DETRUSITOL 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DETRUSITOL 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ToltérodineL-tartrate.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............2,00 mg

Quantité correspondant àtoltérodine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....1,37 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont blancs, ronds et biconvexes.

Sur le comprimé sont gravés des arcs au-dessus et au-dessous deslettres DT.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/oude la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez lespatients souffrant d'hyperactivité vésicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes (sujets âgés inclus)

La dose recommandée est de 2 mg deux fois par jour, excepté chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (filtrationglo­mérulaire ≤ 30 ml/min) pour lesquels la dose recommandée est de 1 mgdeux fois par jour (voir rubrique 4.4). En cas d'effets indésirables gênants,la dose peut être réduite de 2 mg à 1 mg deux fois par jour.

L'effet du traitement doit être réévalué après 2–3 mois (voirrubrique 5.1).

Population pédiatrique

L'efficacité de DETRUSITOL n'a pas été démontrée chez l'enfant (voirrubrique 5.1). Par conséquent, DETRUSITOL n'est pas recommandé chezl'enfant.

4.3. Contre-indications

La toltérodine est contre-indiquée chez les patients présentant :

· une rétention urinaire,

· un glaucome à angle fermé non contrôlé,

· une myasthénie,

· une hypersensibilité connue à la toltérodine ou aux excipients (voirrubrique 6),

· une rectocolite hémorragique sévère,

· un mégacôlon toxique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésen­tant :

· un syndrome obstructif vésical significatif avec risque de rétentionurinaire;

· des troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose dupylore;

· une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2 et 5.2);

· une pathologie hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2);

· une neuropathie autonome;

· une hernie hiatale;

· un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale.

Il a été démontré qu'une dose quotidienne orale totale de 4 mg (dosethérapeutique) et de 8 mg (dose supra-thérapeutique) de toltérodine àlibération immédiate allongent l'intervalle QTc (voir rubrique 5.1). Lasignification clinique de ces observations n'est pas certaine et dépendra de laprésence de facteurs de risque et des susceptibilités individuelles.

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, telsque :

· un allongement de l'espace QT congénital ou acquis et documenté;

· des perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie,hy­pomagnésiémie et hypocalcémie;

· une bradycardie;

· une pathologie cardiaque pré-existante significative (par exemplecardio­myopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaqueconges­tive);

· une administration concomitante de médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT, incluant des anti-arythmiques de classe IA (par exemplequinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol)(voir rubrique 5.3).

Il en va particulièrement de même lors de la prise d'inhibiteurs puissantsdu CYP3A4 (voir rubrique 5.1). Un traitement concomitant avec des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Rétention urinaire

Comme pour tous les traitements des symptômes de l'impériosité et del'incontinence urinaire par impériosité, une origine organique àl'impériosité et à la pollakiurie doit être recherchée avant touttraitement.

Liées aux excipients

DETRUSITOL 2 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) desodium par comprimé. Les patients suivant un régime hyposodé doivent êtreinformés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Un traitement concomitant par voie systémique par de puissants inhibiteursdu CYP3A4 tels que les macrolides (par exemple érythromycine etclarithromycine), les agents antifongiques (par exemple kétoconazole etitraconazole) et les antiprotéases est déconseillé en raison d'uneaugmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, avec, en conséquence, un risque de surdosage(voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant avec d'autres médicaments possédant despropriétés anticholinergiques peut entraîner un effet thérapeutique et deseffets indésirables plus prononcés. Inversement, l'effet thérapeutique de latoltérodine peut être réduit par une administration concomitante d'agonistesdes récepteurs cholinergiques de type muscarinique.

L'effet des prokinétiques tels que le métoclopramide et le cisapride peutêtre diminué par la toltérodine.

Un traitement concomitant par la fluoxétine (puissant inhibiteur du CYP2D6)n'entraîne pas d'interaction cliniquement significative en raison d'uneéquivalence d'activité entre la toltérodine et son métabolite CYP2D6dépendant, la toltérodine 5-hydroxyméthylée.

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interactionavec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol /levonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n'est pas un inhibiteurméta­bolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. En conséquence, lors d'uneadministration concomitante avec la toltérodine, une augmentation desconcentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymesn'est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la toltérodinechez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Le risque potentiel chez la femme enceinte n'est pas connu. En conséquence,DET­RUSITOL est déconseillé pendant la grossesse.

