DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dacarbazine.....................................................................................................................100,00 mg

Pour un flacon de 259 mg de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Mélanomes malins.

· En chimiothérapie d'association dans les lymphomes hodgkiniens et nonhodgkiniens, et dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament doit être administré en perfusion intra-veineuse ou, danscertaines localisations tumorales, en perfusion intra-artérielle.

La posologie varie selon que le produit est utilisé en monothérapie ou enassociation:

· En monothérapie: les doses utilisées varient de 2,4 à 4,5 mg/kg/jpendant 4 à 5 jours. (N.B.: des doses plus élevées ont également ététestées).

· En polychimiothérapie: dans les protocoles standards, la posologieusuelle est de 250 mg/m2/j en perfusion I.V. pendant 5 jours toutes les 3 à4 semaines.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation:

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationnotamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) encollaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditionsrequises.

4.3. Contre-indications

· Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à ladacarbazine ou à l'un des excipients.

· Chez les femmes enceintes.

· Chez les femmes qui allaitent.

· Chez les femmes en âge de procréer et les hommes qui n'utilisent pas deméthode contraceptive efficace.

· Administration du vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de dépression médullaire, de thrombopénie, d’anémie, depancytopénie et de leucopénie incluant agranulocytose, neutropénie,neutropénie fébrile ont été rapportés avec le traitement par DETICENE. Unesurveillance hématologique stricte (numération – formule sanguine etplaquettes) permet de contrôler efficacement les manifestationsd'hématotoxicité.

Des troubles hépato-biliaires (voir rubrique 4.8) peuvent se produire plustard qu’avec d’autres agents alkylants (environ 21 jours), une surveillancedes analyses de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée.

La contraception est recommandée pendant toute la durée du traitement etpendant une durée supplémentaire de six mois après la fin du traitement chezles femmes et de trois mois après la fin du traitement chez les hommes. Lespatients qui envisagent une grossesse doivent demander un conseil génétiqueaprès la période d'utilisation de la contraception (voir rubrique 4.6).

Des réactions d’hypersensibilité incluant un choc anaphylactique peuventse produire pendant le traitement par DETICENE, les patients doivent donc êtreétroitement surveillés en ce qui concerne les signes et symptômesd’anaphylaxie. Le traitement par DETICENE doit être arrêté si des signes etsymptômes d’anaphylaxie surviennent.

Des cas de toxicité rénale, incluant une insuffisance rénale aigüe, ontété rapportés avec l’utilisation de DETICENE. La toxicité rénale peutsurvenir plus tardivement qu’avec d’autres agents alkylants, unesurveillance étroite prolongée de la fonction rénale est doncrecommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

+ Anticoagulants oraux

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

L’administration du vaccin contre la fièvre jaune pendant le traitementcomporte un risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voirrubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsion par diminution de l’absorption digestivede la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité, ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

L’administration d’un vaccin vivant atténué pendant le traitementcomporte un risque de maladie vaccinale généralisée éventuellementmortelle.

Ce risque est majoré chez les patients immunodéprimés. L'intervalle entrela vaccination et l'initiation du traitement par DETICENE 100 mg, poudre etsolvant pour solution pour perfusion doit être conforme aux recommandationsvaccinales en vigueur.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions liées à la dacarbazine :

Associations faisant l’objet de précautions d'emploi

+ Fotémustine

Un risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguëde l'adulte) a été rapporté lorsque la dacarbazine est suivie d’uneadministration de fotémustine le même jour.

Ne pas utiliser simultanément mais respecter un délai d’une semaine entrela dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure dedacarbazine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse :

Les agents antinéoplasiques alkylants sont connus pour être tératogèneschez l'Homme et sont suspectés de causer des malformations congénitaleslorsqu'ils sont administrés pendant la grossesse. Les études sur ladacarbazine chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Par conséquent, DETICENE 100 mg, poudre et solvant poursolution pour perfusion ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Il a été démontré que la dacarbazine est génotoxique dans les étudessur les animaux (voir rubrique 5.3).

