DEXAMETHASONE MYLAN 4 mg/1 ml, solution injectable en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXAMETHASONE MYLAN 4 mg/1 ml, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate sodique de dexaméthasone

Quantité correspondant en phosphate dedexaméthaso­ne...........­.............­.............­.............­..4,00 mg

Quantité correspondant endexaméthaso­ne…………………………………………………………­.3,32 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Excipient(s) à effet notoire : Sulfite (métabisulfite de sodium),parahy­droxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216),sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications sont :

· celles de la corticothérapie générale per os, lorsque la voieparentérale est nécessaire en cas d'impossibilité de la voie orale(vomissements, aspiration gastrique, troubles de la conscience) ;

· les affections nécessitant un effet thérapeutique rapide :

Allergiques :

· œdème de Quincke sévère en complément des anti-histaminiques,

· choc anaphylactique en complément de l’adrénaline.

Infectieuses :

· fièvre typhoïde sévère, en particulier avec confusion mentale,choc, coma,

· laryngite striduleuse (laryngite sous-glottique) chez l'enfant.

· Infection à coronavirus SARS-COV-2 2019 (COVID-19) chez les adultes etles adolescents (âgés de 12 ans et pesant plus de 40 kg) qui nécessitentune oxygénothérapie.

Neurologiques :

· œdème cérébral (tumeurs, abcès à toxoplasme…)

ORL :

· dyspnée laryngée.

Ce sont celles de la corticothérapie locale, lorsque l'affection justifieune forte concentration locale. Toute prescription d'injection locale doit fairela part du danger infectieux notamment du risque de favoriser une prolifération­bactérienne.

Ce produit est indiqué dans les affections :

Dermatologiques :

· cicatrices chéloïdes,

Rhumatologiques :

· injections péri-articulaires : tendinites, bursites,

· injections des parties molles : talalgies, syndrome du canal carpien,maladie de Dupuytren.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette spécialité n'est pas adaptée à l'administration par voie inhaléepar nébulisateur.

Equivalence anti-inflammatoire (équipotence) pour 5 mg de prednisone :0,75 mg de dexaméthasone.

Usage systémique :

Injections intraveineuses ou intramusculaires

La posologie est variable en fonction du diagnostic, de la sévérité del'affection, du pronostic, de la réponse du patient et de la tolérance autraitement.

Cette solution peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium oude glucose.

Lorsqu'il est associé à une solution à perfuser, le mélange doit êtreutilisé dans les 24 heures.

La posologie initiale peut varier de 2 à 20 mg/j, selon le type de maladieà traiter.

L'éventail de posologie par voie parentérale est habituellement de 1/3 à1/2 des doses orales administrées toutes les 12 heures.

En cas d'œdème cérébral :

D'abord 10 mg (2,5 ml) en I.V. puis 4 mg (1 ml) en I.M., toutes les6 heures jusqu'à régression de la symptomatologie de l'œdème cérébral. Unrésultat thérapeutique est habituellement obtenu en 12 à 24 heures.

Des doses élevées sont recommandées pour débuter un traitement intensifà court terme dans le cas d'œdème cérébral aigu mettant en danger la vie dumalade.

Schéma posologique recommandé à fortes doses dans l'œdèmecérébral :

Traitement de la COVID-19 :

Adultes : 6 mg intraveineux par jour pendant 10 jours.

Adolescents (âgés de plus de 12 ans et pesant plus de 40 kg) : 6 mgintraveineux par jour pendant 10 jours.

La durée du traitement sera déterminée au cas par cas en fonction del’état clinique du patient.

Patients âgés, insuffisance rénale, insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

USAGE LOCAL

A titre indicatif, exemples de doses uniques habituellemen­tutilisées :

La fréquence des injections varie de une tous les 3 à 5 jours, à unetoutes les 2 à 3 semaines.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est généralement contre-indiqué dans les situationssuivantes (il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour unecorticothérapie d'indication vitale) :

· tout état infectieux à l'exclusion des indications spécifiées (voirrubrique 4.1),

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès,varice­lle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· troubles de la coagulation, traitement anticoagulant en cours en casd'injection intramusculaire (contre-indication liée à la voied'adminis­tration IM).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec lesmédicaments non antiarythmiques, donnant des torsades de pointes (voirrubrique 4.5).

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· infection locale ou générale, ou suspicion d'infection,

· troubles sévères de la coagulation, traitement anticoagulanten cou­rs,

· hypersensibilité à l'un des constituants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient des sulfites qui peuvent dans de rares cas, provoquerdes réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates qui peuvent provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées), et exceptionnellement, desbronchospasmes.

Ce médicament contient 2,9 mg de sodium par ampoule (ampoule de 1 ml), cequi équivaut à 0,15 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandépar l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l’apparition detendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque estaugmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez lespatients dialysés avec hyperparathyroïdis­me secondaire ou ayant subi unetransplantation rénale.

L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant unprincipe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lorsdes contrôles antidopages.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, ycompris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effetssecondaires systémiques. L’association doit être évitée, sauf si lesbénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiquesdes corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés envue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques descorticosté­roïdes.

Au cours de l'expérience de post-commercialisation, un syndrome de lysetumorale (SLT) a été signalé chez des patients présentant des tumeursmalignes hématologiques après l'utilisation de la dexaméthasone seule ou enassociation avec d'autres agents chimiothérape­utiques. Le patient à hautrisque de SLT, comme les patients avec un taux élevé de prolifération, unecharge tumorale élevée et une sensibilité élevée aux agents cytotoxiques,doit être surveillé étroitement et une précaution appropriée doitêtre prise.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Chez les nouveau-nés prématurés, les données disponibles suggèrent deseffets indésirables sur le développement neurologique à long terme après untraitement précoce (initié dans les premières 96 heures qui suivent lanaissance) des nouveau-nés prématurés atteints de maladie pulmonairechronique à des doses de départ de 0.25mg/kg deux fois par jour.

USAGE SYSTEMIQUE

De rares cas de réactions de type anaphylactique étant survenus chez despatients traités par une corticothérapie parentérale, une attentionparti­culière sera portée avant toute administration chez des sujetsprésentant un terrain atopique.

En cas d'ulcère gastro-duodénal, la corticothérapie n'est pascontre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.

En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescriteavec une surveillance clinique et, au besoin, après fibroscopie.

Un traumatisme crânien par lui-même, quelle qu’en soit la gravité, nereprésente pas une indication d’administration de corticoïdes par voieinjectable. Les résultats d’une étude multicentrique, randomiséecontrôlée versus placebo ont montré une augmentation de la mortalitéprécoce (à deux semaines) et tardive (à six mois) après un traumatismecrânien chez les patients recevant de l’hémisuccinate deméthylpredni­solone, comparé au groupe placebo. Les causes de la surmortalitédans le groupe méthylprednisolone n’ont pas été établies.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. Lasurvenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujetsvenant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe)doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateursys­tématique avant la corticothérapie.Les signes évolutifs d'une infectionpeuvent être masqués par la corticothérapie.

Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toutepossibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, encours de traitement, l'apparition de pathologies infectieuses.

En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeuxest nécessaire s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'onne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine aété donné.

L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièremen­tadaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses(risque de perforation), diverticulites, anastomoses intestinales récentes,insuf­fisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose,my­asthénie grave.

Chez les patients atteints de la COVID-19 mais ne nécessitant pasd’oxygénot­hérapie, la corticothérapie systémique (orale) en cours pourd’autres pathologies (p. ex., une bronchopneumopathie chronique obstructive)ne doit pas être interrompue.

Un traitement par voie orale sera institué en relais dès que possible.

Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'uneélévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé seraréduit.

La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements àfortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque detroubles du rythme ou d'associations à un traitement hypokaliémiant.

Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertensio­nartérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peutentraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise encharge.

Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelleou de rougeole.

USAGE LOCAL

En l'absence de données concernant le risque de calcification, il estpréférable d'éviter l'administration d'un corticoïde en intra-discal.

Du fait d'une diffusion systémique potentielle, il faut prendre en comptecertaines contre-indications des corticoïdes par voie générale, enparticulier si les injections sont multiples (plusieurs localisations) ourépétées à court terme :

· certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès,varice­lle, zona),

· états psychotiques encore non contrôlés par un traitement,

· vaccins vivants.

La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complicationsin­fectieuses.

Des injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées à courtterme peuvent entraîner des symptômes cliniques et biologiquesd'hy­percorticisme.

Il est nécessaire d'observer une asepsie rigoureuse.

