DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml, suspension injectable en flacon - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEPO-MEDROL 40 mg/1 ml, suspension injectable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de méthylpredniso­lone.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........40,0 mg

Pour 1 ml de suspension injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce sont celles de la corticothérapie locale, lorsque l'affection justifieune forte concentration locale. Toute prescription d'injection locale doit fairela part du danger infectieux notamment du risque de favoriser une prolifération­bactérienne.

Ce produit est indiqué dans les affections :

· Dermatologiques : cicatrices chéloïdes.

· ORL : irrigation intra-sinusiennes dans les sinusites subaiguës ouchroniques justifiant un drainage.

· Rhumatologiques :

o injections intra-articulaires : arthrites inflammatoires, arthrose enpoussée,

o Injections péri-articulaires : tendinites, bursites,

o injections des parties molles: talalgies, syndrome du canal carpien,maladie de Dupuytren.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette spécialité n'est pas adaptée à l'administration par voie inhaléepar nébulisateur.

Equivalence anti-inflammatoire (équipotence) pour 5 mg de prednisone: 4 mgde méthylprednisolone.

1/10 à 2 ml par injection selon le lieu de l'injection et l'affection àtraiter.

Il faut éviter que l'injection ne soit trop superficielle en raison durisque d'atrophie sous-cutanée.

L'injection ne sera répétée qu'en cas de réapparition ou de persistancedes symptômes.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssuivantes (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour unecorticothérapie d'indication vitale) :

· tout état infectieux ou suspicion d’infection, à l'exclusion desindications spécifiées (voir rubrique 4.1),

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpes,varice­lle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants, ou vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvrejaune, la tuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe) chez les patients recevant des posologiessupé­rieures à 10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chezl’enfant ou > 20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus dedeux semaines et pour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voiesinhalées et locales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de lacorticothérapie : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellemen­tmortelle,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· troubles de la coagulation, traitement anticoagulant en cours,

· en administration par voie intrathécale,

· en administration par voie péridurale,

· en administration par voie intraveineuse.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l’acideacétyl­salicylique aux doses anti-inflammatoires, en association avec lemifamurtide ainsi qu’en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Effets immunosuppres­seurs/Sensibi­lité accrue aux infections

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe)doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateursys­tématique avant la corticothérapie.

Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par lacorticothérapie. Les corticostéroïdes peuvent aussi accroître lasensibilité aux infections. Ne pas utiliser la voie d’administrati­onintra-synoviale, intrabursale ou intratendineuse pour un effet local en casd'infection a­iguë.

Les sujets traités par des immunosuppresseurs sont plus sensibles auxinfections que les sujets sains. La varicelle et la rougeole, par exemple,peuvent avoir une évolution plus sévère, voire fatale, chez les enfants nonimmunisés ou chez les adultes sous corticostéroïdes.

L’administration des vaccins vivants ou vivants atténués estcontre-indiquée chez les patients recevant des posologies supérieures à10 mg/j d’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou >20 mg/j chez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines etpour les « bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées etlocales), et pendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie (voirrubriques 4.3 et 4.5). Les vaccins non vivants ou inactivés peuvent êtreadministrés chez les patients recevant des doses immunosuppressives decorticostéroïdes.

Cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée. Les procéduresd'im­munisation indiquées peuvent être menées chez les patients recevant desdoses non immunosuppressives de corticostéroïdes.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toutepossibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, encours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique antituberculeuxest nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'onne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine aété donné.

L'utilisation de corticostéroïdes dans la tuberculose active doit êtrelimitée aux cas de tuberculose fulminante ou disséminée dans lesquels lescorticoïdes sont utilisés pour contrôler la maladie en association avec unrégime thérapeutique antituberculeux approprié.

Des cas de sarcome de Kaposi ont été rapportés chez les patients recevantune corticothérapie. L’arrêt de la corticothérapie peut entraîner unerémission clinique.