Aucune donnée relative au passage de la toltérodine dans le lait materneln'est disponible.

L'utilisation de la toltérodine doit être évitée pendantl'alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament pouvant causer des troubles de l'accommodation et modifier letemps de réaction, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être perturbée.

4.8. Effets indésirables

En raison de son effet pharmacologique, la toltérodine peut provoquer deseffets anticholinergiques légers à modérés, tels qu'une sécheresse de labouche, une dyspepsie et une diminution de la sécrétion lacrymale.

Le Tableau 1 ci-dessous présente les données obtenues avec DETRUSITOL lorsdes essais cliniques et d'après les données disponibles depuis sacommerciali­sation. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est lasécheresse de la bouche qui est survenue chez 35% des patients traités parDETRUSITOL comprimé versus 10% des patients traités par le placebo. Descéphalées ont également été très fréquemment rapportées, chez 10,1% despatients traités par DETRUSITOL et chez 7,4% des patients traités parplacebo.

Les réactions indésirables énumérées dans le tableau ci-dessous sontprésentées par classe anatomico-fonctionnelle et par catégorie de fréquence,définies selon la convention suivante : très fréquent (³ 1/10), fréquent(³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dansl’ordre décroissant de gravité médicale.

Tableau 1 : Réactions indésirables

Des cas d'aggravation des symptômes de la démence (par ex. confusion,déso­rientation, délire) ont été rapportés après initiation d'un traitementpar la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de lacholinestérase pour le traitement de la démence.

Au cours de deux études pédiatriques de phase 3, randomisées, contrôléescontre placebo, en double aveugle, conduites sur 12 semaines et ayant inclus710 patients pédiatriques, la proportion de patients présentant desinfections des voies urinaires, une diarrhée et un comportement anormal a étéplus élevée chez les patients traités par toltérodine que par placebo(infection des voies urinaires: toltérodine 6,8%, placebo 3,6%; diarrhée:tolté­rodine 3,3%, placebo 0,9%; comportement anormal: toltérodine 1,6%,placebo 0,4% (voir rubrique 5.1)).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La plus forte dose de toltérodine-L-tartrate administrée en prise uniquechez des volontaires est de 12,8 mg. Les effets indésirables les plussévères ont été des troubles de l'accommodation et des difficultésmic­tionnelles.

En cas de surdosage avec la toltérodine, faire un lavage gastrique ettraiter par du charbon activé.

Traiter les symptômes de la façon suivante :

· effets anticholinergiques centraux sévères (par exemple: hallucination­s,excitation sévère): traiter par la physostigmine;

· convulsions ou excitation importante: traiter par desbenzodiazépines;

· insuffisance respiratoire: mettre en place une assistanceres­piratoire;

· tachycardie: traiter par des bêta-bloquants;

· rétention urinaire: traiter par cathétérisme;

· mydriase: traiter avec un collyre de pilocarpine et/ou placer le patientdans une pièce sombre.

Une augmentation de l'intervalle QT a été observée à une dose quotidiennetotale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (soit deux fois ladose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate etl'équivalent de trois fois le pic d'exposition obtenu avec la formulation degélule à libération prolongée) administrée pendant quatre jours. En cas desurdosage de toltérodine, des mesures de suivi standard pour la prise en charged'un allongement de l'intervalle QT doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antispasmodique urinaire, code ATC :G04BD07

La toltérodine est un antagoniste compétitif des récepteurs cholinergiques­spécifiques avec une plus grande sélectivité pour la vessie que pour lesglandes salivaires, in vivo.

Un des métabolites de la toltérodine (le dérivé 5-hydroxyméthylé)pré­sente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère.Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façonsignificative à l'effet thérapeutique (voir rubrique 5.2).

L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.

