DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........7,74 mg

Equivalent àestradiol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............7,50 mg

Pour un dispositif transdermique de 33,75 cm²

Un dispositif transdermique libère 75 microgrammes d'estradiol par24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique. Chaque dispositif est transparent, incolore,légèrement opaque et de forme elliptique. Un code d'identification estimprimé dessus et il est recouvert d'un feuillet protecteur rectangulaire­transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois.

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ansest limitée

4.2. Posologie et mode d'administration

DERMESTRIL SEPTEM est un dispositif transdermique d'estrogène seul,appliqué sur la peau une fois par semaine afin d'assurer un apport continud'estradiol à l'organisme ; ainsi, chaque dispositif usagé est retiré après7 jours et remplacé par un nouveau.

Trois dosages de DERMESTRIL SEPTEM sont disponibles : DERMESTRIL SEPTEM 25,50 et 75.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec DERMESTRIL SEPTEM25 microgrammes/24 heures.

Si après 1 à 2 mois de traitement par DERMESTRIL SEPTEM25 microgrammes/24 heures, appliqué une fois par semaine, les symptômes dedéficit estrogénique n'ont pas diminué, un dosage plus élevé de DERMESTRILSEPTEM peut être utilisé.

En cas d'apparition d'effets indésirables ou de symptômes de surdosage (parexemple une sensation de tension des seins et/ou des métrorragies), laposologie doit être réduite.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif autorisé encomplément d'un traitement estrogénique doit être ajouté au moins 12 à14 jours par mois/cycle de 28 jours pour s'opposer au développement d'unehyperplasie endométriale induite par l'estrogène (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il n'est pas recommandéd'as­socier un progestatif au traitement estrogénique substitutif, sauf en casd'antécédent d'endométriose.

Chez une femme ne prenant pas de THS, le traitement par DERMESTRIL SEPTEMpeut être commencé à tout moment.

Chez une femme prenant déjà un traitement estrogène/pro­gestatif cycliqueou séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant decommencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM. Le moment adéquat pourcommencer le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM est le premier jour deshémorragies de privation.

Chez une femme prenant déjà un traitement combiné continu à based'estrogène/pro­gestatif, le traitement avec DERMESTRIL SEPTEM peut commencerdirec­tement.

Appliquer DERMESTRIL SEPTEM sur la peau au niveau des hanches, de la partiesupérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale et appuyerfermement sur toute la surface et sur les bords pour assurer une adhésionmaximale.

Le taux d'estradiol libéré par DERMESTRIL SEPTEM dépend de la capacitéd'absor­ption de la peau. Ainsi, le site d'application influençant lalibération de l'estradiol, l'application sur une autre région cutanée situéeplus haut que les régions préconisées n'est pas conseillée.

Au niveau du site d'application, la peau doit être propre, sèche, nongrasse, sans rougeur, ni irritations. Les emplacements du corps présentant desplis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvementsdoivent être évités.

DERMESTRIL SEPTEM ne doit pas être appliqué sur les seins ni à proximitéde ceux-ci.

Les dispositifs transdermiques ne doivent pas être appliqués 2 fois desuite au même endroit.

Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il adhérera à lapeau pendant toute une semaine sans problème. En cas de décollementpré­maturé, utiliser un nouveau dispositif transdermique qui sera retiré à ladate initialement prévue. Le schéma thérapeutique initial sera ensuiterepris.

Si le dispositif n'est pas changé à la date initialement prévue, il doitêtre remplacé dès que possible, puis à nouveau changé conformément auschéma thérapeutique initial.

L'oubli d'un dispositif peut favoriser la survenue de saignements et despottings.

