DEPO PROVERA 150 mg/3 ml, suspension injectable (intramusculaire profonde) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEPO PROVERA 150 mg/3 ml, suspension injectable (intramuscula­ireprofonde)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de médroxyproges­térone.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....150 mg

Pour 3 ml de suspension injectable.

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218),parahydro­xybenzoate de propyle (E 216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraceptif à longue durée d'action (3 mois) lorsqu'il n'est pas possibled'utiliser d'autres méthodes contraceptives.

Etant donné que la perte de la densité minérale osseuse (DMO) peut seproduire chez des femmes de tout âge sous acétate de médroxyprogestérone àlong terme (voir rubrique 4.4), une évaluation bénéfice/risque prenantégalement en compte la diminution de la DMO qui se produit lors de la grossesseet/ou la lactation devra être considérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une injection de 3 ml de suspension, soit 150 mg d’acétate demédroxyproges­térone, permet une couverture contraceptive de12 semaines.

Première injection :

La première injection doit être effectuée durant les 5 premiers jourssuivant le début des règles.

En post-partum ou post-abortum, il convient d’observer un délai d’aumoins 7 jours après l’évacuation de la cavité utérine et de s’assurerde l’absence de toute anomalie clinique.

Deuxième injection et injections suivantes :

Si le délai entre les injections dépasse 12 semaines, toute grossesse doitêtre exclue avant d’administrer l’injection suivante par voieintramuscu­laire.

Population pédiatrique :

L’acétate de médroxyprogestérone par voie intramusculaire (IM) n’estpas indiqué avant la ménarche (voir rubrique 4.1).

Les données chez les adolescentes (de 12 à 18 ans) sont disponibles pourl’adminis­tration d’acétate de médroxyprogestérone par voie IM (voirrubrique 4.4 et rubrique 5.1). En dehors des préoccupations concernant ladiminution de la DMO, la sécurité et l’efficacité de DEPO PROVERA devraitêtre la même pour les adolescentes après la ménarche et pour les femmesadultes.

Insuffisance hépatique :

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte hépatiquesur la pharmacocinétique de l’acétate de médroxyproges­térone. Cependant,l’acétate de médroxyprogestérone qui est quasi-exclusivement éliminé parmétabolisme hépatique, serait faiblement métabolisé chez les patientesatteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale :

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte rénale surla pharmacocinétique de l’acétate de médroxyproges­térone. Cependant,l’acétate de médroxyprogestérone étant quasi-exclusivement éliminé parmétabolisme hépatique, aucun ajustement posologique ne devrait êtrenécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Ce médicament doit être administré par voie intramusculaire profonde auniveau des muscles fessier ou deltoïde.

Pour assurer une résorption régulière du produit, il est absolumentnéces­saire d'injecter au-delà du pannicule adipeux, dans les massesmusculaires.

Ne pas administrer par voie intraveineuse.

Bien agiter le flacon avant l'emploi. Une asepsie rigoureuse doit êtreobservée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Anomalie des tests hépatiques, atteintes hépatiques ;

· Accidents ou antécédents d'accidents thromboemboliques veineux(phlébite, embolie pulmonaire) ;

· Accidents ou antécédents thromboemboliques artériels (en particulierin­farctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées ;

· Cancer du sein et de l'endomètre ;

· Obésité ;

· Diabète, en raison d'une diminution de la tolérance au glucose ;

· Hypertension artérielle ;

· Fibrome utérin ;

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Avant d'administrer DEPO PROVERA 150 mg/3 ml, suspension injectable(in­tramusculaire profonde), il est indispensable d'effectuer un bilan cliniqueet gynécologique complet.

· La possibilité d'une grossesse doit être éliminée avant la premièreinjection.

· Lors de l'utilisation de cette méthode contraceptive dans le post-partumou le post-abortum, il convient d'observer un délai d'au moins 7 jours aprèsl'évacuation de la cavité utérine et de s'assurer de l'absence de touteanomalie clinique.

· Ne pas administrer le produit en cas de : augmentation de la tensionartérielle, modification des tests hépatiques, modification de la glycémie,survenue d'une obésité.

· Ne pas réadministrer le produit tant que des examens complémentaires­n'ont pas été effectués en cas de : perte de vision soudaine complète oupartielle, apparition soudaine d'exophtalmie, diplopie, ou migraines. Sil'examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculairesré­tiniennes, DEPO PROVERA ne doit pas être réadministré.

