DESFLURANE PIRAMAL 100 %, liquide pour inhalation par vapeur - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DESFLURANE PIRAMAL 100 %, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Desflurane 100 % (v/v)

100 ml de liquide pour inhalation par vapeur contient 100 ml dedesflurane.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide transparent, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DESFLURANE PIRAMAL 100 %, liquide pour inhalation par vapeur est un agentpar inhalation indiqué pour l'induction et le maintien de l’anesthésiegé­nérale chez l’adulte, dans le cadre d’une chirurgie hospitalière ouambulatoire. Il est également indiqué pour le maintien de l’anesthésie chezle nourrisson et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le desflurane doit être administré par des personnes formées àl’administration d’une anesthésie générale, à l’aide d’unvaporisateur spécifiquement conçu et calibré pour être utilisé avec ledesflurane.

Des équipements de maintien de la perméabilité des voies aériennes, deventilation artificielle, d’enrichissement en oxygène et de réanimationcir­culatoire doivent être immédiatement disponibles.

L'administration de l’anesthésie générale doit être personnalisée enfonction de la réponse du patient. Elle est déterminée en fonction de l'effetrecherché, en tenant compte de l'âge du patient et de son état clinique.

La CAM (concentration alvéolaire minimale à laquelle 50 % des patients neprésentent aucune réaction face à une incision chirurgicale standardisée) dudesflurane diminue avec l’âge. La dose de desflurane doit être adaptée enconséquence.

Le pourcentage de concentration du desflurane correspondant à 1 CAM a étédéterminé dans un gaz vecteur tel qu’indiqué dans le Tableau1 ci-dessous.

*N = nombre de paires croisées (utilisant une méthode « up-and-down » del’effet quantique)

Prémédication

La prémédication sera déterminée en fonction des besoins individuels dechaque patient. L’utilisation d'agents anticholinergiques est une question dechoix pour l’anesthésiste.

Le desflurane peut être associé à d’autres substances courammentutilisées en anesthésie, de préférence des opioïdes, des benzodiazépineset des hypnotiques par voie intraveineuse. Les opioïdes et les benzodiazépines­diminuent la quantité de desflurane nécessaire pour obtenirl’anes­thésie.

La quantité de desflurane nécessaire diminue également en casd’utilisation concomitante d’oxyde nitreux (N2O).

Le desflurane réduit la dose recommandée d’inhibiteurs neuromusculai­res.(Voir également à la rubrique 4.5)

Induction de l’anesthésie chez les adultes

Compte tenu de la mauvaise tolérance de l’inhalation du desflurane chez lepatient éveillé, le rapport bénéfice/risque d’une telle procédure doitêtre analysé au cas par cas.

Chez les adultes, une concentration de départ de 3 % est recommandée. Elleest augmentée de 0,5 à 1,0 % toutes les 2 à 3 inspiration­s.L’inhalation de concentrations de desflurane de 4 à 11 % produithabitu­ellement une anesthésie chirurgicale dans les 2 à 4 minutes.

Des concentrations plus élevées allant jusqu’à 15 % peuvent êtreutilisées. De telles concentrations de desflurane dilueront proportionnelle­mentla concentration d’oxygène et l'administration initiale d'oxygène doit êtrede 30 % ou plus. Après l’induction chez les adultes par un médicamentadmi­nistré par voie intraveineuse, tel que le thiopental ou le propofol, il estpossible de commencer à administrer du desflurane à environ 3,0 % (0,5 CAM)à 6,0 % (1 CAM), que le gaz vecteur soit de l’O2 ou du N2O/O2.

Pendant l’induction chez les adultes, l’incidence globale dedésaturation oxyhémoglobinée (SpO2 < 90 %) était de 6 %. Desconcentrations élevées de desflurane peuvent induire des effets indésirablesau niveau des voies respiratoires supérieures. Après l’induction chezl’adulte par un médicament administré par voie intraveineuse, comme lethiopental ou le propofol, il est possible de commencer à administrer dudesflurane entre environ 3,0 % (0,5 CAM) et 6,0 % (1 CAM), que le gazvecteur soit de l’O2 ou du N2O/O2.

