DELPRIM 300 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DELPRIM 300 mg comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Trimethoprime­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........300,0 mg

Pour un comprimé sécable

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Comprimés blancs oblongs avec barre de rupture sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DELPRIM 300 mg comprimé sécable est indiqué chez la femme adulte etl’adolescente dans le traitement d’infections urinaires.

Une attention particulière doit être portée aux informations disponiblessur la sensibilité microbiologique aux antibiotiques des bactéries impliquéesdans l’infection et sur la sécurité d’emploi du triméthoprime (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

Chez la femme adulte et l’adolescente :

Le schéma d’administration optimal chez le sujet normo-rénal et chez lesujet insuffisant rénal n’est pas établi.

Les données du triméthoprime sur la prophylaxie des cystites récidivantessont limitées avec une incertitude sur le schéma d’administration optimal.Cependant le triméthoprime peut être utilisé au cas par cas en prophylaxiedes cystites récidivantes selon les recommandations thérapeutiques, avec ladose journalière de 150 mg.

Voie orale

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie macrocytaire.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15mL/mn).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec le methotrexate (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soit privilégiée à uneassociation d’antibiotiques chaque fois que possible.

L’utilisation du triméthoprime seul est envisagée dans desrecommandations dans le traitement curatif des cystites à risque decomplication dont les cystites gravidiques, les bactériuries asymptomatiqu­esgravidiques.

Les données sont limitées chez l’adolescente.

Le triméthoprime sera utilisé avec précaution chez les sujets présentantune dyscrasie sanguine, une insuffisance hépatique ou rénale. Une surveillancebi­ologique devra être effectuée.

Il est particulièrement important chez les sujets déficitaires en G6PD derespecter les posologies recommandées.

Le triméthoprime figure dans certaines listes de médicaments pouvantentraîner une hémolyse en cas de déficit en G6PD, mais il n’existe pas derisque établi pour le triméthoprime seul utilisé à dose thérapeutique.

Le triméthoprime peut induire la survenue de troubles hématologiques­notamment une leucopénie, une thrombocytopénie ou encore une anémiemégaloblas­tique (voir rubrique 4.8). Le triméthoprime interfère dans lemétabolisme de l’acide folique, ce qui peut provoquer une altération del’hématopoïèse, en particulier lors de traitement prolongé ou à fortedose. Les accidents hématologiques sont plus fréquents chez les sujets ayantune carence préexistante en folates : sujet âgé, alcoolisme, insuffisancehé­patique chronique, dénutrition, malabsorption chronique, grossesse. Uncontrôle hématologique est nécessaire en cas de:

· Traitement itératif

· Chez le sujet âgé de plus de 65 ans

· Et chez les sujets carencés en folates.

Les manifestations hématologiques sévères imposent l’arrêt immédiat etdéfinitif du traitement. Les modifications hématologiques mineures sontgénéralement réversibles après traitement par l’acide folinique.L’u­tilisation du triméthoprime est contre-indiqué en association avec leméthotrexate (voir rubriques 4.3 et 4.5) et est contre-indiquée en casd’anémie macrocytaire (voir rubrique 4.3).

Une surveillance de la kaliémie est nécessaire chez certains patients àrisque notamment les sujets insuffisants rénaux et les sujets âgés, ced’autant qu’ils peuvent recevoir d’autres médicaments hyperkaliémian­ts(voir rubriques 4.5 et 4.8).

Les patients devront être informés du risque potentiel de réactions dephotosensibilité. L’exposition au soleil ou aux rayonnements UV devra êtreévitée et le port de vêtement pour se protéger de toute exposition directeimportante au soleil est recommandé pendant toute la durée du traitement etjusqu’à 2 jours suivant l’arrêt.

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage de la clairance à lacréatinine plasmatique quand la réaction à l’acide picrique est utilisée.Il en résulte une surestimation de l’ordre de 10 %.

Le triméthoprime peut interférer avec le dosage du méthotrexate, quiutilise la méthode compétitive de liaison protéique, lorsque la dihydrofolate­réductase bactérienne est utilisée comme protéine de liaison. Cependant iln’y a pas d’interférence si le méthotrexate est dosé par une méthoderadio-immunologique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Méthotrexate

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate parl’inhibition additive de la dihydrofolate réductase et par la diminution deson excrétion rénale.

+ Répaglinide

Augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide pouvant êtreresponsable d’une augmentation ou d’une prolongation de l’effethypogly­cémiant. Si une utilisation concomitante est nécessaire un suiviglycémique et médical attentif doit être réalisé.

+ Pyriméthamine

Anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deuxproduits (déficit en acide folique par administration de deux 2–4diaminopyrimi­dines). Contrôle régulier de l’hémogramme et associationd’un traitement par l’acide folinique (injections IM régulières).

+ Ciclosporine

Augmentation de la créatininémie avec diminution possible desconcentrations plasmatiques de ciclosporine.

+ Autres Hyperkaliémiants (voir rubrique 4.4)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesinhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), laciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence defacteurs co-associés. Le triméthoprime peut agir comme facteur favorisantlorsqu’il est associé à d’autres médicaments tels que suscités.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classesd’anti­biotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le trimethoprime ne doit pas être utilisé au cours du 1er trimestre de lagrossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène.

Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risqued’avortement spontané et de malformations congénitales, en particulier desanomalies de fermeture du tube neural et des fentes orales chez les enfants demère traitée par le triméthoprime pendant le 1er trimestre de grossesse.

Le mécanisme d’action incriminé serait celui d’une interférence avecles folates. Néanmoins, si le triméthoprime devait être utilisé en début degrossesse, une supplémentation en acide folique devrait être proposée pendantla durée du traitement, sans évaluation à ce jour de son efficacité dans laprévention des anomalies évoquées.

Aux 2ème et 3ème trimestres l’utilisation peut être envisagée sibesoin.

En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d’une hémolysenéonatale est possible.

Le triméthoprime passe dans le lait en faible quantité. Dans le cas où lamère ou l’enfant présente un déficit en G6PD, l’allaitement doit êtreévité ou interrompu en cas de traitement par Delprim, afin de prévenir lasurvenue d’hémolyses.

De façon générale, l’allaitement est déconseillé en cas de traitementpar triméthoprime.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DELPRIM n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude deconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare(≥1/10000, <1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirablesdécrits précédemment. Dans le cas d’un surdosage aigu ou chronique, unedépression médullaire peut survenir se manifestant par une thrombopénie,le­ucopénie ou une anémie mégaloblastique qui serait liée à la carence enacide folique. Des cas d’hyperkaliémie ont été rapportés à des posologiesélevées avec des augmentations de la kaliémie progressive et uneréversibilité à l’arrêt du traitement.

En fonction des symptômes, les mesures thérapeutiques suivantes peuventêtre envisagées : lavage gastrique, induction de l’excrétion rénale paracidification des urines, hémodialyse (la dialyse péritonéale n’est pasefficace) et surveillance hématologique et électrolytique. Si une dyscrasiesanguine significative survient, des injections d’acide folinique peuventêtre indiquées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : TRIMETHOPRIME et dérivés, code ATC :J01EA01.

Le triméthoprime est un antibiotique de la famille desdiaminopyri­midines.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Recommandations EUCAST (v.5.0..2015.01.01)

(1) L’activité du triméthoprime est incertaine vis-à-vis desentérocoques

(2) Concentrations critiques définies pour S. agalactiae (streptocoques duGroupe B)

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est ≥ 50 %en France

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration per os, le triméthoprime est rapidement et presquetotalement absorbé. La présence du bol alimentaire ne semble pas retarderl’absor­ption.

· Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 4 heureset sont fonction de la dose administrée ; après une prise unique par voieorale de 300 mg, elles sont comprises entre 3 et 3,60 µg/mL.

· La demi-vie plasmatique est comprise entre 9 et 17h. Par rapport àl’adulte, la demi-vie est plus courte chez l’enfant.

· Diffusion tissulaire et humorale :

o Les concentrations tissulaires en triméthoprime sont généralementsu­périeures aux concentrations plasmatiques correspondantes, notamment, dansles poumons, reins et tissus prostatiques.

o Les concentrations en triméthoprime sont également supérieures auxconcentrations plasmatiques dans la bile, la salive, les expectorations, leliquide prostatique, l’urine et les sécrétions vaginales. Le triméthoprime­diffuse, également, dans le liquide céphalorachidien et le placenta.

· Liaison aux protéines plasmatiques : environ 45–50 pour cent.

Les voies métaboliques consistent en une O-déméthylation, une N-oxydation,une alpha-hydroxylation. Cette biotransformation ne concerne que 10 pour centà 20 pour cent du trimethoprime absorbé. Certains dérivés seraientbiolo­giquement actifs.

L’élimination du triméthoprime est principalement urinaire (60% de ladose administrée en 24h) et se fait surtout sous forme non métabolisée (80%de la dose éliminée).

Seule une faible fraction est éliminée dans les fécès.

La concentration urinaire en triméthoprime après une prise unique par voieorale de 300 mg se maintient pendant 24 heures au-dessus des C.M.I de laplupart des germes responsables d’infections urinaires (40,5 mcg/ml enmoyenne entre la 16ème et la 24ème heure).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium, mannitol, polyvidone, stéarate demagnésium, carboxyméthylamidon sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boite de 3, 5 ou 10 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium +PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 161 7 6: 5 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium +PVC/PVDC)

· 34009 326 162 3 7:10 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium +PVC/PVDC)

· 34009 300 577 2 8 : 3 comprimés sécables sous plaquettes (Aluminium +PVC/PVDC)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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