Fertilité :

Des troubles de la fertilité tels que la ménopause précoce,l’aménorrhée, l’oligospermie et l’azoospermie ont été rapportés chezdes patients traités par des protocoles de chimiothérapie contenant de ladacarbazine (voir rubrique 4.8). En raison de la possibilité d'une stérilitéirréversible, il est recommandé aux patients de demander conseil sur lesoptions de préservation de la fertilité avant de commencer un traitement parla dacarbazine. Après le traitement avec la dacarbazine, il est conseillé auxpatients qui prévoient une grossesse de solliciter un conseil génétique.

Allaitement :

Il n’est pas connu si la dacarbazine est excrétée dans le lait maternel.Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent,DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La dacarbazine pourrait affecter l’aptitude à conduire un véhicule et àutiliser des machines.

Il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire un véhicule sansl’avis d’un professionnel de santé.

4.8. Effets indésirables

Réaction immédiate

· Nausées, vomissements : débutant 1 à 3 h après l'injection et durantjusqu'à 12 h chez près de 90 % des patients ; l'intensité de ces effetsindésirables diminue progressivement les jours suivant la perfusion.

· Syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a étérapporté chez près de 2 % des patients.

· Plus rarement : paresthésies faciales, bouffées congestives, réactionsallergiques.

· Si une extravasation apparaît au cours de la perfusion intraveineuse :douleur au point d’injection et risque de lésions tissulaires.

· Des réactions de photosensibilisation ont été rapportées jusqu’à3 jours suivants l'injection. Le malade doit être prévenu des risques derécidive et de l'intérêt des mesures de photoprotection dans les jourssuivants les cures ultérieures.

Réaction retardée

· Insuffisance médullaire : pancytopénie, leucopénie incluantagranulocytose, neutropénie et neutropénie fébrile (fréquenceindéterminée), thrombopénie, anémie (voir rubrique 4.4).

· Comme avec les autres alkylants, des cas de syndrome myélodysplasiquepouvant évoluer vers une leucémie aigüe ont été rapportés chez despatients recevant un traitement par dacarbazine en association avec d’autrescytotoxiques, en particulier des nitroso-urées.

· Réactions allergiques incluant un choc anaphylactique (fréquenceindéterminée).

· Hyperéosinophilie (fréquence indeterminée).

· Toxicité rénale incluant une insuffisance rénale aigüe (fréquenceindéterminée) (voir rubrique 4.4). La toxicité rénale pouvant survenir plustardivement que pour les autres alkylants (environ 21 jours).

· Une toxicité sur le système nerveux central avec crises d’épilepsieet démence a été rapportée avec des doses élevées de dacarbazine.

· Alopécie.

Troubles de la reproduction et du sein :

· Ménopause précoce, aménorrhée, oligospermie, azoospermie (fréquenceindéterminée) (voir rubrique 4.6).

Troubles vasculaires :

· Hypotension (fréquence indéterminée).

Des troubles hépato-biliaires ont été rapportés (voir rubrique4.4) :

· Augmentation des transaminases sériques (fréquence indeterminée).

· Des lésions hépatocellulaires de différents degrés de sévérité, ycompris une insuffisance hépatique aigüe et une nécrose hépatique ont étérapportées (fréquence indeterminée). Dans certains cas, l’atteintehépatique a été associée avec une hyperéosinophilie (voirrubrique 4.4).

· Maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de Budd-Chiari (fréquenceindeterminée).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, une augmentation des effets indésirables est attendue.Une numération de la formule sanguine doit donc être réaliséequotidiennement pour guider d'éventuels traitements symptomatiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Code ATC: L01AX04.

(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique, analogue structural del'amino-5 imidazole-4 carboxamide. La dacarbazine est inactive par elle-mêmemais, après N-déméthylation par les microsomes hépatiques, elle donnenaissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agentalkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC(amino-5 imidazole-4 carboxamide).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La décroissance plasmatique est rapide: demi-vie de distribution de3 minutes et demi-vie d'élimination de 40 minutes.

Le volume de distribution est de 0,6 l/kg.

La clairance totale du produit est de 15,4 ml/kg/min, alors que la clairancerénale est de 7 ml/kg/min (50% de la dose IV est retrouvée dans lesurines).