· Aucun lien de causalité entre l’acétate de médroxyproges­téroneinjecta­ble utilisé en contraception et la survenue d’évènementsthrom­boemboliques veineux ou artériels n’a été établi. L'acétate demédroxyproges­térone est contre-indiqué chez toute patiente présentant desantécédents de thromboembolies veineuse ou artérielle et le traitement doitêtre interrompu en cas de survenue d'un accident thromboembolique veineux ouartériel.

· Il convient de prendre en compte le fait que ce produit peut dans certainscas provoquer une rétention hydrique (voir rubrique 4.8).

· Une prise de poids a été rapportée chez certaines patientes (voirrubrique 4.8).

· Le retour de la fertilité peut être différé de trois à douze moisaprès la fin théorique de l'activité du produit.

· Chez la plupart des femmes utilisant l'acétate de médroxyproges­téroneinjecta­ble, une perturbation du cycle menstruel peut survenir (spottings ousaignements irréguliers ou imprévisibles, plus rarement saignements abondantsou continus), ces phénomènes s'atténuent dans les cas d'une utilisationpro­longée, et évoluent parfois vers une aménorrhée (voir rubrique 4.8).

· Certains marqueurs biologiques de l'activité endocrinienne peuvent êtrediminués lors de l'administration d'acétate de médroxyprogestérone :stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques eturinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles (voirrubrique 4.8).

· De même les cliniciens doivent être informés de la prise de ce produitlors d'examens des tissus endocervical ou endométrial.

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de propyle (E 216) et deméthyle (E 218) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellemen­tretardées) et exceptionnellement,

· des bronchospasmes.

· Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de3 ml de suspension injectable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

Diminution de la densité minérale osseuse

L’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone par voie IM réduit lestaux d’œstrogènes sériques et est associée à une perte significative dela DMO dû à l’effet connu du déficit en œstrogène sur le système deremodelage osseux. La perte osseuse est plus importante quand la duréed’utilisation augmente, cependant, la DMO semble augmenter après l’arrêtde DEPO PROVERA et l’augmentation de la production ovarienne d’œstrogène.Cette perte de DMO est particulièrement préoccupante durant l’adolescence etau début de l’âge adulte. On ne sait pas si l’utilisation d’acétate demédroxyproges­térone injectable par voie IM chez les jeunes femmes réduira lepic de masse osseuse et augmentera le risque de fracture plus tard dans la viede la patiente, c’est à dire après la ménopause.

Une étude pour évaluer les effets sur la DMO de l’acétate demédroxyproges­térone par voie IM (DEPO PROVERA) chez les adolescentes a montréque son utilisation était associée à une diminution statistiquemen­tsignificative de la DMO par rapport aux valeurs de base. Après l’arrêt del’acétate de médroxyprogestérone par voie IM chez des adolescentes, leretour de la DMO moyenne à la valeur de base a nécessité 1,2 ans pour lerachis lombaire, 4,6 ans pour l’ensemble de la hanche et au moins 4,6 anspour le col du fémur (voir rubrique 5.1). Cependant, la DMO n’est pascomplétement revenu aux valeurs de base chez certains patients pendant le suiviet le résultat à long-terme n’est pas connu pour ce groupe.

Chez l’adolescente, DEPO PROVERA peut être utilisé seulement après queles autres méthodes de contraception ont été discutées avec la patiente etconsidérées inadaptées ou non-acceptables.

Une large étude observationnelle menée principalement chez des femmesadultes sous contraceptifs a montré que l’utilisation d’acétate demédroxyproges­térone par voie IM n’a pas augmenté le risque de fractureosseuse. Il est à noter que cette étude n’a pas pu déterminer sil’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone avait un effet sur le tauxde fractures plus tard dans la vie (voir rubrique 5.1 – Relation entreincidence des fractures et utilisation d'acétate de médroxyprogestérone parvoie IM (150 mg) chez les femmes en âge de procréer).

Chez les femmes de tout âge, une prudente réévaluation des risques etbénéfices du traitement devra être effectué pour celles désirant poursuivrel’u­tilisation pendant plus de deux ans. En particulier, chez les femmes ayantdes facteurs de risque significatifs d’ostéoporose liés au style de vieet/ou médicaux, d’autres méthodes de contraception devront êtreconsidérées avant d’utiliser DEPO PROVERA. Des facteurs de risquessignifi­catifs pour l’ostéoporose incluent :

· l’abus d’alcool et/ou la consommation de tabac,

· l’utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masseosseuse tels que les anticonvulsifs ou les corticostéroïdes,

· un indice de masse corporelle faible ou des troubles de l’alimentation­telles que l’anorexie mentale ou la boulimie,

· des antécédents de fracture faiblement traumatisante,

· des antécédents familiaux d’ostéoporose.