Effet du traitement avec DETRUSITOL 2 mg deux fois par jour après 4 et12 semaines, respectivement, comparé au placebo (données cumulées).Modi­fication en nombre absolu et pourcentage par rapport à l'étatinitial.

n.s. non significatif ; *= p ≤ 0,05 ; **= p ≤ 0,01 ; ***= p≤ 0,001

Les effets de la toltérodine ont été évalués chez des patients ayantsubi un examen urodynamique au début de l'étude et qui, selon le résultat,étaient répartis dans un groupe de patients présentant un examen urodynamiquepositif (patients atteints d'impériosité avec hyperactivité détrusorienne)ou dans un groupe de patients présentant un examen urodynamique négatif(patients atteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne). Au seinde chaque groupe, les patients étaient randomisés pour recevoir soit latoltérodine soit le placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincanteque la toltérodine a des effets supérieurs au placebo chez les patientsatteints d'impériosité sans hyperactivité détrusorienne.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont étéétudiés sur des électrocardio­grammes (ECG) obtenus auprès de plus de600 patients traités, incluant des patients âgés et des patients présentantune pathologie cardiovasculaire pré-existante. Les modifications del'intervalle QT entre le groupe de patients recevant le placebo et celuirecevant le traitement n'ont pas été significativement différentes.

L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a étéétudié plus en détails sur 48 volontaires sains hommes et femmes de 18 à55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois parjour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration detoltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode deFridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et de 4 mgdeux fois par jour respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine(400 mg) utilisée comme témoin interne actif. Un modèlepharmaco­dynamique/phar­macocinétique a permis d'évaluer que lesaugmentations de l'intervalle QTc observées chez les métaboliseurs lents(déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jourétaient comparables à celles observées chez les métaboliseurs rapidestraités par toltérodine 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses detoltérodine, aucun sujet, indépendamment de son profil métabolique, n'adépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms d'allongement parrapport à l'état initial, qui sont considérés comme des seuils d'intérêtparti­culier. La dose quotidienne de 4 mg deux fois par jour correspond à unpic d'exposition (Cmax) triple de celui obtenu avec la dose thérapeutique laplus élevée des gélules de Détrusitol LP.

L'efficacité chez l'enfant n'a pas été établie. Deux étudespédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en doubleaveugle, ont été conduites sur 12 semaines avec les gélules à libérationprolongée de toltérodine. Un total de 710 enfants (486 sous toltérodine et224 sous placebo), âgés de 5 à 10 ans et présentant une pollakiurie etune incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucunedifférence significative n'a été observée entre les deux groupes dans aucunedes études en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur initialedu nombre total d'épisodes d'incontinence par semaine (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et son métabolite5-hydroxyméthylé atteignent des concentrations sériques maximales 1 à3 heures après administration. La demi-vie de la toltérodine administrée encomprimé est de 2 à 3 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ10 heures chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6). Lesconcentrations à l'équilibre sont atteintes en 2 jours après administrationdes comprimés.

L'alimentation n'a d'effet ni sur la concentration de toltérodine libre nisur celle de son métabolite 5-hydroxyméthylé actif chez les métaboliseursra­pides, bien que les taux de toltérodine augmentent avec la prise denourriture. De même, des modifications cliniquement significatives ne sont pasattendues chez les métaboliseurs len­ts.

Après administration orale, la toltérodine est métabolisée par le CYP2D6lors du premier passage hépatique, conduisant ainsi à la formation dumétabolite 5-hydroxyméthylé, pharmacologiqu­ement actif.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17 % chez lesmétaboliseurs rapides (la majorité des patients) et de 65 % chez lesmétaboliseurs lents (déficients en CYP2D6).

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient principalementà l'orosomucoïde. Les fractions libres sont de 3,7% et 36 % respectivement.Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 l.

Après administration orale, la toltérodine est fortement métabolisée parle foie. La voie métabolique principale fait intervenir l'enzyme CYP2D6 quiprésente un polymorphisme et conduit à la formation du composé5-hydroxyméthylé. L'étape suivante conduit à la formation du métabolite5-carboxylé et du métabolite désalkylé qui représentent respectivement51 % et 29 % des métabolites urinaires. Une partie (environ 7 %) de lapopulation est déficiente en CYP2D6. La voie métabolique décrite pour cespatients (métaboliseurs lents) est une désalkylation via le CYP3A4 conduisantà la toltérodine N-désalkylée, métabolite qui ne contribue pas à l'effetclinique. Les métaboliseurs rapides constituent le reste de la population. Laclairance systémique de la toltérodine chez les métaboliseurs rapides estd'environ 30 l/h. Chez les métaboliseurs lents, la diminution de la clairanceconduit à des concentrations plasmatiques de toltérodine significative­mentaugmentées (environ 7 fois) associées à des concentrations indétectables dumétabolite 5-hydroxyméthylé.