Les aires sous la courbe sont comparables quel que soit le schémad'administration.

Le métabolite AIC apparaît dans le plasma dès la fin de l'injection enbolus et atteint un pic en 15 minutes. Sa demi-vie d'élimination est d'environ75 minutes avec une clairance rénale d'environ 4 ml/kg/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité des doses répétées :

La dose létale rapportée dans une étude de 28 jours et une étude de6 semaines, menées par voie intraveineuse chez des chiens, étaitrespectivement de 10 mg/kg et 5 mg/kg. La dose la plus élevée non gravementtoxique (ou dose maximale tolérée) était de 2,5 mg/kg pour les deux duréesde traitement. La dose létale et la dose la plus élevée non gravement toxique(ou dose maximale tolérée) rapportées dans une étude de 4 semaines sur desprimates non humains (voie intraveineuse) étaient respectivement de 50 mg/kget 30 mg/kg.

Les signes observés lors des études à doses répétées comprenaient uneperte de poids, des hémorragies, une hypoplasie de la moelle osseuseentraînant une thrombopénie, une leucopénie et des lésions de la muqueusegastro-intestinale.

Génotoxicité :

La dacarbazine s'est avérée mutagène dans différents tests in vitro surdes cellules bactériennes et des cellules de mammifère. La dacarbazine ainduit une aberration chromosomique sur les cellules de la moelle osseuse chezles souris après administration intrapéritonéale (test du micronoyauin vivo).

Cancérogénicité :

La dacarbazine est cancérigène chez les rats et les souris.

Toxicité sur la reproduction et le développement :

Lorsque la dacarbazine a été administrée à des rats mâles et femellesavant l'accouplement, elle n'a pas affecté le comportement d'accouplement niréduit le nombre de corps jaunes ou de sites d'implantation chez les femelles.Les rats mâles traités avec 50 mg/kg deux fois par semaine pendant9 semaines et les rats femelles traités avec 15 et 30 mg/kg/jour pendant2 semaines avant la cohabitation et pendant les périodes d'accouplement et degestation ont montré une augmentation significative du nombre de résorptions(femelles non traitées).

Après administration intrapéritonéale de doses inférieures à la MHRD(dose maximale recommandée chez l'homme ; sur une base de mg/m2), ladacarbazine s'est révélée embryolétale et fœtotoxique chez le rat, ettératogène chez le rat et le lapin. Des malformations squelettiques ont étéles principales anomalies fœtales observées. Une diminution de la survie desratons et de la croissance postnatale a été rapportée dans une étude péri-et post-natale réalisée chez le rat à des niveaux de dose similaires.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : Acide citrique monohydraté, mannitol.

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion ne doit pasêtre injecté conjointement à l'hémisuccinate d'hydrocortisone. En solutionconcentrée, DETICENE 100 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion nedoit pas être associé à l'héparine.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 2 ans.

Après reconstitution : voir rubrique 6.4.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution: à conserver à température inférieure à 25°C, àl'abri de la lumière.

Après reconstitution: 24 heures à une température comprise entre 2 et8°C. Après dilution de la solution reconstituée, la solution à perfuser doitêtre utilisée extemporanément.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de poudre en verre brun de type I de 24 ml fermé par un bouchon encaoutchouc halogénobutyle + ampoule bouteille de solvant avec système derupture OPC (One Point Cut) en verre incolore de type I de 10 ml. Boîte de1 ou 10 flacons et ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploide gants, de lunette de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à. diluer ou la solution àperfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit àl'eau et au savon.

En cas de contact avec une muqueuse avec la solution à diluer ou àperfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Lors de la perfusion, flacon et tubulure doivent être tenus à l'abri de lachaleur et de la lumière

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 011 5 0 : flacon de poudre (verre brun) + ampoule (verreincolore) de 10 ml de solvant. Boîte de 1 flacon et ampoule.

· 34009 562 012 1 1 : flacon de poudre (verre brun) + ampoule (verreincolore) de 10 ml de solvant. Boîte de 10 flacons et ampoules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE