DEPO PRODASONE 500 mg, suspension injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - DEPO PRODASONE 500 mg, suspension injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEPO PRODASONE 500 mg, suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de médroxyprogestérone.........................................................................................500 mg

Pour 3,3 ml de suspension injectable

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218),parahydroxybenzoate de propyle (E 216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal de certains cancers hormonodépendants :

· cancer du sein métastatique, après échec des modulateurs sélectifs del'activation des récepteurs aux estrogènes (MoSARE ou SERM), des inhibiteursde l'aromatase et/ou du fulvestrant.

· cancer de l’endomètre de type endométrioïde récidivant oumétastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie varie selon la nature et le stade de la tumeur :

· en cas de cancer du sein métastasé : 500 mg par jour en traitementd'attaque pendant 4 semaines, puis 500 mg 2 fois par semaine en traitementd'entretien.

· en cas de cancer de l'endomètre : 500 à 1000 mg par semaine.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude clinique n'a évalué l'impact d'une atteinte hépatique sur lapharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone. Cependant,l'acétate de médroxyprogestérone qui est quasi-exclusivement éliminé parmétabolisme hépatique, serait faiblement métabolisé chez les patientesatteintes d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale :

Aucune étude clinique n'a évalué l'impact d'une atteinte rénale sur lapharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone.

Cependant, l'acétate de médroxyprogestérone étant quasi-exclusivementéliminé par métabolisme hépatique, aucun ajustement posologique ne devraitêtre nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale.

Mode d’administration

· Ce médicament doit être administré par voie intramusculaireprofonde.

· Ne pas injecter par voie intraveineuse.

· Bien agiter le flacon avant l'emploi.

· Une asepsie rigoureuse doit être observée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1,

· Accidents ou antécédents d'accidents thromboemboliques veineux(phlébite, embolie pulmonaire),

· Accidents ou antécédents thromboemboliques artériels (en particulierinfarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

· Anomalies sévères des tests hépatiques, atteintes hépatiquessévères,

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Association avec le Millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· En cas d'hémorragies génitales, ne pas prescrire avant d'avoir vérifiél'origine des saignements.

· Il est conseillé d'interrompre le traitement et de ne pas réadministrerle produit tant que des examens complémentaires n'ont pas été effectués encas : de perte de vision soudaine partielle ou complète, d'apparition soudained'exophtalmie, de diplopie, ou de migraines. Si l'examen révèle un œdèmepapillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, DEPO PRODASONE ne doit pasêtre réadministré.

· L'acétate de médroxyprogestérone est contre-indiqué chez toutepatiente présentant des antécédents de thromboembolies veineuse ouartérielle. Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'unaccident thromboembolique veineux ou artériel.

· Les femmes ayant une tendance au chloasma doivent éviter l'exposition ausoleil durant le traitement.

· Il convient de prendre en compte le fait que ce produit peut dans certainscas provoquer une rétention hydrique (voir rubrique 4.8).

· Certains marqueurs biologiques de l'activité endocrinienne peuvent êtrediminués lors de l'administration d'acétate de médroxyprogestérone :stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques eturinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles (voirrubrique 4.8).

· De plus, l'acétate de médroxyprogestérone peut provoquer des symptômesde type cushingoïde. Une suppression de la fonction surrénalienne peutapparaître chez certaines patientes, et les taux sanguins en ACTH et enhydrocortisol peuvent diminuer (voir rubrique 4.8).

· De même les cliniciens doivent être informés de la prise de ce produitlors d'examens des tissus endocervical ou endométrial.

· Une anovulation prolongée, accompagnée d'une aménorrhée peut fairesuite à l'administration d'acétate de médroxyprogestérone (voirrubrique 4.8).

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et deméthyle (E 218) pouvant entraîner des réactions allergiques (éventuellementretardées).

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de3,3 ml de suspension injectable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

· Les patientes diabétiques doivent être suivies attentivement en raisond'une diminution de la tolérance au glucose parfois observée.

Diminution de la densité minérale osseuse

L’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone injectable réduit lestaux sériques d’œstrogènes et est associée à une diminutionstatistiquement significative de la densité minérale osseuse (DMO) chez lesfemmes préménopausées puisque le métabolisme osseux s’adapte à des tauxd’œstrogènes plus faibles. La perte osseuse peut être plus importantelorsque la durée d'utilisation est prolongée et peut ne pas êtrecomplètement réversible chez certaines femmes. On ne sait pas sil’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone injectable chez lesadolescentes ou les jeunes adultes, en période critique de constitution decapital osseux, réduira le pic de masse osseuse. Chez la femme adulte etl’adolescente, la diminution de la DMO pendant le traitement semble êtreréversible de manière substantielle après l'arrêt du traitement parl’acétate de médroxyprogestérone injectable et l’augmentation de laproduction d’œstrogènes ovariens (voir rubrique 5.1 Etudes sur la DMO).Après l’arrêt de DEPO PROVERA injectable chez des adolescentes, larécupération complète de la DMO moyenne a nécessité 1,2 ans pour le rachislombaire, 4,6 ans pour la hanche et 4,6 ans pour le col du fémur (voirrubrique 5.1 Etudes sur la DMO – Récupération de la DMO post-traitementchez l’adolescente).