Si le dispositif transdermique est correctement appliqué, il est possible dese doucher ou de prendre un bain. Cependant, celui-ci peut se détacher en casde bain très chaud ou de sauna. Dans ce cas, il faut le remplacer avec undispositif transdermique neuf (comme indiqué ci-dessus). Le sauna seraprogrammé de préférence le jour de changement du dispositiftran­sdermique.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;

· Hyperplasie endométriale non traitée ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmona­ire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (tels que déficit en protéine C,protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un desexcipients ;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitementdes femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faibleniveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu'une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parDERMESTRIL SEPTEM, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voirci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· lupus érythémateux disséminé ;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie­endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administrati­onprolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risquede cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cetteaugmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenantpas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènesu­tilisée (voir rubrique 4.8). Après arrêt du traitement, le risque peutrester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentationdu risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à50 microgrammes d'estradiol par voie transcutanée associées à un progestatifn'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours despremiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieursmois après le début du traitement ou la persistance de saignements aprèsl'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente.Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du seinchez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez celles prenantun THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréedu traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par estrogènes seuls

· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les utilisatrices d’associationes­trogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènesseuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l'utilisation et diminue progressivemen­taprès l'arrêt du traitement. D’autres études y compris l’essai WHI(Women's Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire, oulégèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THScombinés (voir rubrique 4.8).

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant un antécédent de thrombo-embolisme veineux ouune thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-emboliqueveineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisationd'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineuxsont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, chirurgie importante,im­mobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse /postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, iln'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire,les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.En cas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec unmembre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeuneâge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites(seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles),un THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d'estro-progestatifs oupar des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolude base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogesta­tiveest très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, maisaugmente avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidenced'augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou l’ancienneté de la ménopause. Cependant, comme lerisque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendantde l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chezla femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixationde la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les tauxsériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid bindingglobulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentésentraînan­t, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libresou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiquespeuvent également être augmentées (angiotensinogène/sub­strat de larénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Desdonnées suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez lesfemmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier desiso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine,né­virapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique,par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peutêtre moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par DERMESTRIL SEPTEMimpose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

DERMESTRIL SEPTEM n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée pour démontrer les effets surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Plus de 700 patientes ont été traitées par ce produit pendant les essaiscliniques.

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitéespar DERMESTRIL SEPTEM ont présenté des effets indésirables systémiqueslégers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistantpour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez10 à 25 % des patientes.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d'un traitementhormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés chez lesutilisatrices d’un traitement hormonal substitutif (THS), classés selon laclassification système-organe MedDRA.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaineréaction et ses synonymes et les troubles liés

<em>Effets indésirables issus de notifications spontanées aprèscommerci­alisation et qui n’ont pas été observés lors des étudescliniqu­es.</em>

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez des femmes ayant pris une association estro-progestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associationsestro-progestatives.

· Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voirrubrique 4.4)

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans detraitement

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS. Chez les femmes ayant unutérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’estpas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l’endomètre (voirrubrique 4.4)

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dansl’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSHcombiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer del’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative a été associée à une faible augmentation durisque d’avoir un cancer de l’ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Uneméta-analyse de 52 études épidémiologiques a montré un risque accru ducancer des ovaires chez les femmes prenant un THS comparé aux femmes qui n'ontjamais pris de traitement THS (RR de 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chez lesfemmes de 50 à 54 ans prenant un THS pendant 5 ans, cela aboutit à environ1 cas supplémentaire sur 2000 utilisatrices. Chez les femmes de 50 à54 ans ne prenant pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 auront un cancer del’ovaire diagnostiqué au cours d'une période de 5 ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au coursde la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Lesrésultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, maiscomme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVCchez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4)

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC *5 sur 5 ans detraitement

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Desnausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuses et deshémorragies de privation peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a pasd’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Ledispositif transdermique doit être retiré.

Les informations mentionnées ci-dessus s’appliquent aussi aux enfants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

Informations sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil dessaignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie d'élimination de l'estradiol plasmatique est d'environ 1 heure.La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m². L'estradiol estprincipalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importantssont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates). Cesmétabolites sont beaucoup moins actifs que l'estradiol. Ils sont éliminésprinci­palement par le rein sous forme de glucuronates et de sulfates mais sontégalement retrouvés dans les selles, en raison de l'existence du cycleentéro-hépatique.