Le rôle des corticostéroïdes dans le choc septique est controversé, lespremières études rapportant des effets bénéfiques et des effets nocifs. Plusrécemment, il a été suggéré qu’un traitement complémentaire parcorticostéroïdes pourrait être bénéfique aux patients présentant un chocseptique établi et une insuffisance surrénalienne. Cependant, leur utilisationen routine en cas de choc septique n’est pas recommandée. Une revuesystématique a conclu que l’utilisation de corticostéroïdes à haute dosependant une brève période n’était pas recommandée. Cependant, desméta-analyses et une autre revue suggèrent que des traitements plus longs(5‑11 jours) par corticostéroïdes à faible dose pouvaient réduire lamortalité, en particulier chez les patients présentant un choc septiquesensible aux vasoconstricteurs.

Effets hématologiques et du système lymphatique

L’acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiensdoivent être utilisés avec précaution en association avec descorticostéroïdes (voir rubrique 4.5).

Effets sur le système immunitaire

Des réactions allergiques peuvent se produire. De rares cas de réactionscutanées et de réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes étant survenuschez des patients traités par une corticothérapie, une attention particulièresera portée avant toute administration, en particulier chez les sujetsprésentant un terrain atopique.

Effets endocriniens

Chez les patients sous corticothérapie soumis à un stress inhabituel,l'au­gmentation de la dose de corticostéroïdes à action rapide avant, pendantet après la situation stressante est indiquée.

L’administration prolongée de doses pharmacologiques de corticostéroïdes­peut entraîner une inhibition hypothalamo-hypophyso-surrénalienne(in­suffisance corticosurrénale secondaire). L’importance et la durée del’insuffisance corticosurrénale produite varient d’un patient à l’autreet dépendent de la dose, de la fréquence, de l’heure d’administration etde la durée du traitement par glucocorticoïdes. Cet effet peut être minimiséen administrant le traitement tous les deux jours.

De plus, l’arrêt brutal des corticostéroïdes peut entraîner uneinsuffisance surrénale aiguë pouvant être fatale.

L’insuffisance corticosurrénale secondaire d'origine médicamenteuse peutainsi être minimisée par la réduction progressive de la posologie. Ce typed'insuffisance relative peut persister pendant des mois après l'arrêt dutraitement. Par conséquent, dans toute situation de stress survenant pendantcette période, l'hormonothérapie devrait être réintroduite.

Un « syndrome de sevrage » lié aux stéroïdes, visiblement sans rapportavec l’insuffisance corticosurrénale, peut également se produire aprèsl'interruption brutale de glucocorticoïdes. Ce syndrome comprend des symptômestels que anorexie, nausées, vomissements, léthargie, céphalées, fièvre,douleurs articulaires, desquamation, myalgie, perte de poids, et/ou unehypotension. Il semblerait que ces effets soient dus au brusque changement de laconcentration de glucocorticoïdes plutôt qu’à de faibles niveaux decorticostéroïdes.

Sachant que les glucocorticoïdes peuvent entraîner ou aggraver un syndromede Cushing, l’utilisation de glucocorticoïdes doit être évitée chez lespatients atteints de la maladie de Cushing.

Les corticostéroïdes ont un effet majoré chez les patients atteintsd'hypot­hyroïdie.

Métabolisme et nutrition

Les corticoïdes, dont la méthylprednisolone, peuvent augmenter laglycémie, aggraver un diabète préexistant ou prédisposer à un diabète lespatients qui les reçoivent à long terme.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète n’est pas unecontre-indication mais le traitement peut entraîner son déséquilibre. Ilconvient de réévaluer sa prise en charge.

Effets psychiatriques

Des troubles psychiques peuvent apparaître lors de l’utilisation descorticosté­roïdes, tels que l’euphorie, l’insomnie, les sautes d'humeur,les changements de personnalité, dépression sévère et aussi lesmanifestations psychotiques franches. De plus, l'instabilité émotionnellee­xistante ou les tendances psychotiques peuvent être aggravés par lescorticosté­roïdes.

Des réactions indésirables psychiatriques potentiellement sévères peuventsurvenir avec les stéroïdes systémiques. Les symptômes apparaissentgé­néralement dans les quelques jours ou semaines suivant le début dutraitement. Bien qu’un traitement spécifique puisse dans certains cas êtrenécessaire, la plupart de ces réactions régressent après réduction de ladose ou arrêt du traitement.