Chez l’adulte, la DMO a été suivie sur une période de 2 ans aprèsl’arrêt des injections d’acétate de médroxyprogestérone et larécupération partielle de la DMO moyenne par rapport aux valeurs de base aété observée au niveau de la hanche, du col du fémur et du rachis lombaire(voir rubrique 5.1 Etudes sur la DMO – Modification de la DMO chez la femmeadulte).

L’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone en injection retardréduit les taux sériques d’œstrogènes et est associée à une diminutionsignificative la densité minérale osseuse (DMO).

Par conséquent, l’utilisation n’est pas recommandée :

· Chez les adolescentes, en raison du risque important de diminution de ladensité minérale osseuse, particulièrement préoccupante durantl’adolescence et au début de l’âge adulte, période critique deconstitution de capital osseux.

· Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose(par exemple : maladie métabolique osseuse, consommation chronique d’alcoolet/ou de tabac, anorexie mentale, antécédent maternel d’ostéoporosefracturaire ou utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masseosseuse tels que les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes).

Une étude de cohorte rétrospective évaluant l’association entrel’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone et l’incidence desfractures osseuses a été menée chez 312 395 femmes sous contraceptifs auRoyaume-Uni. Le taux d’incidence de fractures chez les femmes sous acétate demédroxyprogestérone a été comparé à celui observé chez les patientesutilisant d’autres contraceptifs hormonaux. Le ratio des taux d’incidence(IRR) pour toute fracture observée au cours de la période de suivi (duréemoyenne de 5,5 ans) était de 1,41 (IC 95% 1,35 – 1,47).

D’autres traitements de l’endomètre doivent être envisagés chez cesfemmes.

Précautions particulières d'emploi

· Le traitement par DEPO PRODASONE ne sera entrepris qu'après avoireffectué un examen gynécologique complet.

· Durant un traitement prolongé par un progestatif, un examen médicalrégulier est conseillé. De même, il est conseillé de surveiller plusparticulièrement les patientes ayant présenté ou présentant une pathologiecardiovasculaire, un tabagisme, un dysfonctionnement rénal, une épilepsie, desmigraines, un diabète, une hypertension artérielle.

· Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent êtresurveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l'acétate demédroxyprogestérone, en raison de l'effet inducteur enzymatique dumillepertuis, avec risque de baisse d'efficacité, voire d'annulation del'effet.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,carbamazépine, oxcarbazépine et esclicarbazépine) ; rifabutine ; rifampicine; névirapine ; éfavirenz ; dabrafénib ; enzalutamide.

Diminution de l'efficacité de l'acétate de médroxyprogestérone paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Nelfinavir/Ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité de l'acétate de médroxyprogestéronepar augmentation de son métabolisme hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité de l'acétate demédroxyprogestérone. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de laposologie du traitement hormonal pendant l’administration du bosentan etaprès son arrêt.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité de l'acétate de médroxyprogestéronepar augmentation de son métabolisme hépatique.

Associations à prendre en compte

+ Ulipristal

Dans l’indication fibrome de l'ulipristal : Antagonisme réciproque deseffets de l’ulipristal et du progestatif, avec risque d’inefficacité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas d'indication à utiliser l'acétate de médroxyprogestérone aucours de la grossesse.

La plupart des études épidémiologiques récentes ne retrouvent pasd'association entre exposition à l'acétate de médroxyprogestérone pendant lagrossesse (lorsqu'elle est utilisée aux doses préconisées dans lesindications gynécologiques) et effet malformatif (incluant un effet sur ladifférenciation sexuelle du fœtus). En conséquence, la découverte d'unegrossesse sous médroxyprogestérone ne justifie pas l'interruption de lagrossesse.

Allaitement

La médroxyprogestérone passe dans le lait. Il n'y a pas de donnée cliniquepour l'acétate de médroxyprogestérone prescrit à posologies oncologiques. Enconséquence, l'allaitement est déconseillé par prudence dans ce contexte.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’acétate de médroxyprogestérone sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas étéétudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableauci-dessous :

Classe Système- Organe	Très Fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu Fréquent (≥1/1000 à <1/100)	Rare (≥1/10000 à <1/1000)	Très rare (<1/10000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)
Affections du système immunitaire				Hypersensibilité au médicament a		Réaction anaphylactique, Réaction anaphylactoïde
Affections endocriniennes			Effets corticoïde-like (de type syndrome de Cushing)			Anovulation prolongée
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Fluctuation du poids, Augmentation de l’appétit	Diabète sucré aggravé
Affections psychiatriques		Insomnies	Dépression, Modification de la libido	Nervosité		Confusion
Affections du système nerveux		Céphalées, Etourdissements, Tremblements		Infarctus cérébral, Somnolence		Effets de type adrénergique, Perte de concentration
Affections oculaires						Cataracte diabétique, Thrombose et embolie rétinienne, Détérioration dela vision
Affections cardiaques			Insuffisance cardiaque congestive	Infarctus du myocarde		Tachycardie, Palpitations
Affections vasculaires			Thrombophlé-bite	Embolie et thrombose		Majoration des symptômes fonctionnels en rapport avec une insuffisanceveineuse des membres inférieurs
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Embolie pulmonaire			Bronchospasme a
Affections gastro-intestinales		Vomissements, Constipation, Nausées	Diarrhée, Sécheresse buccale
Affections hépatobiliaires				Ictère chlolestatique		Troubles hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Hyperhidrose	Acné, Hirsutisme, Angiœdème	Alopécie, Eruption		Lipodystrophie acquise*, Urticaire, Prurit, Chloasma
Affections du rein et des voies urinaires						Glycosurie
Affections des organes de reproduction et du sein		Troubles de l’érection	Mastodynie			Aménorrhée, Erosion du col de l’utérus, Galactorrhée, Trouble du cyclemenstruel, Perturbations des sécrétions cervicales (cervico-vaginales)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Réactions au site d’injection*, Œdème, Rétention hydrique, Fatigue	Douleur/ sensibilité au site d’injection*	Malaise, Fièvre		Atrophie/ marque/ capiton/ persistant(e) au site d’injection, Nodule/grosseur au site d’injection
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Spasmes musculaires	Ostéoporose, Fractures ostéoporotiques
Investigations				Diminution de la tolérance au glucose, Augmentation de la pressionartérielle		Anomalies des tests de la fonction hépatique, Diminution des taux sanguinsen ACTH et en hydrocortisol, Diminution des marqueurs biologiques de l'activitéendocrinienne, Diminution des stéroïdes plasmatiques et urinaires, Diminutiondes gonadotrophines plasmatiques et urinaires, Diminution des protéines deliaison aux hormones sexuelles

a Réaction d'hypersensibilité liée à la présence de parahydroxybenzoatede propyle (E 216) et de méthyle (E 218), éventuellement retardée etexceptionnellement, bronchospasme.

* Effet indésirable identifié post-commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs, code ATC : L02AB02.

Mécanisme d’action

L'acétate de médroxyprogestérone est un progestatif retard de synthèsedérivé de la 17-hydroxyprogestérone, spécialement adapté à lathérapeutique au long cours de certains cancers de l'endomètre etdu sein.

Cette action antinéoplasique pourrait être reliée à l'effet deDEPO-PRODASONE sur l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, les récepteursd'estrogènes et le métabolisme des stéroïdes au niveau tissulaire.

Comme la progestérone, l'acétate de médroxyprogestérone est responsabled'un décalage thermique.

Aux doses utilisées en cancérologie, une activité corticotrope peut êtreobservée.

Efficacité et sécurité clinique

Etudes sur la densité minérale osseuse (DMO)

Modification de la DMO chez la femme adulte

Dans une étude clinique contrôlée, non randomisée, comparant des femmesadultes ayant utilisé jusqu’à 5 ans une contraception par acétate demédroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM) à des femmes quiutilisent un contraceptif non hormonal, 42 patientes ayant utilisé l'acétatede médroxyprogestérone pendant 5 ans ont fait l’objet d’au moins unemesure de la DMO après arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone.

Parmi les utilisatrices d'acétate de médroxyprogestérone, la DMO adécliné durant les 2 premières années d’utilisation avec une baissemoindre les années suivantes. La diminution moyenne de la DMO observée auniveau du rachis lombaire est de –2,86%, –4,11%, –4,89%, –4,93%et –5,38% après 1, 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement. Les résultats pourla hanche et le col du fémur étaient équivalents. Pour le groupe de femmescontrôle, il n’y a pas eu de variation significative de la DMO, sur la mêmepériode.

Récupération de la DMO post-traitement chez la femme adulte

Dans la même population, il y a eu une récupération partielle de la DMOpar rapport aux valeurs de base au cours des 2 années suivant l’arrêt desinjections d'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg parvoie IM).

Après 5 ans de traitement par acétate de médroxyprogestérone injectable(150 mg par voie IM), la modification moyenne de la DMO, en pourcentage, parrapport aux valeurs de base était de –5,4%, –5,2% et –6,1% pour lerachis lombaire, la hanche et le col du fémur respectivement. Sur la mêmepériode, pour les mêmes sites osseux des femmes du groupe contrôle nontraitées, la modification moyenne est de +/- 0,5% ou moins.

