DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA 150 microgrammes/30 microgrammes,com­primé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Désogestrel..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............0,150 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,030 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : contient 68,54 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEVassocié à DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être pris selon l’ordre indiqué sur la plaquette,chaque jour au même moment de la journée (éventuellement avec un peud’eau). Un comprimé doit être pris chaque jour pendant 21 joursconsécutifs suivis d’un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Unehémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prisedu dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de la plaquettesuivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVAn’ont pas été étudiées chez les adolescentes de moins de 18 ans.

Modalités d’instauration du traitement par DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­ZENTIVA :

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'une autre méthode contraceptive estroprogestative (contraceptiforal combiné (COC), anneau vaginal ou système transdermique (patch)) :

Prendre de préférence le 1er comprimé de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­ZENTIVA le jour suivant la prise du dernier comprimé actif du contraceptifpré­cédent ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d'arrêt descomprimés ou de prise de comprimés placebo. En relais d’un anneau vaginal oud’un patch, prendre le 1er comprimé de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVAde préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour lanouvelle pose.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Le relais d’une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA devra être débuté lelendemain de l’arrêt. Le relais d’un implant ou d’un SIU contenant unprogestatif se fait le jour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelleinjection s’il s’agit du relais d’un contraceptif injectable. Dans tousles cas, il est recommandé d’utiliser une méthode complémentaire decontraception non hormonale pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVAimmédi­atement. Il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception.

· Après un accouchement ou après une interruption de grossesse dudeuxième trimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est débutéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d’utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiersjours de traitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, ilconvient de s’assurer de l’absence de grossesse avant le début de prise decontraceptif oral estroprogestatif ou d’attendre les premières règles.

En cas d’allaitement: voir rubrique 4.6.

Cas d’oubli d’un ou de plusieurs comprimés

L’oubli d’un comprimé expose à un risque de grossesse.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d’oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l’intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, etpoursuivre la prise du CHC normalement en prenant le comprimé suivant àl'heure habituelle.

Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heurenormale de la prise, l’efficacité contraceptive peut être réduite. En casd'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent être connues carnécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. L’intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours.

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne :

· Semaine 1

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Unecontraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels onteu lieu au cours des 7 jours précédant l’oubli, il existe un risque degrossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche de l’intervalleha­bituel sans prise de comprimé.

· Semaine 2

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l’arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcherla diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés :

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants :

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent êtreobservés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquettesuivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l’absorption d’un comprimé peut ne pas être complèteet des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prise ducomprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de prise. Si plus de 12 heures se sontécoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2. « Cas d'oubli d'un ouplusieurs comprimés »).

Dans le cas d’épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiabledoit être envisagée.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédent de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère.

· Présence ou antécédent d’affection hépatique sévère tant que lesparamètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés.

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple: organesgénitaux ou seins).

· Hyperplasie endométriale.

· Hémorragies génitales non diagnostiquées.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué en associationavec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA est contre indiqué lors d’uneutilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et du dasabuvir ou des médicamentscon­tenant glécaprévir/pi­brentasvir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée entre le médecin etla patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, peut être jusqu’à deuxfois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associésau risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, l’influence de sesfacteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV estmaximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dudésogestrel, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifses­troprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de CHC à long terme (>5 ans). Il n'est cependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autresfacteurs comme le comportement sexuel et le papillomavirus virushumain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception estroprogestative. Cette majoration du risquedisparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'unecontraception estroprogestative.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception estroprogestative, cetteaugmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer dusein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association desdeux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs. Dans des cas isolés, cestumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue dedouleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foieou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeurhépatique.

L’utilisation de contraceptifs estroprogestatifs plus fortement dosés(50 micro­grammes éthinylestradiol) diminue le risque de cancer del’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec lescontraceptifs estroprogestatifs plus faiblement dosés.

Augmentation des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, desélévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieurede la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmesutilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que lescontraceptifs hormonaux combinés (CHCs). De plus, chez des patients traitéspar du glécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont égalementété observées chez les utilisatrices de médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que les CHC (voir sections 4.3 et 4.5).

Hypertriglycé­ridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d'une contraceptiones­troprogestati­ve.

Hypertension artérielle

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception estroprogestative : rarementclini­quement significative. Une interruption immédiate de la contraceptionorale n’est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception estroprogestative doit faire interromprecelle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

Angioedème

Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angioedème.

Affections hépatiques

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs estroprogestatifs jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifses­troprogestatif­s.

Intolérance au glucose/diabète

Les contraceptifs estroprogestatifs peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception estroprogestative faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontraception estroprogestative.

Autres

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifses­troprogestatif­s, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait puêtre établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifses­troprogestatif­s.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs estroprogestatifs doivent éviter de s'exposer ausoleil ou aux rayons ultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, une recherche complète desantécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­ZENTIVA comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV etde la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

L'efficacité de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA peut être diminuéeen cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux(voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de traitements qui diminuent laconcentration plasmatique d’éthinylestradiol et/ou d’étonogestrel,mé­tabolite actif du désogestrel (voir rubrique 4.5).

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs estroprogestatifs, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors êtreeffectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deuxhémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en associationdoivent être consultées afin d’identifier les interactions éventuelles.

Effets d’autres médicaments sur DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL­ZENTIVA:

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments ou les produits àbase de plantes inducteurs des enzymes microsomales, spécifiquement les enzymesdu cytochrome P450 (CYP), pouvant conduire à une augmentation de la clairancedes hormones sexuelles et entraîner des saignements irréguliers et/ou deséchecs contraceptifs.

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observéeau bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Les femmes traitées par des médicaments ou produits à base de plantesinducteurs enzymatiques, doivent utiliser temporairement une méthode barrièreou une autre méthode de contraception en complément deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA. La méthode barrière doit êtreutilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les28 jours après son arrêt.

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale et non affectée par des médicaments inducteurs enzymatique estrecommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA(induction enzymatique), par exemple :

la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, le bosentan, lacarbamazépine, la rifampicine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex.ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse(ex. éfavirenz, névirapine), et potentiellement aussi l’oxcarbazépine, letopiramate, la rifabutine, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, levemurafenib, le perampanel, le rufinamide ainsi que les produits contenant dumillepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA :

Lors de l’administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, denombreuses associations d’inhibiteurs de la protéase du VIH etd’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et/ou desassociations avec des médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) (ex.bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques des progestatifs, y compris l’étonogestrel, ou des estrogènes.Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif.

Par conséquent, les informations et les recommandations concernant lesmédicaments prescrits contre VIH / VHC en association doivent être consultéesafin d’identifier les interactions éventuelles. En cas de doute, une méthodecontra­ceptive barrière supplémentaire devrait être utilisée par les femmestraitées par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA(inhibition enzymatique) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs duCYP3A4 puissants (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) oumodérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenterles concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y comprisl’étono­gestrel.

L’administration d'étoricoxib à des doses de 60 mg à 120 mg par jour aentrainé une augmentation des concentrations plasmatiques d'éthinylestra­diolde 1,4 à 1,6 fois, respectivement, lors d’une prise concomitante avec uncontraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Effets de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA sur d'autresmédica­ments :

Les contraceptifs hormonaux COC peuvent interférer avec le métabolismed'autres médicaments. En conséquent, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent soit augmenter (ex. ciclosporine) soit diminuer (ex.lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (par exemple lathéophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,ou glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation desALAT (voir sections 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doivent passer à une méthode decontraception alternative (i.e., une contraception à base de progestatifs seulsou des méthodes non-hormonales), avant de commencer un traitement avec cettecombinaison de médicaments. DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA peut êtreréutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaison demédicaments.

Examens biologiques :

L'utilisation d'associations estroprogestatives peut modifier les résultatsde certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA n’est pas indiqué pendant lagrossesse. Si une grossesse survient au cours de l’utilisation deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, la prise deDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit immédiatement êtreinterrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révéléd’augmen­tation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants nés defemmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsqu’un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA (voirrubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA n’a aucun effet sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables possiblement liés ayant été rapportés chez lesutilisatrices de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA ou de CHC en généralsont listés dans le tableau ci-dessous1 :

1 les termes MeDRA (version 11.0) les plus appropriés pour décrirecertaines réactions ont été repris.

Les synonymes et les conditions apparentées ne sont pas mentionnés maisdevront être aussi pris en compte.

Un certain nombre des effets indésirables ayant été rapportés chez lesutilisatrices de contraceptifs oraux combinés, sont détaillés dans larubrique 4.4. :

· hypertension artérielle,

· tumeurs hépatiques,

· apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les CHCn'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie,migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictèrecholesta­tique,

· chloasma,

· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt d'une CHC jusqu'à normalisation des tests de la fonctionhépatique,

· survenue ou aggravation des symptômes d'angioedème par les estrogèneschez les femmes présentant un angioedème héréditaire.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre d’autres médicaments (inducteursen­zymatiques) et les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avecDESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignementsva­ginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA09.

L’effet contraceptif des COC est basé sur l’interaction de diversfacteurs, les plus importants étant l’inhibition de l’ovulation et lesmodifications de la glaire cervicale.

DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA est un contraceptif estro-progestatifcombiné monophasique contenant 0,03 mg d’éthinyl-estradiol et 0,15 mg dedésogestrel.

L’indice de Pearl de DESOGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA (nombre degrossesse pour 100 années/femmes) étudié sur 15 222 cycles estde zéro.

Aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité n'estdisponible chez les adolescentes de moins de 18 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et31 heures.

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu’un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, CYP2C8 etCYP2J2.

· La demi-vie du désogestrel est comprise entre 21 et 42,5 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulierpour l’Homme lorsque les COC sont utilisés comme recommandé. Ceci est basésur des études conventionnelles de toxicité à doses répétées, degénotoxicité, du potentiel carcinogénique et de tératogénicité. Cependant,il faut garder à l’esprit que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser lacroissance de certains tissus hormono-dépendants et de tumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de pomme de terre, povidone, alpha-tocophérol,acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium). Boîte de 1,3, ou6 plaquette(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 068 8 7 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)­.Boîte de 1.

· 34009 496 069 4 8 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)­.Boîte de 3.

· 34009 578 591 6 9 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)­.Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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