Une excitation continue de courte durée peut apparaître durantl’induction de l’anesthésie avec le desflurane.

Induction de l’anesthésie chez l’enfant

Le desflurane ne doit pas être utilisé pour l’induction d’uneanesthésie générale chez l’enfant en raison de la survenue hautementfréquente de toux, d’apnée volontaire, d’apnée, de laryngospasme etd’une augmentation de la salivation (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Maintien de l’anesthésie chez les adultes

Une concentration de desflurane comprise entre 2 et 6 % peut permettre demaintenir une anesthésie chirurgicale lorsque du protoxyde d’azote estutilisé de façon concomitante. Des concentrations de 2,5 à 8,5 % dedesflurane peuvent être nécessaires lorsqu’il est administré avec del’oxygène ou de l’air enrichi en oxygène. Chez les adultes, uneconcentration de desflurane réduite peut permettre de maintenir une anesthésiechi­rurgicale lorsque du protoxyde d’azote est utilisé de façonconcomitante.

Si des concentrations élevées sont utilisées avec de l’oxyde nitreux, ilest important que le mélange gazeux inhalé contienne au moins 25 %d’oxygène.

Des doses plus faibles de desflurane sont nécessaires lors del’utilisation d’opioïdes, de benzodiazépines ou d’autres sédatifs (voirrubrique 4.5).

Maintien de l’anesthésie chez l’enfant

Le desflurane est indiqué pour le maintien de l’anesthésie chez lenourrisson et l’enfant. Une anesthésie chirurgicale peut être maintenue chezl’enfant avec des concentrations de desflurane en fin d’expiration de5,2 à 10 %, avec ou sans utilisation concomitante d’oxyde nitreux. Bien quedes concentrations de desflurane en fin d’expiration allant jusqu’à 18 %aient déjà été administrées pendant de courtes périodes, il est importantde s’assurer que le mélange administré contienne au moins 25 % d’oxygènesi des concentrations élevées sont utilisées en association avec de l’oxydenitreux.

Le desflurane est contre-indiqué pour le maintien de l’anesthésie chezles enfants non intubés de moins de 6 ans, en raison de l’augmentation del’incidence des réactions indésirables respiratoires (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Utilisation en chirurgie dentaire

L’administration de DESFLURANE PIRAMAL 100 %, liquide pour inhalation parvapeur à usage dentaire doit être limitée aux hôpitaux ou à la chirurgieambu­latoire (voir rubrique 4.3, « Contre-indications »).

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux et hépatiques

Des concentrations de 1 à 4 % de desflurane associées à du protoxyded’azote ou de l’oxygène ont été administrées avec succès à despatients présentant des troubles chroniques de la fonction rénale ouhépatique et au cours de transplantations rénales. En raison du faiblemétabolisme, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux ou hépatiques.

Induction de l’anesthésie chez les patients en neurochirurgie

Le desflurane doit être administré à 0,8 CAM ou moins et en associationavec une induction par barbiturique et une hyperventilation (hypocapnie)jusqu’à décompression cérébrale chez les patients présentant desaugmentations connues ou suspectées de la pression du liquidecéphalo­rachidien. Il convient d'être attentif au maintien de la pression deperfusion cérébrale (voir rubrique 4.4).

Utilisation du desflurane chez les patients hypovolémiques, hypotendus etaffaiblis

Comme avec d’autres anesthésiques par inhalation, il est recommandéd’u­tiliser une concentration plus faible de desflurane chez ces patients.

Le desflurane est administré par inhalation.

4.3. Contre-indications

Le desflurane ne doit pas être utilisé :

· Chez les patients pour lesquels une anesthésie générale estcontre-indiquée.

· Chez les patients présentant une hypersensibilité connue auxanesthésiques halogénés, autres composés d’hydrocarbures halogénés.

· Chez les patients présentant une tendance connue ou suspectée àl’hyperthermie maligne (HM) ou une prédisposition héréditaireà l’HM.

· Pour l’induction de l’anesthésie chez l’enfant, en raison du risquesignificatif de toux, d’apnée volontaire, d’apnée, de laryngospasme etd’augmentation de la salive.

· Pour le maintien de l’anesthésie chez les enfants non intubés de moinsde 6 ans, en raison de l’augmentation de l’incidence des réactionsindé­sirables respiratoires.

· Comme seul anesthésique chez les patients à risque de maladiescorona­riennes ou chez les patients pour qui des augmentations de la fréquencecardiaque ou de la pression artérielle ne sont pas souhaitables.

· Chez les patients ayant des antécédents d’hépatite confirmée ou unedysfonction hépatique modérée à sévère inexpliquée (p. ex. jaunisse,fièvre inexpliquée ou leucocytose/é­osinophilie) survenue après uneanesthésie antérieure par un anesthésique halogéné.

· Chez les patients effectuant des interventions dentaires en dehors ducadre hospitalier ou d’une unité de soins de jour.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le desflurane doit être utilisé avec précaution chez les patients nonintubés.

Hyperthermie maligne (HM)

Chez les individus sensibles (antécédents d’hyperthermie maligne, demyopathies telles que dystrophies musculaires, de syndrome de King, dedystrophie myotonique, de myopathie à axe central), les agents anesthésiquesin­halés puissants peuvent déclencher un état hypermétabolique des musclessquelet­tiques conduisant à une demande élevée en oxygène et à un syndromeclinique appelé hyperthermie maligne. Il a été démontré que le desfluraneest un déclencheur potentiel d’hyperthermie maligne. Le syndrome clinique estsignalé par l’hypercapnie ; il peut comprendre une rigidité musculaire, unetachycardie, une tachypnée, une cyanose, des arythmies et/ou une pressionartérielle instable. Certains des signes non spécifiques suivants peuventégalement apparaître pendant une anesthésie légère : hypoxie aiguë,hypercapnie et hypovolémie. Le traitement de l’hyperthermie maligne comprendl’arrêt des médicaments déclenchant, l’administration de dantrolènesodique intraveineux et la mise en place d’un traitement de soutien. Uneinsuffisance rénale peut apparaître par la suite et le débit urinaire doitfaire l’objet d’une surveillance et doit être soutenu si possible.

Le desflurane ne doit pas être utilisé chez les personnes susceptibles deprésenter une HM. Des cas d’HM à l’issue fatale sous desflurane ont étérapportés.

Hyperkaliémie péri-opératoire

L’utilisation d’agents anesthésiques inhalés a été associée à detrès rares cas d’augmentation des concentrations sériques en potassium quis’est traduite, chez des enfants, par des arythmies cardiaques et des décèspendant la période post-opératoire. Cette pathologie a été décrite chez despatients présentant une affection neuromusculaire latente aussi bien quedéclarée, en particulier la myopathie de Duchenne. L’utilisation desuxaméthonium a été associée à la plupart, mais pas à tous ces cas. Cespatients ont montré des signes de lésions musculaires avec augmentation de laconcentration sérique de créatinine kinase et myoglobinurie. En dépit dessimilitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n’aprésenté de signes ou de symptômes de rigidité musculaire ou d’étathypermé­tabolique.

Un traitement rapide et vigoureux de l’hyperkaliémie et des arythmies estrecommandé. Une évaluation ultérieure de l’affection neuromusculai­relatente est indiquée. De même, il convient de déterminer ultérieurement laprésence éventuelle d’une maladie neuromusculaire latente.

Interventions obstétricales

En raison du nombre limité de patients étudiés, la sécurité dudesflurane dans le cadre des interventions obstétricales n’a pas étéétablie. Le desflurane est un relaxant utérin et réduit le flux sanguinutéro-placentaire (voir rubrique 4.6).

Le desflurane a été associé à une élévation peropératoire duglucose.

Des cas d’interruption de la fonction hépatique, d’ictère et denécrose hépatique fatale ont été rapportés avec l’utilisation desanesthésiques halogénés. De telles réactions semblent indiquer unehypersensi­bilité. Le desflurane peut provoquer une hépatite allergique chezles patients sensibilisés par une exposition antérieure à des anesthésiquesha­logénés. Une cirrhose, une hépatite virale ou toute autre pathologiehépatique préexistante peut justifier le choix d’un anesthésique autrequ’un anesthésique halogéné.