Deux ans après arrêt du traitement par l'acétate de médroxyprogestéroneinjectable, la moyenne de la DMO a remonté pour les 3 sites osseux mais lesdéficits persistent : –3,1%, –1,3%, et –5,4% pour le rachis lombaire,la hanche et le col du fémur respectivement. Dans le même temps, les femmes dugroupe contrôle montrent des modifications moyennes de la DMO par rapport auxvaleurs de base de 0,5%, 0,9% et –0,1% au niveau du rachis lombaire, de lahanche et du col du fémur respectivement.

Modification de la DMO chez l’adolescente (12 – 18 ans)

L’effet de l’utilisation de l'acétate de médroxyprogestéroneinjectable (150 mg par voie IM) sur la DMO jusqu’à 240 semaines (4,6 ans)a été évalué par une étude clinique en ouvert non comparative comprenant159 adolescentes (12 – 18 ans) sélectionnées pour commencer un traitementpar acétate de médroxyprogestérone injectable. 114 des 159 patientes ontutilisé l'acétate de médroxyprogestérone en continu (4 injections pendantchaque période de 60 semaines). Leur DMO a été mesurée à la semaine60. La DMO a diminué pendant les 2 premières années d’utilisation avec unléger changement pour les années suivantes.

Après 60 semaines d’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone,les modifications moyennes de la DMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs debase étaient de –2,5%, –2,8% et –3,0% pour le rachis lombaire, lahanche et le col du fémur, respectivement.

Un total de 73 patientes a continué à utiliser l'acétate demédroxyprogestérone pendant 120 semaines. Les modifications moyennes de laDMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaientde –2,7%, –5,4% et –5,3% pour le rachis lombaire, la hanche et le coldu fémur, respectivement.

Un total de 28 patientes a continué à utiliser l'acétate demédroxyprogestérone pendant 240 semaines. Les modifications moyennes de laDMO, en pourcentage, par rapport aux valeurs de base étaientde –2,1%, –6,4% et –5,4% pour le rachis lombaire, la hanche et le coldu fémur, respectivement.

Récupération de la DMO post-traitement chez l’adolescente

Dans cette même étude, 98 adolescentes ont reçu au moins 1 injectiond'acétate de médroxyprogestérone et ont effectué au moins 1 suivi de leurDMO après arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone ; ceci pour une duréede traitement jusqu’à 240 semaines (ce qui équivaut à 20 injectionsd'acétate de médroxyprogestérone) et un suivi post-traitement jusqu’à240 semaines après la dernière injection d'acétate demédroxyprogestérone. Le nombre médian d’injections reçu durant lapériode de traitement était de 9. Au moment de la dernière injectiond'acétate de médroxyprogestérone injectable, les modifications de la DMO, enpourcentage, par rapport aux valeurs de base étaient de –2,7%, –4,1%et –3,9% pour le rachis lombaire, la hanche et le col du fémur,respectivement. Au fil du temps, ces déficits de la DMO ont été comblésaprès l’arrêt de l'acétate de médroxyprogestérone. La récupérationtotale a nécessité 1,2 ans pour le rachis lombaire, 4,6 ans pour la hancheet 4,6 ans pour le col du fémur. Une durée plus longue de traitement et letabagisme ont été associés à une récupération plus lente (voir rubrique4.4 – Diminution de la densité minérale osseuse).

Relation entre incidence des fractures et utilisation d'acétate demédroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM) chez les femmes en âgede procréer

De plus, il n’y a pas davantage de fractures dans les zones osseusescaractéristiques de l’ostéoporose (rachis lombaire, hanche, pelvis) chez lesutilisatrices comparé aux non utilisatrices d'acétate de médroxyprogestéroneinjectable (IRR = 0,95, IC 95% [0,74 ; 1,23]) et il n’y a pas non plus depreuve qu’un allongement de la durée de traitement par l'acétate demédroxyprogestérone (2 ans ou plus) augmente le risque de fracturecomparativement à une utilisation inférieure à 2 ans.

Le suivi maximal dans cette étude étant de 15 ans, les effets possibles del'acétate de médroxyprogestérone qui s’étendraient au-delà de 15 ans desuivi n’ont pas pu être déterminés.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Non renseigné

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), chlorure de sodium, polyéthylène glycol 3350, polysorbate 80, hydroxydede sodium à 10 pour cent ou acide chlorhydrique à 10 pour cent, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre incolore de type I) de 5 ml avec bouchon (chlorobutyle) remplià 3,3 ml. Boîte de 1 et de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 143 9 4 : un flacon (verre)

· 34009 554 421 3 4 : 25 flacons (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES