DEPRENYL 5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEPRENYL 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate desélégiline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........5,0 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Parkinson :

1) En monothérapie : au début de la maladie, la sélégiline permet dedifférer le recours à la dopathérapie.

2) En association à la lévodopa associée à un inhibiteur de ladopadécarboxylase périphérique :

o la sélégiline renforce l’action de la lévodopa et permet ainsi unediminution de sa posologie ;

o au stade des fluctuations de « fin de dose », la sélégiline prolongel’effi­cacité de la dopathérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de DEPRENYL 5 mg, comprimésécable dans la population pédiatrique.

Adultes et sujets âgés

La posologie habituelle, efficace dans la maladie de Parkinson, est de 5 à10 mg par jour de chlorhydrate de sélégiline :

· en monothérapie : débuter le traitement à 10 mg/j

· en association à la lévodopa : débuter le traitement à 5 mg/j.

Lors de l’association de la sélégiline à la lévodopa, il est possiblede diminuer la dose de cette dernière. La diminution de la lévodopa doit êtreprogressive, en fonction de l’amélioration clinique du patient et peutatteindre 30 % par paliers de 10 % tous les 3 ou 4 jours.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données concernant une adaptation posologique chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données concernant une adaptation posologique chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère.

La sélégiline peut être administrée soit en une seule prise le matin,soit en deux prises au moment du petit-déjeuner et du déjeuner.

4.3. Contre-indications

DEPRENYL est contre-indiqué dans les cas suivants :

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.,

Chez les patients présentant un ulcère duodénal ou gastrique,

En association avec les neuroleptiques antiémétiques (voirrubrique 4.5),

En association à la péthidine (voir rubrique 4.5),

En association aux triptans métabolisés par la MAO (voirrubrique 4.5),

En association avec le bupropion (voir rubrique 4.5),

En association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (voirrubrique 4.5),

En association avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine-noradrénaline (IRSNa),

En association avec les antidépresseurs tricycliques (voirrubrique 4.5),

En association avec les sympathomimétiques (voir rubrique 4.5).

Lorsque la sélégiline est prescrite en association à la lévodopa, lescontre-indications de la lévodopa doivent être prises en compte.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de DEPRENYL 5 mg, comprimé sécable avecd’autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, lesinhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline ou les antidépresseur­stricycliques peut provoquer un syndrome sérotoninergique, potentiellemen­tmortel.

Si la prise concomitante d’autres agents sérotoninergiques estcliniquement justifiée, une surveillance étroite du patient est recommandée,par­ticulièrement au moment de l’instauration du traitement et à chaqueaugmentation de posologie.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent inclure des altérationsde l’état mental, une instabilité du système nerveux autonome, desanomalies neuromusculaires et/ou des manifestations gastro-intestinales.

En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, une réduction de laposologie ou l’arrêt du traitement doit être envisagé selon la sévéritédes symptômes.

La sélégiline potentialise les effets de la lévodopa ; les effetsindésirables de la lévodopa peuvent être augmentés, particulièrement chezles patients recevant une dose très importante de lévodopa. La surveillance deces patients est nécessaire. L’association de la sélégiline à la dose de10 mg à une dose maximale de lévodopa peut induire l’apparition desmouvements anormaux et/ou agitation. Ces effets indésirables disparaissentquand les doses de lévodopa sont diminuées d’environ 30 % (voirrubrique 4.8).

L’administration de sélégiline à des doses supérieures à cellesrecommandées (10 mg), peut entraîner une perte de sa sélectivité pour lamonoamine oxydase B augmentant ainsi le risque d’hypertension artérielle.

L’introduction de la sélégiline dans le traitement d’un parkinsonienné­cessite une surveillance renforcée en début de traitement, en particulierchez les sujets à risque : patients souffrant d’hypertension labile,d’arythmie cardiaque, d’une angine de poitrine sévère, de psychose ouayant des antécédents d’ulcères peptiques. Une aggravation de cessymptômes est probable au cours du traitement.

La sélégiline doit être administrée avec prudence chez les patientsatteints d’insuffisance rénale ou hépatique sévères. Une adaptationposo­logique est nécessaire chez ces patients.

La prudence est nécessaire chez les patients recevant des inhibiteurs de lamonoamine oxydase au cours d’une anesthésie générale. Les inhibiteurs de lamonoamine oxydase, y compris la sélégiline, peuvent potentialiser les effetsdes médicaments dépresseurs du SNC utilisés lors d’anesthésie générale.Une dépression respiratoire et cardiovasculaire transitoire, une hypotension etun coma ont été rapportés (voir rubrique 4.5).

Certaines études ont conclu à une augmentation du risque de mortalité chezles patients recevant de la sélégiline et de la lévodopa comparés à ceuxrecevant seulement la lévodopa.

Toutefois, il convient de noter que de nombreux biais méthodologiques ontété identifiés dans ces études et qu’une méta-analyse et de largesétudes de cohorte ont conclu qu’il n’y avait pas de différencessig­nificatives de la mortalité chez les patients traités avec la sélégilineà ceux traités par des comparateurs ou avec l’association­sélégiline/lé­vodopa.

Des études ont décrit un risque d’augmentation de la réponse hypotensivesuite à la prise concomitante de sélégiline et de lévodopa chez les patientsayant un risque cardiovasculaire.

L’association de sélégiline à la lévodopa peut ne pas être bénéfiquechez les patients qui présentent des fluctuations de la réponse nondose-dépendante.

Il est conseillé d’éviter la prise de sélégiline avec d’autresmédicaments et substances exerçant une action centrale.

La prise concomitante d’alcool doit être également évitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· d’autres médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de laMAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), lesinhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) oules antidépresseurs tricycliques en raison du risque de syndromeséroto­ninergique, potentiellement mortel (voir rubrique 4.4).

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d’effets extrapyramidaux.

+ Bupropion

Risques de crises hypertensives.

+ Péthidine

Manifestations d’excitation centrale évoquant un syndromeséroto­ninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusionvoire co­ma.

+ Triptans métabolisés par la MAO (almotriptan, rizatriptan, sumatriptan,zol­mitriptan)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

+ Inhibiteurs de la MAO

Risques de troubles au niveau du système nerveux central et du systèmecardio­vasculaire : dépression respiratoire et cardio-vasculaire transitoire,hy­potension, coma (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et inhibiteurs de larecapture de la sérotonine et de la noradrénaline

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

La fluoxétine ne doit pas être utilisée moins de 14 jours aprèsl’arrêt de la sélégiline. La fluoxétine ayant une très longue demi-vied’élimination, un minimum de 5 semaines doit être respecté aprèsl’arrêt de la fluoxétine et avant le début de la sélégiline.

+ Antidépresseurs tricycliques

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique, parfois associé àde l’hypertension, de l’hypotension, de la diaphorèse.

+ Sympathomimétiques

Risque de poussée hypertensive.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Ledopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas denécessité d’un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonientraité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivemen­tjusqu’à l’arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndromemalin des neuroleptiques »).

+ Triptans non métabolisés par la MAO (naratriptan, frovatriptan)

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de cette substance.L’al­tération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l’alcool.

+ Contraceptifs oraux

Risque d’augmentation de la biodisponibilité de la sélégiline.

+ Lévodopa

Augmentation du risque d’hypotension orthostatique.

En cas d’association à la lévodopa, prendre aussi en compte lesinteractions liées à ce médicament.

+ Tramadol

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Médicaments à marge thérapeutique étroite

Une attention particulière s’impose chez les patients traités par desmédicaments à marge thérapeutique étroite tels que les digitaliques et/oules anticoagulants.

La sélégiline étant un inhibiteur sélectif de la MAO-B, les alimentscontenant de la tyramine n’ont pas induit de réactions hypertensives pendantle traitement par la sélégiline à la posologie recommandée (absence «d’effet fromage »). Aucune restriction alimentaire n’est doncnécessaire.

Lors d’association de sélégiline et d’IMAO conventionnels oud’inhibiteurs de la MAO-A, des réactions hypertensives ont été reportéesen cas d’ingestion d’aliments à forte teneur en tyramine (tels que lesfromages fermentés et les produits à base de levure).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles concernant les femmes enceintes sont trèslimitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction àdes doses supérieures à celles utilisées chez l’homme.

Par mesure de précaution, la sélégiline ne doit pas être utilisée aucours de la grossesse.

L’excrétion de la sélégiline dans le lait maternel n’est pas connue.L’excrétion de la sélégiline dans le lait n’a pas été étudiée chezles animaux. Cependant, les données physico-chimiques de la sélégilineindiquent une excrétion dans le lait maternel. Un risque pour l’enfantallaité ne peut être exclu. Par conséquent, la sélégiline ne doit pas êtreutilisée pendant l’allaitement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DEPRENYL 5 mg, comprimé sécable a une influence importante surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables listés par système classe-organeMedDRA sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent(≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)et fréquence indéterminée.

Lorsque la sélégiline est associée à la lévodopa et dans la mesure oùce produit renforce et prolonge les taux de dopa, on a signalé des effets quisont en fait ceux de la dopathérapie : céphalées, dyskinésies, hypotonie,nausées, vomissements, constipation, sécheresse de la bouche, anorexie,œdème, étourdissements, vertiges, fatigue, hypertension artérielle,anxiété, agitation, épisodes psychotiques avec hallucinations et confusion,troubles du sommeil, des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu),d’hyperse­xualité et d’augmentation de la libido, hypotension orthostatique,trou­bles du rythme cardiaque, bradycardie, angine de poitrine, troubles de lamiction, réactions cutanées, dyspnée, spasticité, leucopénie etthrombocytopénie.

Une fois que la dose optimale de lévodopa est déterminée, les effetsindésirables de cette association sont généralement moindres que ceuxrésultant de la lévodopa seule.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le chlorhydrate de sélégiline ayant une faible toxicité, aucun accident desurdosage n’a été rencontré. Le chlorhydrate de sélégiline est rapidementméta­bolisé, et les métabolites rapidement excrétés.

Aux doses recommandées, la sélégiline inhibe de façon sélective laMAO-B, à hautes doses cette sélectivité disparaît et la MAO-A est aussiconcernée.

Une inhibition significative de la MAO-A, particulièrement en associationavec une nourriture riche en tyramine (appelée « effet-fromage ») peutprovoquer céphalées sévères, hyperactivité, agitation, hallucinations etune hypertension artérielle, l’inhibition de la MAO-B induit principalementdes vomissements.

Etant donné que l’inhibition sélective de la MAO-B par la sélégilineest uniquement obtenue à des doses se situant dans la plage recommandée pourle traitement de la maladie de Parkinson (5 à 10 mg/jour), les surdosagessont susceptibles d’induire une inhibition considérable tant de la MAO-A quede la MAO-B.

Les signes et les symptômes de surdosage peuvent ressembler à ceuxobservés avec les IMAO non sélectifs (troubles du système nerveux central etde l’appareil cardio-vasculaire) (p. ex. la tranylcypromi­ne,l’isocarbo­xazide et le phénelzine). Les symptômes du surdosaged’in­hibiteurs non sélectifs de la MAO peuvent évoluer en 24 heures vers unétat d’agitation, des vertiges, une ataxie, une irritabilité, des spasmesmusculaires sévères, une hyperthermie, des tremblements, une hypomanie, unepsychose, des convulsions, une euphorie, une dépression respiratoire, unehypotension artérielle (alternance d’hyper- et d’hypotension,),hy­pertension artérielle (quelquefois avec hémorragie sous-arachnoïdienne),co­ma et symptômes extra-pyramidaux.

Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit êtresymptomatique.

En cas de suspicion de surdosage, le patient devra être gardé enobservation pendant 24 à 48 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiparkinsoniens, inhibiteurs de lamonoamine oxydase B, code ATC : N04BD01.

La sélégiline est un inhibiteur spécifique de la mono-amino-oxydase detype B ; elle agit également en inhibant le recaptage des catécholamines. Sonintérêt dans la maladie de Parkinson réside dans la possibilité de renforcerl’action de la lévodopa en augmentant et surtout en prolongeant les tauxsynaptiques utiles de dopamine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La (I) sélégiline est rapidement absorbée par voie orale. Le picplasmatique est atteint 0,5 à 0,75 h après administration orale à jeun.Toutefois, sa biodisponiblité absolue est faible en raison d’un intense effetde premier passage hépatique. Les études utilisant la 14C sélégiline ontmontré que sa demi-vie d’absorption est d’environ 0,5 h.

En raison de sa forte lipophilie, la sélégiline diffuse rapidement dans lestissus. Elle franchit la barrière hématoencéphalique. Le volume dedistribution mesuré lors d’études utilisant la 14C sélégiline estd’environ 5 l/kg. La sélégiline est rapidement distribuée dans les tissus,le volume apparent de distribution étant de 130 l après une doseintraveineuse de 10 mg.

La sélégiline est liée aux protéines plasmatiques à 75–85 % aux dosesthérapeu­tiques. La sélégiline inhibe de manière irréversible l’enzymeMAO-B et l’activité enzymatique ne pourra reprendre qu’après la synthèsed’une nouvelle enzyme. La forte inhibition de l’activité de l’enzymeplaqu­ettaire MAO-B après administration d’une dose de 10 mg dure plus de24 h. Cette enzyme va récupérer son activité initiale après un délaid’environ 2 semaines.

La (I) sélégiline est fortement métabolisée au niveau du foie enmétabolites actifs, la (I) desméthylsélégiline et la (I) méthylamphéta­minequi est métabolisée en (I) amphétamine.

Les études in vitro indiquent que plusieurs enzymes hépatiques (cytochromeP450 (CYP)) sont impliquées dans le métabolisme de la sélégiline. Chezl’Homme, les trois métabolites sont retrouvés dans le plasma et les urinesaprès une dose unique ou multiple de sélégiline.

Ces derniers métabolites peuvent être transformés en dérivés parahydroxylés pharmacologiquement inactifs. Il a été montré que la (I)amphétamine possède une moindre activité centrale que la (d)amphétamine.

La (I) sélégiline est excrétée principalement par voie rénale mais aussidans les fèces. Elle est éliminée sous forme inchangée mais surtout sousforme métabolisée. La demi-vie d’élimination est en moyenne de 1,5 à3,5 h pour la sélégiline. La clairance totale de la sélégiline estd’environ 500 l/h.

La demi-vie d’élimination des principaux métabolites est variable. Elleest en moyenne de 2,5 h pour la (I) desméthylsélég­hiline, 18 h pour la(I) amphétamine et 21 h pour la méthylamphétamine.

Les métabolites de la sélégiline sont principalement excrétés par voieurinaire mais aussi à 15 % dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

La tolérance du chlorhydrate de sélégiline dans les études de toxicitéaiguë et chronique chez l’animal est bonne.

Aucun effet mutagène et aucun effet carcinogène n’ont été rapportéslors des études in vivo ou in vitro avec le chlorhydrate de sélégiline.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline, polyvidone, amidon de maïs, stéaratede magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l’abri de la lumière, de la chaleur et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD blanc opaque). Boîte de1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORION CORPORATION

ORIONINTIE 1

02200 ESPOO

FINLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 359 8 3 : 30 comprimés en flacon (PE). Boîte de1 flacon.

· 34009 398 358 1 5 : 100 comprimés en flacon (PE). Boîte de1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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