Le desflurane peut produire une augmentation dose-dépendante de la pressiondu liquide céphalorachidien chez les patients présentant des lésionsintracrâni­ennes invasives. Chez ces patients, le desflurane doit êtreadministré à 0,8 CAM ou moins et en association avec une induction parbarbiturique et une hyperventilation (hypocapnie) jusqu’à décompression­cérébrale. Il convient d'être attentif au maintien de la pression deperfusion cérébrale.

En cas de risque d’hypertension intracrânienne, il n’est pas recommandéd’u­tiliser du desflurane.

Chez les patients atteints de maladies coronariennes, il est important demaintenir une stabilité hémodynamique afin de prévenir l’ischémiemyo­cardique. Après une rapide augmentation de la concentration de desflurane,une augmentation marquée du pouls, de la tension artérielle moyenne et destaux d’adrénaline et de noradrénaline a été observée. Le desflurane nedoit pas être utilisé comme seule méthode d’anesthésie chez les patientsà risque de maladies coronariennes ou chez les patients chez quil’augmentation de la fréquence cardiaque ou de la pression artériellen’est pas souhaitable. Il peut être utilisé avec d’autres médicaments, depréférence des opioïdes et des hypnotiques administrés par voieintraveineuse.

Pendant le maintien de l’anesthésie, des augmentations de la fréquencecardiaque et de la pression artérielle survenant après des augmentationsra­pides et progressives de la concentration de desflurane en fin d’expirationne reflètent pas nécessairement une anesthésie inadéquate. Les changementsim­putables à l’activation sympathique disparaissent en environ 4 minutes.Des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artériellesurvenant avant ou en l’absence d’une augmentation rapide de laconcentration de desflurane peuvent être interprétées comme révélatricesd’une anesthésie légère.

L’hypotension et la dépression respiratoire augmentent avec la profondeurde l’anesthésie.

Des arythmies ont été observées en association avec l’utilisation dedesflurane. Tous les patients anesthésiés avec du desflurane doivent êtreconstamment surveillés. Les paramètres comme les résultats d’ECG, latension artérielle, la saturation en oxygène et la pCO2 à l’exhalationdoivent être surveillés dans un environnement disposant de tout le matérielnécessaire à la réanimation et où le personnel est formé aux techniques deréanimation.

Le desflurane peut réagir avec des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2)déshydratés pour produire du monoxyde de carbone, ce qui peut entraîner destaux élevés de carboxyhémoglobine chez certains patients. Certains cassuggèrent que la chaux barytée ou sodée se déshydrate lorsque des gaz fraispassent dans l’absorbeur de CO2 à des débits élevés pendant plusieursheures ou jours. La formation de CO n’est pas cliniquement significative­lorsque l’absorbant est normalement hydraté. Il convient de respecterstric­tement les instructions d’utilisation des adsorbants de CO2 fournies parle fabricant. Lorsqu’un clinicien pense que l’adsorbant de CO2 peut êtredéshydraté, il doit le remplacer avant l’administration du desflurane.

Dans les cas où une douleur post-anesthésique est anticipée, il convientde tenir compte du réveil rapide avec le desflurane. Il convient de s’assurerqu’une analgésie adéquate a été administrée au patient à la fin del’intervention ou au début du séjour en unité de soinspost-anesthésie.

Les anesthésies répétées sur une courte période de temps ne doiventêtre réalisées qu’avec précaution.

Les effets du desflurane chez les patients présentant une hypovolémie, unehypotension ou un état général défavorable n’ont pas été étudiés defaçon approfondie. Chez ces patients, il est conseillé de réduire lesconcentrations.

Le desflurane est contre-indiqué chez les patients sujets à unebronchocon­striction, en raison du risque de bronchospasmes.

Une excitation continue de courte durée peut apparaître lors del’induction de l’anesthésie.

Chirurgie de l’oreille moyenne

Le desflurane, comme les autres anesthésiques volatils, augmente la pressionde l’oreille moyenne, en particulier chez les enfants. Il est donc recommandéde surveiller la pression de l’oreille moyenne au cours de l’anesthésie pardesflurane.