Des effets psychologiques ont été rapportés lors de l’arrêt descorticostéroïdes ; leur fréquence est inconnue. Les patients/soig­nantsdoivent demander un avis médical en cas d’apparition de symptômespsycho­logiques chez le patient, en particulier en cas de suspicion dedépression ou d’idées suicidaires. Les patients/soignants doivent êtrealertés de la possible survenue de troubles psychiatriques pouvant survenirpendant ou immédiatement après diminution de la dose ou l’arrêt desstéroïdes systémiques.

Effets sur le système nerveux

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients présentant des troubles convulsifs.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients souffrant de myasthénie grave (voir aussi le paragraphe sur lamyopathie dans la rubrique « Effets musculo-squelettiques »).

Des cas de lipomatose épidurale ont été signalés chez des patients souscorticosté­roïdes, généralement à long terme et avec des dosesélevées.

Effets oculaires

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez lespatients souffrant d'herpès oculaire en raison de la possible perforationcor­néenne.

La corticothérapie a été associée à une choriorétinopathie séreusecentrale susceptible d’entraîner un décollement de la rétine.

L’utilisation prolongée des corticoïdes peut causer des cataractessous-capsulaires postérieures et des cataractes nucléaires (en particulierchez l’enfant), une exophtalmie ou une augmentation de la pressionintra-oculaire, pouvant entraîner un glaucome avec une possible atteinte desnerfs optiques. La survenue d’infections oculaires fongiques et viralessecondaires peut aussi être majorée chez les patients sousglucocorti­coïdes.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroϊdes parvoie systémique ou locale.

Effets cardiaques

Les effets indésirables des glucocorticoïdes sur le systèmecardio­vasculaire, tels que la dyslipidémie et l’hypertension, peuventprédisposer les patients traités, présentant des facteurs de risquecardiovas­culaire, à d’autres effets cardiovasculaires en cas de traitementspro­longés et d’utilisation de doses élevées.

En conséquence, les corticostéroïdes doivent être utilisés avecprécaution chez ces patients, une attention doit être accordée à lamodification des risques et une surveillance cardiaque supplémentaire doitêtre prévue, si nécessaire.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive, les corticostéroïdes­systémiques doivent être utilisés avec précaution, et seulement si cela eststrictement nécessaire.

Effets vasculaires

Des thromboses, y compris des cas de maladie thromboembolique veineuse, ontété rapportées avec les corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients quiont ou qui peuvent être prédisposés à des troubles thromboemboliques.

En cas d’hypertension, les corticostéroïdes doivent être utilisés avecprécaution.

Effets gastro-intestinaux

De fortes doses de corticostéroïdes peuvent provoquer unepancréatite a­iguë.

Il n’y a pas de consensus sur la responsabilité des corticostéroïdes­dans l’ulcère peptique observé pendant le traitement. Toutefois, untraitement par glucocorticoïdes peut masquer les symptômes de l’ulcèrepeptique de sorte qu’une perforation ou une hémorragie peut survenir sansdouleur significative.

La corticothérapie peut masquer une péritonite ou d'autres signes ousymptômes associés à des troubles gastro-intestinaux tels qu’uneperforation, une obstruction ou une pancréatite.

Le risque de développer des ulcères gastro-intestinaux augmente en casd’association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

En cas d’ulcère gastrique ou duodénal, la corticothérapie n’est pascontre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite,avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.

L’emploi de corticostéroïdes nécessite une surveillancepar­ticulièrement adaptée, chez les sujets présentant une colite ulcéreusenotamment en cas de risque de perforation, abcès ou autres infectionspyogènes, diverticulites, anastomoses intestinales récentes, ulcèregastro-duodénal évolutif ou latent.

Effets hépatobiliaires

L’emploi de corticostéroïdes nécessite une surveillancepar­ticulièrement rapprochée en cas d’insuffisance hépatique.

Des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse incluant des hépatitesaiguës ou l’augmentation des enzymes hépatiques peuvent être uneconséquence de l'administration de méthylprednisolone par voie intraveineuseen traitement intermittent cyclique (en général à une dose initiale ≥1 g/jour). De rares cas d'hépatotoxicité ont été rapportés. Le délaid'apparition peut être de plusieurs semaines ou plus. Dans la majorité desétudes de cas, la résolution des effets indésirables a été observée aprèsarrêt du traitement. Une surveillance adéquate est par conséquentrequise.