Le composé 5-hydroxyméthylé est pharmacologiquement actif et équivalentà la toltérodine.

Du fait de la différence de liaison aux protéines entre la toltérodine etle métabolite 5-hydroxyméthylé, la quantité (ASC) de toltérodine libre chezles métaboliseurs lents est similaire à la quantité associant la toltérodinelibre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients qui ont uneactivité CYP2D6 et qui reçoivent la même posologie. La sécurité, latolérance et la réponse clinique sont similaires indépendamment duphénotype.

L'excrétion de la radioactivité après administration de la toltérodine[14C] est environ de 77 % dans les urines et de 17 % dans les fèces. Moins de1 % de la dose est excrétée sous forme inchangée et environ 4 % sous formedu métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolitedésalkylé correspondant comptent respectivement pour environ 51% et 29 % del'excrétion totale urinaire.

La pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette des dosesthérapeu­tiques.

Une quantité environ deux fois plus élevée de toltérodine libre et dumétabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les patients ayant unecirrhose du foie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La quantité moyenne de toltérodine libre et de son métabolite5-hydroxyméthylé est deux fois plus élevée chez les patients avec uneinsuffisance rénale sévère (clairance de l'inuline ≤ 30 ml/min.). Lesconcentrations plasmatiques des autres métabolites sont nettement augmentées(jusqu'à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l'augmentationde ces métabolites est inconnue. Il n'existe pas de données dansl'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L'exposition à la fraction active par mg de dose est similaire entre adulteset adolescents. L'exposition moyenne à la fraction active par mg de dose estdeux fois plus élevée chez les enfants entre 5 et 10 ans que chez lesadultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité générale, de génotoxicité, decarcinogénicité et de sécurité pharmacologique, aucun effet cliniquementper­tinent n'a été observé excepté ceux relatifs à l'effet pharmacologiquedu médicament.

Des études sur la reproduction ont été réalisées chez la souris etle lapin.

Chez la souris, aucun effet de la toltérodine sur la fertilité ni sur lesfonctions de reproduction n'a été observé. Aux expositions plasmatiques (Cmaxou ASC) 20 ou 7 fois supérieures à celles observées au cours du traitementchez l'homme, la toltérodine a provoqué une embryolétalité et desmalformations.

Chez le lapin, il n'a pas été observé d'effet malformatif, mais lesétudes ont été réalisées à des expositions plasmatiques (Cmax ou ASC)20 ou 3 fois supérieures à celles attendues en clinique.

La toltérodine, de même que ses métabolites actifs chez l'homme, prolongela durée du potentiel d'action (repolarisation à 90 %) des fibres de purkinjechez le chien (14 à 75 fois les concentrations thérapeutiques) et bloque lescanaux potassiques K+ du gène cloné humain HERG (human ether a go-go relatedgene) (0,5 à 26,1 fois les concentrations thérapeutiques). Chez le chien, unallongement de l'intervalle QT a été observé après application detoltérodine et de ses métabolites chez l'homme (3,1 à 61,0 fois lesconcentrations thérapeutiques). La pertinence clinique de ces observationsn'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calciumdihydraté, carboxyméthylamidon sodique (type B), stéarate de magnésium,silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, cellulose microcristalline, acide stéarique,dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium)recouver­te d'un film PVDC thermocollant ou en flacon (PEHD) avec fermeture enPEBD ou système de sécurité enfant ‘presser- tourner’ enpolypropylène.

Taille du conditionnement

Les comprimés sont disponibles sous plaquettes de 2×10, 3×10, 5×10,10×10 comprimés, de 1×14, 2×14, 4×14 comprimés, de 280 et 560 compriméset en flacon de 60 et 500 comprimés.

Toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER PFE FRANCE

23–25, avenue du Docteur Lannelongue

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 108 4 4 : 60 comprimés en flacon (PE).

· 34009 561 496 5 0 : 500 comprimés en flacon (PE).

· 34009 346 166 4 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 162 9 7 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 167 0 9 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 163 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 164 1 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 109 0 5 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 346 165 8 7 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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