Après application du dispositif transdermique DERMESTRIL SEPTEM, l'estradiollibéré par la matrice adhésive passe directement dans la circulationsys­témique après avoir traversé la peau, évitant ainsi l'effet de premierpassage hépatique. Ainsi, avec le dispositif transdermique, le rapportestradi­ol/estrone plasmatique, qui est inférieur à 1 après la ménopause etau cours d'un traitement estrogénique substitutif par voie orale, revient àdes valeurs de l'ordre de celles observées en préménopause (prochesde 1).

DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures libère in vivo 75 microgrammes­d'estradiol par jour pendant une semaine, ce qui produit des concentration­ssériques physiologiques en estradiol, c'est-à-dire identiques à cellesobservées au début de la phase folliculaire en préménopause. Cesconcentrations sont maintenues pendant toute la durée d'application dudispositif transdermique.

Des concentrations physiologiques en estradiol sont atteintes 6 heuresaprès l'application de DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24 heures, chez lesfemmes ménopausées. Après 12 heures, les concentrations moyennes d'estradiolsont supérieures à 367 pmol/l.

Après administration répétée de DERMESTRIL SEPTEM 75 microgrammes/24he­ures, la concentration sérique maximale d'estradiol est en moyenne de404 pmol/l à l'état d'équilibre. La concentration sérique d'estradiol semaintient à des valeurs proches de celles d'une femme en préménopause pendantles 7 jours d'application, revenant à une valeur basale 12 à 24 heuresaprès le retrait du dispositif transdermique.

La concentration moyenne d'estradiol à l'état d'équilibre est de242 pmol/l.

La Cmin de l'estradiol, mesurée à l'état d'équilibre, est de125 pmol/l.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conduites chez l'animal avec l'estradiol ont mis en évidence leseffets estrogéniques attendus. Il n'y a pas de donnée préclinique utile pourle prescripteur autre que celles déjà mentionnées dans les autres rubriquesdu Résumé des Caractéristiques du Produit.

Après administration unique et répétée, les études de tolérance localeréalisées chez le lapin ont démontré la bonne tolérance cutanée dudispositif transdermique. Aucun potentiel de sensibilisation n'a été retrouvéchez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive contenant de l'estradiol : copolymères acryliques (Durotak387–2353 ; Durotak 387–2287).

Feuillet de protection : polyéthylène téréphtalate.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans les sachets fermés et à une température ne dépassantpas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

DERMESTRIL SEPTEM est conditionné dans un étui cartonné contenant 4 ou12 dispositifs transdermiques ; chaque dispositif est contenu dans un sachet deprotection scellé, constitué de 4 couches : Surlyn, matériau thermoscellable(cou­che interne), feuillet d'aluminium, polyéthylène et papier (coucheexterne).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Déchirer le sachet au niveau du bord prédécoupé (ne pas utiliser deciseaux, afin de ne pas endommager le dispositif) et extraire le dispositif.

Tenir le dispositif entre le pouce et l'index, au niveau de la petite surfaceconstituée par la languette prédétachable.

Retirer la partie la plus grande du feuillet protecteur avec l'autre main etla jeter.

Ne pas poser les doigts sur la surface adhésive du dispositiftran­sdermique.

Appliquer le dispositif en le tenant entre le pouce et l'index au niveau dela petite surface constituée par la languette prédétachable.

Retirer la partie restante du feuillet de protection et appuyer fermement surtoute la surface du dispositif pendant environ 10 secondes.

Passer un doigt sur les bords afin d'assurer une adhésivité optimale.

Après utilisation, le dispositif transdermique doit être replié sur soncôté adhésif et jeté.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES ROTTAPHARM SARL

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 352 395 1 8 : dispositif transdermique en sachet(SURLYN/A­luminium/PE/Pa­pier). Boîte de 4.

· 34009 352 396 8 6 : dispositif transdermique en sachet(SURLYN/A­luminium/PE/Pa­pier). Boîte de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

18/08/2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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