Effets musculo-squelettiques

Une myopathie aiguë a été rapportée lors de l’utilisation de dosesélevées de corticostéroïdes, le plus souvent chez des patients présentantdes troubles de la transmission neuromusculaire (par exemple myasthénie grave)ou chez des patients recevant un traitement concomitant par desanticholiner­giques tels que les inhibiteurs neuromusculaires (par exemplepancuro­nium). Cette myopathie aiguë est généralisée, peut toucher lesmuscles oculaires et respiratoires et peut entraîner une quadriparésie. Onpeut observer une augmentation de la créatine kinase. L’amélioration­clinique ou le rétablissement, après arrêt des corticostéroïdes peutnécessiter plusieurs semaines à plusieurs années.

L'ostéoporose est un effet fréquent, mais rarement reconnu comme effetindésirable associé à une utilisation à long terme de fortes doses deglucocorticoïdes.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition detendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque estaugmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez lespatients dialysés avec hyperparathyroïdis­me secondaire ou ayant subi unetransplantation rénale.

Affections du rein et des voies urinaires

La prudence est requise chez les patients atteints de sclérodermiesys­témique, car une augmentation de l’incidence de la crise rénalescléroder­mique a été observée avec les corticostéroïdes, y compris laméthylpredni­solone. La pression sanguine et la fonction rénale (créatinine S)doivent dès lors être vérifiées régulièrement. En cas de suspicion decrise rénale, la pression sanguine doit être minutieusement contrôlée.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale.

Investigations

Des doses moyennes à fortes d'hydrocortisone ou de cortisone peuventprovoquer une élévation de la pression artérielle, une rétention hydrosodéeet une excrétion accrue de potassium. Ces effets sont moins susceptibles de seproduire avec les dérivés synthétiques, sauf s’ils sont utilisés à fortesdoses. Un régime hyposodé et une supplémentation potassique peuvent êtrenécessaires.

Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion du calcium.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Les corticostéroïdes par voie orale ne sont pas indiqués dans letraitement des traumatismes crâniens, et ne doivent donc pas être utilisésdans ces cas. Une étude multicentrique, a montré une augmentation de lamortalité à deux semaines et à six mois après un traumatisme crânien chezles patients recevant de l'hémisuccinate de méthylprednisolone, comparé augroupe placebo. Une relation de causalité avec le traitement parl’hémisuccinate de méthylprednisolone n'a pas été établie.

Utilisation chez les enfants

La croissance et le développement de nourrissons et d’enfants souscorticothérapie prolongée doivent être attentivement surveillés.La­croissance peut être stoppée chez les enfants sous glucocorticot­hérapieprolon­gée, à doses quotidiennes fractionnées. L’emploi d’un teltraitement doit être limité aux cas les plus sévères.

Les nourrissons et enfants sous corticothérapie prolongée sont exposés àun risque particulier d’hypertension intracrânienne.

De fortes doses de corticostéroïdes peuvent provoquer une pancréatite chezl’enfant.

Autres

Les complications liées au traitement par glucocorticoïdes dépendent de ladose et la durée du traitement. De ce fait, une évaluation bénéfice/risquedoit se faire au cas par cas, tant sur la dose et la durée du traitement quesur l’utilisation de la thérapie quotidienne ou intermittente.

La dose la plus faible possible de corticostéroïdes devra être utiliséepour contrôler l’état du patient sous traitement et lorsque la diminution dela dose est possible, elle doit être progressive.

L’acide acétylsalicylique (aspirine) et les anti-inflammatoires nonstéroïdiens doivent être utilisés avec prudence en association avec descorticosté­roïdes.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs de CYP3A, ycompris des produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effetssecondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si lesbénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiquesdes corticostéroïdes ; dans ce cas les patients doivent être surveillés envue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques descorticostéroïdes (voir rubrique 4.5).