L'injection locale de corticoïdes peut déséquilibrer un diabète, un étatpsychotique, une hypertension artérielle sévère.

L'administration devra être prudente chez les patients à risque élevéd'infection, en particulier les hémodialysés ou les porteurs de prothèse.

Ne pas injecter en intratendineux.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

USAGE SYSTEMIQUE

+ Médicaments donnant des torsades de pointes

astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine,spar­floxacine, sultopride, terfénadine, vincamine.

Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner destorsades de pointe en cas d'hypokaliémie.

+ Acide acétylsalicylique par voie générale et par extrapolation autressalicylés

Diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes etrisque de surdosage salicylé après son arrêt, par augmentation del'élimination des salicylés par les corticoïdes.

Adapter les doses de salicylés pendant l'association et après l'arrêt dutraitement par les corticoïdes.

+ Antiarythmiques donnant des torsades de pointes

amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidiniques, sotalol.

L'hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et unespace QT long préexistant. Prévenir l'hypokaliémie, la corriger si besoin ;surveiller l'espace QT. En cas de torsade, ne pas administrer d'antiarythmi­que(entraînement électrosystolique).

+ Anticoagulants oraux

Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme del'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation.

Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive,fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à10 jours.

Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôlebiologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie etaprès son arrêt.

+ Autres hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés,laxatifs stimulants, amphotéricine B IV)

Risque accru d'hypokaliémie par effet additif.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin, surtout en cas dethérapeutique digitalique.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveiller la kaliémie, la corriger si besoin, et éventuellement ECG.

+ Héparines par voie parentérale

Aggravation par l'héparine du risque hémorragique propre à lacorticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ouen traitement prolongé supérieur à 10 jours.

L'association doit être justifiée, renforcer la surveillance.

+ Inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne,pri­midone, rifabutine, rifampicine.

Diminution des taux plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes paraugmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sontparticulière­ment importantes chez les addisoniens et en cas detransplantation.

Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie descorticoïdes pendant l'association et après arrêt de l'inducteuren­zymatique.

+ Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants

Elévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la toléranceaux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcerl'au­tosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement.Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitementpar les corticoïdes et après son arrêt.

+ Isoniazide (décrit pour la prednisolone).

Diminution des taux plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué :augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celuides glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.

+ Antihypertenseurs

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Interféron alpha.

Risque d'inhibition de l'action de l'interféron.

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Praziquantel

Diminution possible des concentrations plasmatiques de praziquantel.

+ Fluoroquinolones

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse(ex­ceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant unecorticothérapie prolongée.

USAGE LOCAL

Les risques d'interactions des glucocorticoïdes avec d'autres médicamentssont exceptionnels par voie injectable locale dans les circonstances usuellesd'emploi. Ces risques seraient à considérer en cas d'injections multiples(plusieurs localisations) ou répétées à court terme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

USAGE SYSTEMIQUE

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogènevariable selon les espèces.

L'administration de corticostéroïdes à des animaux gravides peut causerdes anomalies du développement fœtal, incluant une fente palatine, un retardde croissance intra-utérin et des effets sur la croissance et le développementdu cerveau. Il n'existe aucune preuve que les corticostéroïdes entraînent uneaugmentation de la fréquence des anomalies congénitales, comme la fentepalatine / labio-palatine chez l'homme. Voir aussi la section 5.3 du RCP.

Dans l'espèce humaine, il existe un passage transplacentaire. Cependant, lesétudes épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à laprise de corticoïdes lors du premier trimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de lagrossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Uneinsuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée aprèscorticot­hérapie à doses élevées.

Il est justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids,diurèse) et biologique du nouveau-né.

En conséquence, les corticoïdes peuvent être prescrits pendant lagrossesse si besoin.

En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique,l'a­llaitement est déconseillé.

USAGE LOCAL

Le risque des corticoïdes par voie systémique est à considérer en casd'injections multiples (plusieurs localisations) ou répétées à court terme :avec les corticoïdes par voie systémique, un léger retard de croissanceintra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a étéobservée exceptionnellement après corticothérapie à dose élevée.

En cas de traitement à doses importantes, l'allaitement estdéconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

En raison de la présence de sulfites et de parahydroxyben­zoates : risquesde réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques, urticaire,bron­chospasmes, eczéma de contact.