Pour plus d'informations sur les modifications de la DMO chez la femme adulteet l'adolescente, voir rubrique 5.1.

Un apport adéquat de calcium et de vitamine D est important pour la santéosseuse chez les femmes de tout âge, qu’il provienne d’un régimediététique ou de suppléments.

Cancer du sein

Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, utilisatricesou non d’une contraception hormonale.

Les résultats d’études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de cancer du sein chez les femmes ayant récemment débutél’utilisation de DEPO PROVERA et celles ayant utilisé DEPO PROVERA dans les2 dernières années, par rapport aux utilisatrices d’autres contraceptifs.Dans ces études, le risque global de cancer du sein chez les femmes utilisantou ayant utilisé DEPO PROVERA n’est pas augmenté. Ces études ne permettentpas d’établir une relation de causalité.

Infections sexuellement transmissibles

Les femmes doivent être averties que la suspension injectable d’acétatede médroxyprogestérone ne protège pas contre les infections sexuellementtran­smissibles (IST) y compris l’infection par le VIH (SIDA). L’utilisationde préservatifs réduit la transmission des IST, y compris le VIH.

· Une surveillance périodique en cours de traitement doit être effectuée,avec plus particulièrement, examen des seins et de l'utérus, et des frottisvaginaux.

· La survenue de saignements vaginaux inexpliqués doit être explorée.

· Des ménométrorragies peuvent être observées chez certaines patientes(voir rubrique 4.8). Celles-ci peuvent être dues soit à une atrophieendomé­triale dans les semaines suivant l'injection, soit parfois à unehyperplasie endométriale à distance de l'injection. En cas deménométrorragies importantes, faire pratiquer un dosage d'estradiol et, selonle cas, administrer un traitement estrogénique ou progestatif d'appoint.

· Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent êtresurveillées étroitement. L’état dépressif et la dépression sont deseffets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifshor­monaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue unfacteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Ilconvient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas dechangements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de tempsaprès le début du traitement.

· En cas d'antécédents d'ictère cholestatique de la grossesse ou deprurit gravidique, l'administration du produit peut entraîner une récidive del'ictère ou du prurit : dans ce cas, son administration doit êtresuspendue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed'efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques

[Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine et eslicarbazépine) ; rifabutine ; rifampicine ;névirapine ; éfavirenz ; dabrafénib ; enzalutamide]

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/jour : Risque de diminution del’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Dans l'indication contraception d'urgence de l'ulipristal :

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de reprise d’uncontraceptif hormonal moins de 5 jours après la prise de la contraception­d’urgence.

Dans le cas où la (re)prise d’une contraception hormonale est envisagée,utiliser une contraception additionnelle de type mécanique pendant les12 jours qui suivent la (dernière) prise de l’ulipristal (au cas où il y enaurait eu plus d’une).

Dans l’indication fibrome de l'ulipristal :

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

Dans le cas où la (re)prise d’une contraception hormonale est envisagée,utiliser une contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours dela contraception hormonale.

+ Bosentan

Risque de diminution de l'efficacité du contraceptif hormonal paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l'efficacité du contraceptif hormonal paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Aprépitant

Diminution des concentrations du progestatif, avec risque de moindreefficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Bocéprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le bocéprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'indication à utiliser l'acétate de médroxyprogestérone aucours de la grossesse.

La plupart des études épidémiologiques récentes ne retrouvent pasd'association entre exposition à l'acétate de médroxyprogestérone pendant lagrossesse (lorsqu'elle est utilisée aux doses préconisées dans lesindications gynécologiques) et effet malformatif (incluant un effet sur ladifférenciation sexuelle du fœtus). En conséquence, la découverte d'unegrossesse sous médroxyprogestérone ne justifie pas l'interruption de lagrossesse.

La médroxyprogestérone passe dans le lait. Les données chez les enfantsallaités étant rassurantes, l'allaitement est envisageable chez les femmesrecevant de l'acétate de médroxyprogestérone comme moyen contraceptif.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de l’acétate de médroxyprogestérone sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas étéétudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont présentés dans le tableauci-dessous :

╪ Effet indésirable identifié post-commercialisation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le traitement sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatif de synthèse, code ATC :G03AC06.

L'effet contraceptif est lié, lorsqu’il est administré par voieparentérale à la dose recommandée chez les femmes :

· à l'inhibition de l'ovulation par action antigonadotrope ;

· à une modification de la glaire cervicale, rendant celle-ci impropre aupassage des spermatozoïdes.