Une crise de phéochromocytome, pouvant être fatale, a été rapportéeaprès administration des corticostéroïdes par voie systémique. Lescorticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant unphéochromocytome suspecté ou avéré qu’après une évaluation appropriéedu rapport bénéfice/risque.

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient de la méthylprednisolone ; ce principe actif est inscrit sur la listedes substances dopantes.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de1 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Précautions d'emploi

Un traitement par voie orale sera institué en relais dès que possible.

Des thromboses, y compris des thromboembolies veineuses, ont étérapportées avec la prise de corticostéroïdes. En conséquence, lescorticostéroïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patientsqui présentent des troubles thromboemboliques ou qui y sont prédisposés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les risques d'interactions des glucocorticoïdes avec d'autres médicamentssont exceptionnels par voie injectable locale dans les circonstances usuellesd'emploi. Ces risques seraient à considérer en cas d'injections multiples(plusieurs localisations) ou répétées à court terme.

HYPOKALIÉMIANTS

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythmecardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred'interac­tions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et del'amphotéricine B (voie IV).

METABOLISME PAR CYP3A4

La méthylprednisolone est un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP)et est principalement métabolisée par l’enzyme CYP3A4. CYP3A4 est l’enzymedominante de la sous-famille la plus abondante du CYP dans le foie des sujetsadultes. Elle catalyse la 6β-hydroxylation des stéroïdes, l’étapeessentielle du métabolisme de phase I des corticoïdes endogènes ou desynthèse.

De nombreux autres composés sont également des substrats de CYP3A4, dontcertains (ainsi que d’autres médicaments) modifient le métabolisme desglucocorticoïdes par induction ou inhibition de cette enzyme.

Inhibiteurs de CYP3A4 : [Antibiotiques (isoniazide), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir), agentsde potentialisation pharmacocinétique (cobicistat) utilisés dans le traitementdu VIH, antagonistes calciques (diltiazem), contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol, northindrone), jus de pamplemousse, immunosuppres­seurs(ciclospo­rine), antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine,tro­léandomycine)]

Les médicaments qui inhibent l’activité de CYP3A4 diminuentgéné­ralement la clairance hépatique et augmentent la concentration­plasmatique des médicaments substrats de cette enzyme telle laméthylpredni­solone. En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur deCYP3A4, il est nécessaire d'adapter la dose de méthylprednisolone afind’éviter des manifestations de toxicité des corticoïdes.

Inducteurs de CYP3A4 : [Antibiotiques, antituberculeux (rifampicine),an­ticonvulsivan­ts (carbamazépine, phénobarbital, et phénytoïne)]

Les médicaments qui induisent l’activité de CYP3A4 augmententgéné­ralement la clairance hépatique et diminuent la concentration plasmatiquedes médicaments substrats de cette enzyme. En cas d’administrati­onconcomitante, une augmentation de la dose de méthylprednisolone peut êtrenécessaire pour l’obtention du résultat souhaité.

Substrats de CYP3A4 : [Anticonvulsivants (carbamazépine), antiémétiques(a­prépitant, fosaprépitant), antifongiques (itraconazole, kétoconazole),an­tiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH : indinavir, ritonavir),an­tagonistes calciques (diltiazem), contraceptifs oraux (éthinylestra­diol,noréthin­drone), immunosuppresseurs (ciclosporine, cyclophosphami­de,tacrolimus), antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine)].

En présence d’un autre substrat de CYP3A4, la clairance hépatique de laméthylpredni­solone peut être altérée, ce qui nécessite une adaptationcorres­pondante de la dose. Une administration conjointe pourrait accroître laprobabilité d’effets indésirables associés à l’un ou l’autremédicament administré seul.

+ Vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, latuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, lavaricelle, le zona, la grippe)

Chez les patients recevant des posologies supérieures à 10 mg/jd’équivalent-prednisone (ou > 2 mg/kg/j chez l’enfant ou > 20 mg/jchez l’enfant de plus de 10 kg) pendant plus de deux semaines et pour les «bolus » de corticoïdes (à l'exception des voies inhalées et locales), etpendant les 3 mois suivant l’arrêt de la corticothérapie : risque demaladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

+ Acide acétylsalicylique aux doses anti-inflammatoires ≥ 1 g par priseet /ou ≥ 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

Par ailleurs, la méthylprednisolone peut augmenter la clairance de l’acideacétyl­salicylique administré à fortes doses ce qui peut provoquer une baissedes niveaux sériques de salicylate. L’arrêt du traitement par laméthylpredni­solone peut entraîner une augmentation des concentration­ssériques de salicylate et conduire à un risque accru de toxicité auxsalicylates.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

En cas d’utilisation prolongée par voie orale ou inhalée : augmentationdes concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de sonmétabolisme hépatique par l’inhibiteur, avec risque d’apparition d’unsyndrome cushingoïde voire d’une insuffisance surrénalienne.

Préférer un corticoïde non métabolisé.

+ Mifamurtide

Risque de moindre efficacité du mifamurtide.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Anticoagulants oraux tels que acénocoumarol, apixaban, dabigatran,flu­indione, phenindione, rivaroxaban, warfarine

Glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de lacorticothérapie sur le métabolisme de l’antivitamine K et sur celui desfacteurs de la coagulation.

Des cas de majoration et aussi de diminution de l’effet del’anticoagulant ont été rapportés lorsqu’il est administré enconcomitance avec les corticostéroïdes.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : le caséchéant, avec les antivitamines K, contrôle biologique au 8ème jour, puistous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

+ Antivitamines K (acénocoumarol, fluindione, warfarine)

Pour des doses de 0,5 à 1 g de méthylprednisolone administrées en bolus: augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ouen présence de tous signes hémorragiques.

+ Autres hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ouassociés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV))

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Digitaliques (Digoxine)

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital,phé­nytoïne, primidone, fosphénytoine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’inducteur: les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Antidiabétiques

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes).

Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire,surtout en début de traitement.

Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant letraitement par les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanismeinvoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide,po­tentiellement par acétylation, diminution de celui des glucocorticoïdes eteffet potentiel sur la clairance de l’isoniazide.

Surveillance clinique et biologique.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants (décrit pour laprednisone, la dexaméthasone)

Diminution de l’absorption digestive des glucocorticoïdes.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance desglucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible).

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques ou antipyrétiques ≥500 mg par prise et /ou < 3 g par jour

Majoration du risque hémorragique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragiegastro-intestinale.

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

+ Interféron alpha

Risque d'inhibition de l'action de l'interféron.

+ Curares non dépolarisants

Avec les glucocorticoïdes par voie IV : risque de myopathie sévère,réversible après un délai éventuellement long (plusieurs mois) (voirrubrique 4.4).

L’antagonisme des effets bloquants neuromusculaires du pancuronium et duvécuronium a été signalé chez les patients sous corticostéroïdes. Cetteinteraction peut être attendue avec tous les inhibiteurs neuromusculai­rescompétitif­s.

+ Inhibiteurs de l’aromatase (aminoglutéthimide)

L’inhibition de la fonction surrénalienne induite parl’aminoglu­téthimide peut exacerber les changements endocriniens causés parun traitement prolongé par glucocorticoïdes.

+ Ciclosporine

Avec la méthylprednisolone administrée par voie IV : augmentation possibledes concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.

Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de laciclosporine.

Il est donc possible que les effets indésirables liés à ces deuxmédicaments administrés séparément surviennent plus probablement lorsd’une administration simultanée.

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administrati­onconcomitante de méthylprednisolone et de ciclosporine.

+ Anticholinesté­rasiques

Les stéroïdes peuvent réduire les effets des anticholinesté­rasiques surla myasthénie grave.

+ Antiviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH)

Les corticostéroïdes peuvent avoir un effet inducteur sur le métabolismedes inhibiteurs de la protéase du VIH et réduire ainsi leur concentration­plasmatique.

+ Héparines

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le risque des corticoïdes par voie systémique est à considérer en casd’injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées àcourt terme.

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogènevariable selon les espèces. Cependant, les corticostéroïdes ne semblent pascauser d’anomalies congénitales lorsqu'ils sont administrés aux femmesenceintes.

Etant donné qu’aucune étude de reproduction humaine adéquate n’a étéréalisée avec l'acétate de méthylprednisolone, ce médicament ne serautilisé pendant la grossesse qu'après une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque pour la mère et le fœtus.

Dans l'espèce humaine, il existe un passage transplacentaire. Cependant, lesétudes épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à laprise de corticoïdes lors du premier trimestre. Une étude rétrospective aobservé une incidence accrue de faibles poids à la naissance chez desnourrissons nés de mères traitées par corticostéroïdes. Chez l'Homme, lerisque de faible poids de naissance semble être dose-dépendant et peut êtreminimisé par l'administration de doses plus faibles de corticostéroïdes.

Les enfants nés de mères ayant reçu des doses importantes decorticostéroïdes pendant la grossesse doivent être soigneusement observés etévalués pour des signes d’insuffisance surrénale, bien que l'insuffisance­surrénale néonatale semble être rare chez les nourrissons qui ont étéexposés in utero aux corticostéroïdes.

Des cas de cataractes ont été observés chez des nourrissons nés de mèressous corticothérapie prolongée pendant la grossesse.

Il n'y a aucun effet connu des corticostéroïdes sur le travail etl’accouchement.

Les corticostéroïdes passent dans le lait maternel et peuvent inhiber lacroissance et perturber la production endogène de glucocorticoïdes chez lenourrisson allaité.

Ce médicament ne devra être utilisé pendant l'allaitement qu'après uneévaluation approfondie du rapport bénéfice/risque pour la mère et lenourrisson.

En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique,l'a­llaitement est déconseillé.

Une altération de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes dans les études menées chezl’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets des corticostéroïdes sur l’aptitude à conduire ou à utiliserdes machines n’ont pas été systématiquement évalués. Des effetsindésirables tels que des étourdissements, vertiges, troubles visuels etfatigue sont possibles après un traitement aux corticostéroïdes. Si cessymptômes apparaissent, les patients ne doivent pas conduire ni utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors del’administration contre-indiquée par voie intrathécale/pé­ridurale :arachnoïdite, trouble gastro-intestinal fonctionnel/dys­fonctionnement de lavessie, maux de tête, méningite, paraparésie/pa­raplégie, crise convulsive,troubles sensoriels.

† De rares cas de cécité associés à la thérapie intralésionne­lleautour du visage et de la tête.

* N’est pas un terme MedDRA.

# La péritonite peut être le principal signe ou symptôme d'un troublegastro-intestinal tel qu’une perforation, une obstruction ou une pancréatite(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas de syndrome clinique de surdosage aigu par laméthylpredni­solone. Les cas rapportés de toxicité aiguë et/ou de décès parsurdosage de corticostéroïdes sont rares. En cas de surdosage, aucun antidotespécifique n’est disponible ; le traitement est symptomatique et de soutien.La méthylprednisolone est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE NONASSOCIES, code ATC : H02AB04.

Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont deshormones métaboliques essentielles. Les corticoïdes synthétiques, incluant ladexaméthasone sont utilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire.À forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leur effet métabolique etde rétention sodée est moindre que celui de l'hydrocortisone.

La méthylprednisolone est un puissant anti-inflammatoire stéroïdien. Sapuissance anti-inflammatoire est supérieure à celle de la prednisolone et elleentraîne moins de rétention hydrosodée que cette dernière.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une étude interne sur huit volontaires a établi la pharmacocinéti­qued’une dose unique intramusculaire de 40 mg de DEPO-MEDROL. La moyenne desconcentrations plasmatiques individuelles maximales a été de 14,8 ±8,6 ng/ml, la moyenne des durées individuelles au pic de concentration a étéde 7,25 ± 1,04 heures, et la moyenne de l’aire sous la courbe (ASC) a étéde 1 354,2 ± 424,1 ng/ml x h (jour 1–21).

La méthylprednisolone est largement distribuée dans les tissus, traverse labarrière hémato-encéphalique, et est secrétée dans le lait maternel. Sonvolume apparent de distribution est d’environ 1,4 l/kg. La liaisonprotéinique de la méthylprednisolone chez l’Homme est d’environ 77 %.

Chez l’Homme, la méthylprednisolone est métabolisée dans le foie enmétabolites inactifs dont les principaux sont 20α-hydroxyméthyl­prednisoloneet 20β-hydroxyméthyl­prednisolone. La métabolisation dans le foie intervientprin­cipalement via le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

La méthylprednisolone, comme de nombreux substrats du CYP3A4, peut aussiêtre un substrat pour la glycoprotéine P protéique transporteur ABC(ATP-binding cassette), influençant la distribution tissulaire et lesinteractions avec d’autres médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, latoxicité à doses répétées n’a révélé aucun risque attendu. Lestoxicités observées dans les études de doses répétées sont cellesattendues lors d’une exposition continue à des stéroïdes surrénauxexogènes.

Potentiel carcinogène

La cancérogénicité de la méthylprednisolone n'a pas été évaluéeconvena­blement à travers des études chez les rongeurs. Des résultatsvariables ont été obtenus avec d'autres glucocorticoïdes testés pour leurpotentiel carcinogène chez les souris et les rats. Cependant, les donnéespubliées indiquent que plusieurs glucocorticoïdes apparentés, dont lebudésonide, la prednisolone et l'acétonide de triamcinolone peuvent augmenterl'in­cidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires aprèsadministration orale dans l'eau potable des rats mâles. Ces effets tumorigènesont été observés à des doses qui étaient plus faibles que les dosescliniques habituelles sur une base mg/m2.

Potentiel mutagène

La génotoxicité de la méthylprednisolone n'a pas été évaluéeconvena­blement. Cependant, le sulfonate de méthylprednisolone, qui possède unestructure similaire à la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ousans activation métabolique chez Salmonella Typhimurium à des doses de 250 à2 000 µg / plaque, ou via le test de mutation génique sur des cellules demammifères utilisant des cellules ovariennes de hamster chinois à des doses de2 000 à 10 000 µg / ml. Le suleptanate de méthylprednisolone n'a pasinduit la synthèse d'ADN non programmée dans les hépatocytes primaires de ratà des doses de 5 à 1 000 µg / ml. En outre, une revue des donnéespubliées indique que la prednisolone farnésylée, qui possède une structuresimilaire à la méthylprednisolone, n'a pas été mutagène avec ou sansactivation métabolique chez des souches Salmonella Typhimurium et d'EscherichiaColi à des doses de 312 à 5 000 µg / plaque. Dans une lignée de cellulesfibro­blastiques de hamster chinois, la prednisolone farnésylée a entraînéune légère augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques­structurelles avec activation métabolique à la plus forte concentrationtestée 1 500 µg / ml.

Toxicité sur la reproduction

Une réduction de la fertilité a été mise en évidence lors del’administration de corticostéroïdes chez le rat. Des doses decorticostérone de 0, 10 et 25 mg/kg/jour ont été administrées à des ratsmâles par injection sous-cutanée une fois par jour pendant 6 semaines et cesrats mâles ont été accouplés à des femelles non traitées. La forte dose aété réduite à 20 mg/kg/jour après le 15ème jour. Une diminution dubouchon copulatoire a été observée, ce qui peut avoir été secondaire à unediminution du poids des organes accessoires. Le nombre d’implantations et defœtus viables ont été réduits. Le caractère tératogène descorticostéroïdes a été démontré chez de nombreuses espèces lorsqu’ilsétaient administrés à doses équivalentes à celles données à l’Homme.Les études de reproduction menées chez l’animal ont montré que lesglucocorticoïdes tels que la méthylprednisolone augmentaient l’incidence desmalformations (fente palatine, malformations squelettiques), de la létalitéembryo-fœtale (par exemple, augmentation des résorptions), et un retard decroissance intra-utérine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Macrogol 3350, chlorure de sodium, chlorure de miripirium, acidechlorhydrique ou hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 1 ml en verre incolore de type I, fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutyl.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Agiter avant emploi.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 935 2 2 : 1 ml en flacon (verre incolore) + 1 seringuestérile de 2 ml (polypropylène) + 2 aiguilles stériles.

· 34009 336 978 6 0 : 1 ml en flacon (verre incolore).

· 34009 553 153 5 3 : 1 ml en flacon (verre incolore), boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 10 décembre 1997.

Date de dernier renouvellement : 10 août 2010 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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