USAGE SYSTEMIQUE

De rares cas de réactions anaphylactiques ont pu être rapportés chez despatients traités par des corticostéroïdes par voie parentérale (voirrubrique 4.4). Des troubles du rythme cardiaque ont également été décrits,liés à l'administration intraveineuse.

Autres effets :

· Désordres hydro-électrolytiques : hypokaliémie, alcalose métabolique,ré­tention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaqueconges­tive.

· Troubles endocriniens et métaboliques : syndrome de Cushing iatrogène,inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophie corticosurréna­lienne parfoisdéfinitive, diminution de la tolérance au glucose, révélation d'un diabètelatent, arrêt de la croissance chez l'enfant, irrégularités menstruelles.

· Troubles musculosquelet­tiques : atrophie musculaire précédée par unefaiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose,frac­tures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrosea­septique des têtes fémorales.

· Quelques cas de ruptures tendineuses ont été décrits de manièreexcepti­onnelle, en particulier en co-prescription avec les fluoroquinolones.

· Troubles digestifs : hoquets, ulcères gastroduodénaux, ulcération dugrêle, perforations et hémorragies digestives, des pancréatites aiguës ontété signalées, surtout chez l'enfant.

· Troubles cutanés : acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard decicatrisation.

· Troubles neuropsychiques :

o fréquemment : euphorie, insomnie, excitation.

o rarement : accès d'allure maniaque, états confusionnels ouconfuso-oniriques, convulsions.

o état dépressif à l'arrêt du traitement.

· Troubles oculaires :

o certaines formes de glaucome et de cataracte.

o avec une fréquence indéterminée : choriorétinopathie, vision floue(voir rubrique 4.4).

· Cardiomyopathie hypertrophique chez les enfants de faible poids denaissance.

USAGE LOCAL

Les effets indésirables systémiques des glucocorticoïdes ont un faiblerisque de survenue après administration locale, compte-tenu des faibles tauxsanguins, mais le risque d'hypercorticisme (rétention hydrosodée,dé­séquilibre d'un diabète et d'une hypertension artérielle…) augmente avecla dose et la fréquence des injections.

· risque d'infection locale (selon le site d'injection) : arthrites,…

· atrophie localisée des tissus musculaires, sous-cutanés et cutanés.Risque de rupture tendineuse en cas d'injection dans les tendons,

· arthrites aiguës à microcristaux (avec suspension microcristalline) desurvenue précoce,

· calcifications locales,

· réactions allergiques locales et générales,

· flush : céphalées et bouffées vasomotrices peuvent survenir. Ellesdisparaissent habituellement en un jour ou deux.

· hoquets,

· cardiomyopathie hypertrophique chez les enfants de faible poids denaissance.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CORTICOIDES A USAGE SYSTEMIQUE NONASSOCIES, code ATC : H02AB02.

Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont deshormones métaboliques essentielles. Les corticoïdes synthétiques, incluant ladexaméthasone, sont utilisés principalement pour leur effetanti-inflammatoire. A forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leureffet métabolique et de rétention sodée est moindre que celui del'hydrocortisone.

Utilisation dans le traitement de la maladie à coronavirus SARS-Cov-2 2019(COVID-19) chez les adultes et adolescents qui nécessitent uneoxygénothérapie

L’essai RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 est unessai institutionnel, randomisé, contrôlé, conduit en ouvert à partird’une plateforme adaptative destinée à évaluer les traitements potentielsde la COVID-19 chez les patients hospitalisés.

1 www.recoverytrial.net

L’essai a été mené dans 176 centres hospitaliers au Royaume-Uni.

Au total, 6 425 patients ont été randomisés pour être traités par ladexaméthasone (2 104 patients), ou par les soins de support usuels seuls(4 321 pa­tients). Pour 89 % des patients l’infection par le virusSARS-CoV-2 était confirmée par un test en laboratoire.

Au moment de la randomisation, 16 % des patients recevaient une ventilationmé­canique invasive ou étaient placés sous oxygénation par membraneextra­corporelle, 60 % recevaient un apport en oxygène associé ou non à uneventilation non invasive, et 24 % ne recevaient pas d’oxygénothérapie.

L’âge moyen des patients était de 66,1 ± 15,7 ans. 36 % des patientsétaient de sexe féminin. 24 % des patients présentaient des antécédents dediabète, 27 % présentaient des antécédents de pathologies cardiaques et21 %, des antécédents de maladie pulmonaire chronique.

Critère de jugement principal

La mortalité à 28 jours était significativement plus faible dans legroupe recevant la dexaméthasone que dans le groupe recevant les soins usuelsseuls ; 482 décès (22,9 %) ayant été rapportés sur 2 104 patients et1 110 (25,7 %) sur 4 321 patients (risque relatif 0,83 ; [intervalle deconfiance : IC 95 % : 0,75 à 0,93 ; P < 0,001].

Le taux de décès était plus faible dans le groupe recevant ladexaméthasone que dans le groupe recevant les soins usuels chez les patientsrecevant une ventilation mécanique invasive (29,3 % contre 41,4 % ; risquerelatif 0,64 [IC 95 % : 0,51 à 0,81] et chez les patients recevant uneoxygénothérapie sans ventilation mécanique invasive (23,3 % contre 26,2 % ;risque relatif 0,82 [IC 95 % : 0,72 à 0,94].

Il n’a pas été observé d’effet significatif de la dexaméthasone dansle groupe de patients ne recevant pas de support respiratoire au moment de larandomisation (17,8 % contre 14,0 % ; risque relatif 1,19 [IC 95 % :0,91 à 1,55].

Critères de jugement secondaires

Les patients du groupe dexaméthasone ont eu une durée d’hospitalisa­tionplus courte que celle du groupe recevant les soins usuels seuls (médiane,12 jours contre 13 jours) et une probabilité de sorite d’hôpital en viedans les 28 jours plus élevée (risque relatif 1,10 ; [IC 95 % :1,03 à 1,17].

Comme pour le critère de jugement principal, l’effet le plus significatifen termes de sortie en vie de l’hôpital sous 28 jours a été observé chezles patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au moment de larandomisation (risque relatif 1,48 [IC 95 % : 1,16 à 1,90], puis chez lespatients recevant de l’oxygène sans ventilation mécanique invasive (risquerelatif, 1,15 [IC 95 % : 1,06 à 1,24]. Aucun effet bénéfique n’a étéobservé chez les patients qui ne recevaient pas d’oxygène (risque relatif,0,96 [IC 95 % : 0,85 à 1,08].

Les risques relatifs ont été ajustés sur l’âge en fonction du taux demortalité à 28 jours et du delai de sortie en vie de l’hôpital. Lesrisques relatifs ont été ajustés sur l’âge en fonction du taux deprogression vers ventilation mécanique invasive ou de décès et dessous-composants.

† Les patients qui recevaient une ventilation mécanique invasive au momentde la randomisation ont été exclus de cette catégorie.

Données de sécurité

Quatre effets indésirables (EI) graves ont été observés en lien avec letraitement à l’étude : deux cas graves d’hyperglycémie, un cas grave depsychose induite par la corticothérapie et un cas d’hémorragie digestivehaute. Les évènements ont tous été résolus.

Analyses en sous-groupes

Effets de l’administration de la DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à28 jours, en fonction de l’âge et de l’assistance respiratoire reçue aumoment de la randomisation2

Effets de l’administration de la DEXAMÉTHASONE sur la mortalité à28 jours, en fonction de l’assistance respiratoire reçue au moment de larandomisation et d’antécédents de maladie chronique3

2,3 (source: Horby P. et al., 2020; <ahref=„https:/­/www.medrxiv.or­g/content/10.1101/2020­.06.22.20137273v1“­>https://www.me­drxiv.org/…2.20137273v1; doi: <ahref=„https:/­/doi.org/10.1101/2020­.06.22.20137273“>h­ttps://doi.or­g/….22.20137273)

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Sans objet.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études chez l'animal, une fente palatine a été observée chez lesrats, les souris, les hamsters, les lapins, les chiens et les primates ; maispas chez les chevaux et les moutons. Dans certains cas, ces divergences ontété combinées avec des malformations du système nerveux central et du coeur.Chez les primates, les effets sur le cerveau ont été constatés aprèsl'exposition. De plus, la croissance intra-utérine peut être retardée. Tousces effets ont été observés à des doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Créatinine, métabisulfite de sodium, citrate de sodium, parahydroxyben­zoatede méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceuxmentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après ouverture/recon­stitution/dilu­tion : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule en verre. Boîte de 5, 10, 20 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 188 0 8 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 5

· 34009 558 184 6 5 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10

· 34009 563 076 3 0 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: {JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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