Population pédiatrique

Le desflurane doit être utilisé avec prudence chez les enfants ayantrécemment présenté une infection des voies respiratoires supérieures, car ilpourrait y avoir un risque de bronchoconstriction et d’augmentation de larésistance des voies respiratoires.

Le desflurane est contre-indiqué pour le maintien de l’anesthésie chezles enfants non intubés.

Le desflurane doit être utilisé avec prudence chez les enfants ayant desantécédents d’asthme ou ayant récemment présenté une infection des voiesrespiratoires supérieures, car il pourrait y avoir un risque debronchoconstric­tion et d’augmentation de la résistance des voiesrespiratoires.

Lorsque les enfants se réveillent d’une anesthésie, il est possibled’observer une courte période d’agitation pouvant empêcher leurcoopération.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Utilisé de façon concomitante, le protoxyde d’azote diminue la CAM dudesflurane (voir Tableau 1).

Myorelaxants dépolarisants et non dépolarisants

Le desflurane potentialise l’action des relaxants musculaires courammentutilisés.

Le Tableau 2 présente les doses de pancuronium, d’atracurium et desuxaméthonium nécessaires pour obtenir une dépression à 95 % (ED95) de latransmission neuromusculaire en fonction de diverses concentrations dedesflurane (ces doses sont identiques à celles requises pour l’isoflurane)­.L’ED95 du vécuronium est inférieure à 14 % avec le desflurane par rapportà l’isoflurane. Par ailleurs, le rétablissement du bloc neuromusculaire estplus long avec le desflurane qu’avec l’isoflurane.

Tableau 2 – Dose de myorelaxant (mg/kg) nécessaire pour obtenir unedépression à 95 % de la transmission neuromusculaire

* ND = non déterminée

Il est recommandé d’effectuer une mesure par relaxométrie pourdéterminer la dose exacte.

Médicaments pré-anesthésiques

Aucune interaction indésirable cliniquement significative associée àl’utilisation répandue des pré-anesthésiques ou des médicaments utilisésau cours de l’anesthésie (anesthésiques intraveineux et anesthésiques­locaux) n’a été rapportée au cours des essais cliniques. L’effet dudesflurane sur la biodisponibilité d’autres médicaments n’a pas étédéterminé.

Opioïdes et benzodiazépines

Les patients anesthésiés par différentes concentrations de desflurane etrecevant des doses croissantes de fentanyl ont présenté une diminutionsig­nificative des besoins anesthésiques ou de la CAM (voir Tableau 3). Uneinfluence similaire sur la CAM peut être attendue avec d’autres opioïdes etsédatifs.

Tableau 3. Effets du fentanyl ou du midazolam sur la CAM du desflurane

* Patients de 18 à 65 ans

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du nombre limité de patients étudiés, la sécurité dudesflurane dans le cadre des interventions obstétricales n’a pas étéétablie. Le desflurane est un relaxant utérin et réduit le flux sanguinutéro-placentaire. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le desflurane ne doitêtre utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité.

Il n’existe pas de données adéquates sur l'utilisation du desflurane/des­métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissonsne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interromprel’a­llaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avecdesflurane en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfantau regard du bénéfice du traitement pour la femme. L’allaitement doit êtreévité après l’anesthésie jusqu’à l’élimination du desflurane(environ 24 heures).

Aucune donnée concernant les effets potentiels du desflurane sur lafertilité humaine n’est disponible. Chez le rat, des effets sur la fertilitéont été observés (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe pas de données sur les effets du desflurane aprèsl’anesthésie sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines. Cependant, les patients devront être avertis que la capacité àeffectuer de telles activités après une anesthésie générale peut êtrealtérée. Il est donc conseillé d’éviter de telles activités pendant unepériode de 24 heures suivant l’anesthésie.

4.8. Effets indésirables

Le desflurane peut provoquer une dépression cardiorespira­toiredose-dépendante et une légère augmentation peropératoire de la glycémie. Laplupart des effets indésirables sont légers à modérés. Des nausées etvomissements ont été observés en période postopératoire. Ces effets sontdes séquelles courantes des interventions chirurgicales et des anesthésiesgé­nérales. Ils peuvent être dus à des anesthésiques par inhalation, àd’autres médicaments administrés de façon peropératoire oupost-opératoire et à la réponse du patient à l’intervention­chirurgicale.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés selon lescatégories de fréquence suivantes :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Le Tableau 4 énumère les effets indésirables par classe de systèmesd'organes conformément à la terminologie et aux catégories de fréquenceMedDRA.