L'acétate de médroxyprogestérone n'est pas converti dans l'organisme enmétabolites à activité estrogénique et n'a pas d'effet androgène notable,contra­irement aux progestatifs dérivés des norstéroïdes.

Efficacité et sécurité clinique

Etudes sur la densité minérale osseuse (DMO)

Modification de la DMO chez la femme adulte

Une étude comparant les changements de la DMO chez des femmes utilisantl’acétate de médroxyprogestérone par voie sous-cutanée et des femmesutilisant l’acétate de médroxyprogestérone par voie IM n’a montré uneperte similaire de la DMO entre les deux groupes après deux ans de traitement.Les pourcentages moyens de changement de la DMO dans le groupe d’acétate demédroxyproges­térone par voie sous-cutanée sont listés dans letableau 1.

Tableau 1 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport auxvaleurs de base chez les femmes adultes utilisant l’acétate demédroxyproges­térone par voie sous-cutanée par site osseux

Dans une autre étude clinique contrôlée, des femmes adultes ayant utiliséjusqu’à 5 ans une contraception par acétate de médroxyprogestérone parvoie IM a montré que la DMO moyenne de la colonne vertébrale et de la hanche adiminué de 5 à 6%, comparé à aucun changement significatif de la DMO dansle groupe de contrôle. Le déclin de la DMO a été beaucoup plus marquédurant les deux premières années d’utilisation, avec de plus faiblesdéclins les années suivantes. Des changements moyens de la DMO du rachislombaire de –2,9%, –4,1%, –4,9%, –4,9% et –5,4% aprèsrespectivement 1, 2, 3, 4 et 5 années ont été observés. Les diminutionsmoyennes de la DMO au niveau de l’ensemble de la hanche et du col de fémurétaient similaires (voir tableau 2 pour plus d’informations).

Après l’arrêt de l’utilisation d’acétate de médroxyproges­téronepar voie IM, la DMO augmente vers les valeurs de base pendant la périodepost-traitement. Une durée de traitement plus longue a été associée à unerécupération de DMO plus lente.

Dans la même étude clinique, un nombre limité de femmes qui ont utilisél’acétate de médroxyprogestérone par voie IM pendant 5 ans ont étésuivies pendant 2 années après l’arrêt de l’utilisation de l’acétatede médroxyprogestérone par voie IM. La DMO a augmenté par rapport aux valeursde base pendant la période post-traitement de 2 ans. Deux ans aprèsl’arrêt des injections d’acétate de médroxyproges­térone, la moyenne dela DMO a augmenté pour les 3 sites osseux mais les déficits ont persisté(voir tableau 2).

Tableau 2 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport auxvaleurs de base chez les femmes adultes par site osseux et cohorte après 5 ansde thérapie par acétate de médroxyprogestérone par voie IM et après 2 anspost-traitement ou 7 ans d’observation (contrôle)

<em>Le groupe traité est constitué de femmes ayant reçu desinjections d’acétate de médroxyprogestérone (150 mg par voie IM) pendant5 ans et le groupe de contrôle est constitué de femmes n’utilisant pas deméthode de contraception hormonale pendant cette période.</em>

Le groupe traité est constitué de femmes ayant reçu des injectionsd’acétate de médroxyprogestérone (150 mg par voie IM) pendant 5 ans etsuivies pendant 2 ans post-utilisation et le groupe de contrôle est constituéde femmes n’utilisant pas de méthode de contraception hormonale pendant cettepériode.

Modification de la DMO chez l’adolescente (12 – 18 ans)

Les résultats d’une étude clinique ouverte, non randomisée surl'acétate de médroxyprogestérone injectable (150 mg par voie IM toutes les12 semaines pendant une période allant jusqu'à 240 semaines (4,6 ans),suivie de mesures post-traitement) chez les adolescentes (12–18 ans) ontégalement montré que l’utilisation de l'acétate de médroxyproges­téronepar voie IM était associée à une diminution significative de la DMO parrapport à la valeur initiale (voir tableau 3). Parmi les patients ayant reçuau moins 4 injections par période de 60 semaines, la diminution moyenne de laDMO du rachis lombaire était de –2,1% après 240 semaines (4,6 ans); lesdiminutions moyennes pour la hanche complète et le col du fémur étaientrespec­tivement de –6,4% et de –5,4%.

Tableau 3 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport auxvaleurs de base chez les adolescentes recevant ≥4 injections par périodes de60 semaines, par site osseux

En revanche, une cohorte non comparable de sujets non appariés et nontraités, avec des paramètres osseux de base différents chez les utilisateursd'a­cétate de médroxyproges­térone, a montré une augmentation moyenne de laDMO à 240 semaines de 6,4 %, 1,7 % et 1,9 % respectivement pour le rachislombaire, la hanche complète et le col du fémur.

Le suivi post-traitement des participantes adolescentes de cette mêmeétude, qui ont reçu au moins 1 injection d'acétate de médroxyproges­téroneet ont effectué au moins 1 suivi de la mesure de leur DMO après avoirarrêté l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone par voie IMest présenté dans le tableau 4.

Le nombre médian d’injections reçues dans cette cohorte durant lapériode de traitement était de 9. Au moment de la dernière injectiond'acétate de médroxyprogestérone injectable, les pourcentages de changementde la DMO, par rapport aux valeurs de base de cette cohorte étaientde –2,7%, –4,1% et –3,9% respectivement pour le rachis lombaire,l’ensemble de la hanche et le col du fémur. Au fil du temps, ces déficits dela moyenne de la DMO ont été comblés après l’arrêt de l'acétate demédroxyproges­térone par voie IM. La récupération du niveau initial anécessité 1,2 ans pour le rachis lombaire, 4,6 ans pour l’ensemble de lahanche et 4,6 ans pour le col du fémur. Cependant, il est important de noterqu’un grand nombre de sujets ont abandonné l’étude, par conséquent, lesrésultats sont basés sur un faible nombre de sujets et que certains sujetsprésentaient toujours un déficit de la DMO hanche complète après240 semaines. Une durée plus longue de traitement et le tabagisme ont étéassociés à une récupération plus lente (voir tableau 4 ci-après).

Tableau 4 : Pourcentages moyens de changement de la DMO par rapport auxvaleurs de base chez les adolescentes après l’arrêt de l’acétate demédroxyproges­térone

Variation moyenne en % entre le début et la fin du traitement del'étude.

Relation entre incidence des fractures et utilisation d'acétate demédroxyproges­térone injectable par voie IM (150 mg) chez les femmes en âgede procréer

Une large étude de cohorte rétrospective utilisant les données de GeneralPractice Research Database (GPRD) a inclus N=41 876 femmes utilisantl’acétate de médroxyprogestérone pour la contraception et a obtenu lesdonnées disponibles de 6 à 24 mois avant leur première utilisationd’a­cétate de médroxyprogestérone et 5,5 ans en moyenne après leurpremière injection d’acétate de médroxyproges­térone. Le risque defracture osseuse a été globalement augmenté dans la cohorte utilisantl’acétate de médroxyprogestérone en comparaison aux non-utilisateurs que cesoit « avant » ou « après » l’utilisation d’acétate demédroxyproges­térone.

Le risque de fracture osseuse a été comparée entre la période « après» la première injection d’acétate de médroxyprogestérone versus lapériode « avant » la première injection : le ratio des taux d’incidencesde 1,01 (IC 95% : 0,92 ; 1,11) suggère que l’acétate demédroxyproges­térone n’a pas augmenté le risque de fracture osseuse.

Le suivi maximal de cette étude était de 15 ans, par conséquent, leseffets possibles de l'acétate de médroxyprogestérone qui pourraients’étendre au-delà de 15 ans de suivi ne peuvent être déterminés. Quiplus est, cette étude n’a pas pu déterminer si l’utilisation d’acétatede médroxyprogestérone a un effet sur le risque de fracture plus tard dans lavie, c’est-à-dire suite à la ménopause.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il s'agit d'une forme retard à effet prolongé. La persistance des tauxsanguins efficaces de Depo Provera n'est pas due à un métabolisme différé,mais à une simple rétention du produit au point d'injection.

L'acétate de médroxyprogestérone n'est pas métabolisé en pregnandiolcomme l'est la progestérone.

Le principal métabolite urinaire est le6 alpha-méthyl-4-pregnane-6 bêta, 21-diol-17 alpha-acétoxy-3,20-dione.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseigné.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), chlorure de sodium, polyéthylène glycol 4000, polysorbate 80, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

3 ml en flacon + seringue plastique de 5 ml et une aiguille 50–8/10.

3 ml en flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 avenue du Docteur Lannelongue

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 868 2 6 : 3 ml en flacon + seringue plastique de 5 ml et uneaiguille 50–8/10.

· 34009 323 869 9 4 : 3 ml en flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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