. La pertinence clinique de cette observationn’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polymère D,L-lactide-co-glycolide

Mannitol

Carmellose sodique

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : à utiliser immédiatement. D’un point de vuemicrobiologique, la suspension reconstituée doit être utiliséeimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre : flacon (verre type I) de 6 ml transparent légèrementbrun à septum avec un bouchon en bromobutyle et une capsule aluminiumrecouverte d’un flip-off vert foncé.

Ampoule de solvant : ampoule (verre type I) transparente et incolorecontenant 2 ml de solvant stérile pour la reconstitution de la suspension.

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant conditionnés avec unblister contenant une seringue vide et deux aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La suspension pour injection doit être reconstituée en conditionsasep­tiques et en utilisant exclusivement l’ampoule de solvant pourinjection.

Il faut suivre strictement les instructions pour la reconstitution­mentionnées ci-après et dans la notice.

La totalité du solvant doit être aspirée dans la seringue fournie enutilisant l’aiguille pour la reconstitution (20G, sans système de sécurité)et transférée dans le flacon contenant la poudre. La suspension doit êtrereconstituée en agitant le flacon doucement d’un mouvement circulaire assezlongtemps pour obtenir une suspension laiteuse et homogène. Ne pas retourner leflacon.

Il est important de vérifier qu’il n’y a pas d’agglomérats dans leflacon. La suspension obtenue doit être aspirée dans la seringue sansretourner le flacon. L’aiguille pour la reconstitution doit être remplacéepar l’aiguille pour injection (20G avec système de sécurité) utilisée pourl’adminis­tration du produit.

Le produit est sous forme d’une suspension, il doit être injecté dans lemuscle fessier immédiatement après la reconstitution pour éviter saprécipitation.

Pour administration unique seulement.

Les aiguilles utilisées, toute suspension non utilisée ou déchet doiventêtre éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

Tous les produits médicaux non utilisés ou déchets doivent êtreéliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65 QUAI GEORGES GORSE

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 901 7 3 : poudre en flacon (verre) et 2 ml de solvant enampoule (verre) ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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