Tableau 4 – Réactions indésirables associés au médicament

1 Rapportés pendant l’induction et le maintien de l’anesthésie

2 Rapportés pendant l’induction de l’anesthésie

3 Rapportés après une exposition accidentelle

La fréquence, le type et l’intensité de ces effets indésirables sontconsidérés comme identiques pour les enfants et les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes et traitement du surdosage

Il est attendu que les symptômes du surdosage du desflurane serontsimilaires à ceux du surdosage d’autres agents volatiles, c’est-à-dire,une intensification de l’anesthésie, une dépression cardiaque et/ourespiratoire chez les patients respirant spontanément, et une hypotension chezles patients ventilés chez qui une hypercarbie et une hypoxie peuvent surveniruniquement à un stade ultérieur.

En cas de surdosage, les actions suivantes doivent être mises en œuvre : ledesflurane doit être arrêté, une voie respiratoire libre doit être établieet une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène pur doit êtreinstaurée. La fonction hémodynamique doit être correctement soutenue etmaintenue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : système nerveux ; anesthésiques ;anesthésiques généraux ; hydrocarbures halogénés, code ATC : N01AB07.

Le desflurane appartient à la famille des méthyléthyléthers halogénésadmi­nistrés par inhalation, qui provoquent une perte temporaire etdose-dépendante de la conscience et des sensations douloureuses, une inhibitionde l’activité motrice volontaire, une diminution des réflexes autonomes etune dépression des systèmes respiratoire et cardiovasculaire.

L’enflurane et l’isoflurane, halogénés au chlore ainsi qu’au fluor,appartiennent également à cette famille. Le desflurane est uniquementhalogéné au fluor.

Comme sa structure le suggère, le coefficient de diffusion du gaz dans lesang pour le desflurane (0,42) est inférieur à celui de tous lesanesthésiques volatils disponibles (l’isoflurane présente un coefficient departition sang-gaz de 1,4) et légèrement inférieur à celui du protoxyded’azote (0,46). Ces données indiquent que le desflurane serait l’agentidéal en cas de nécessité d’un réveil rapide.

Les études sur l’animal ont montré une induction et un réveil plusrapides avec le desflurane qu’avec l’isoflurane pour un profilcardiovas­culaire similaire. La surveillance EEG n’a pas permis de détecterd’effet épileptogène ou d’autres effets indésirables sur le systèmenerveux central au cours de l’anesthésie par le desflurane. L’utilisation­concomitante de médicaments adjuvants n’a entraîné aucun effet EEGinattendu ou toxique.

Les études cliniques réalisées à ce jour évaluant l’ischémiemyo­cardique, l’infarctus et le décès comme paramètres de résultat n’ontpas établi que la propriété artériolaire coronaire du desflurane étaitassociée au vol coronarien ou à l’ischémie myocardique chez les patientsatteints de maladies coronariennes.

Des études réalisées chez des porcs sensibles à l’hyperthermie maligneindiquent que le desflurane est un puissant déclencheur d’hyperthermi­emaligne.

L’effet pharmacologique du desflurane est corrélé à la concentration dedesflurane en fin d’expiration.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Comme prévu d’après son profil physicochimique, les étudespharmaco­cinétiques réalisées chez l’animal comme chez l’homme indiquentque le desflurane est assimilé plus rapidement par l’organisme que d’autresagents volatils, ce qui permet d’obtenir une induction plus rapide.L’élimi­nation de l’organisme est elle aussi plus rapide, ce qui entraîneun réveil rapide et une flexibilité au niveau de l’ajustement du niveaud’anesthésie. Le desflurane est éliminé par voie pulmonaire. Il ne subitqu’un métabolisme minime (0,02 %), d’où le faible risque detoxicité.

L’effet pharmacologique est proportionnel à la concentration inspirée dedesflurane. Les principaux effets indésirables sont des exacerbations del’action pharmacologique.

La CAM (concentration alvéolaire minimale) diminue avec l’âge. Uneréduction de la dose est recommandée chez les patients hypovolémiques,hy­potendus et affaiblis, tel qu’indiqué dans la rubrique 4.4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Pharmacologie de sécurité, toxicité aiguë et subchronique

Les données non cliniques sur la toxicité aiguë et subchronique dudesflurane montrent qu’il provoque, d’une façon concentration-dépendante,une dépression prévisible et contrôlable de la respiration et du systèmecircula­toire. Dans ce cas, aucune toxicité touchant spécifiquement un organen'est apparue avec le desflurane.

Chez le porc, le desflurane n’a pas sensibilisé le myocarde àl’épinéphrine administrée par voie exogène. Le desflurane semble produireune vasodilatation au niveau artériolaire dans des modèles animauxsélecti­onnés, de manière similaire à l’isoflurane. Dans un modèle animalsimulant la maladie coronarienne avec des chiens conscients, chroniquementex­posés, le desflurane n’a pas semblé détourner le sang du myocardedépendant de la circulation collatérale vers des zones normalement perfusées(« vol coronarien »).

Toxicité pour la reproduction

Les études d’embryotoxicité dans le cadre desquelles des rats et deslapins ont reçu du desflurane pendant la phase d’organogénèse ont révélédes effets toxiques après une période d’exposition de 4 CAM-heures par jour(environ 40 heures de CAM cumulées). Aucune réaction indésirable n’a étéobservée après une période d’exposition de 10 heures de CAM cumulées.

Chez le rat, lors de la gestation et de la lactation, une augmentation de laperte post-implantation et une réduction du gain de poids de la progénitureont été observées après une exposition des femelles gestantes à 4 heuresde CAM par jour. Durant cette même période, l’exposition maternelle à1 heure de CAM par jour n’a pas causé d’effets indésirables. Tous leseffets indésirables observés chez le fœtus ou la progéniture ont étélimités aux groupes dans lesquels une toxicité maternelle (décès etdiminution du gain de poids) s’est produite, à savoir les effets sur laprogéniture peuvent correspondre à l’effet pharmacologique du desflurane surl’animal femelle.

La fertilité des rats mâles et femelles a été réduite à une expositionde 4 heures de CAM par jour. Les effets étaient limités aux groupes de dosesdans lesquels une toxicité maternelle était observée.

Les études publiées qui ont été menées chez l’animal (y compris lesprimates) à des doses induisant une anesthésie légère à modéréedémontrent que l’utilisation d’agents anesthésiques pendant la période decroissance rapide du cerveau ou de la synaptogenèse entraîne une pertecellulaire dans le développement du cerveau qui peut être associée à desdéficits cognitifs prolongés. On ignore quelle est la signification cliniquede ces résultats non cliniques

Mutagénicité

Un examen détaillé à l’aide d’études in vivo et in vitro n’arévélé aucun signe de propriétés mutagènes du desflurane.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme sur la carcinogénicité n’a été réaliséeavec le desflurane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Le desflurane peut réagir avec les absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2)déshydratés pour produire du monoxyde de carbone (CO).

Afin de prévenir le risque de formation de monoxyde de carbone dans lescircuits de réinhalation ainsi que la possibilité d’apparition deconcentrations élevées en carboxyhémoglobine, des absorbeurs frais (humides)doivent être utilisés pour absorber le dioxyde de carbone.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flaconen position verticale et bien fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre ambré de type III de 250 ml, recouvert à l'extérieur dePVC, avec bouchon PEHD/PEBD et sertissage en aluminium.

Boîtes de 1 et 6 bouteilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Une exposition accidentelle des professionnels de la santé au desfluranepeut entraîner un risque d’effets indésirables.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIRAMAL CRITICAL CARE B.V.

ROUBOSLAAN 32

2252 TR VORSCHOTTEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 820 2 6 : 250 ml en flacon (verre ambré de type III). Boîtede 1.

· 34009 550 246 3 7 : 250 ml en flacon (verre ambré de type III). Boîtede 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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