DEXMEDETOMIDINE ALTAN 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXMEDETOMIDINE ALTAN 100 microgram­mes/mL, solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexmédétomidi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100 micro­grammes

Sous forme de chlorhydrate de dexmédétomidine

Pour 1 mL de solution à diluer.

Chaque ampoule de 2 mL contient 200 microgrammes de dexmédétomidine.

Chaque flacon de 4 mL contient 400 microgrammes de dexmédétomidine.

Chaque flacon de 10 mL contient 1000 microgrammes de dexmédétomidine.

La concentration finale de la solution après dilution doit être de4 microgrammes/mL ou de 8 microgrammes/mL.

Excipients à effet notoire : chaque flacon de 10 mL contient 37 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide et incolore, pH compris entre 4,5 et 7,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant unétat de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à unstimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 sur l’échelle devigilance-agitation de Richmond (RASS)).

Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes àvisée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, telle qu’unesédation procédurale/vigile.

4.2. Posologie et mode d'administration

Indication 1 : Sédation de l’adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)néces­sitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant uneréponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 surl’échelle vigilance – agitation de Richmond (RASS)).

La dexmédétomidine doit être administrée par des professionnels de santéhabilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion dedexmédétomidine avec une dose initiale de 0,7 microgram­mes/kg/h qui pourraêtre ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgram­mes/kg/h pouratteindre le niveau de sédation désiré, en fonction de la réponse dupatient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pourdes patients fragiles. La dexmédétomidine a un effet puissant et la vitesse deperfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveaustable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

Dose maximale

La dose maximale de 1,4 microgram­mes/kg/h ne devra pas être dépassée.Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec ladose maximale de dexmédétomidine un agent sédatif alternatif devra êtreutilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de dexmédétomidine n’est pasrecommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation deseffets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés sinécessaire jusqu’à ce que les effets du dexmédétomidine apparaissent.

Durée

Les données d’utilisation de dexmédétomidine sont limitées à14 jours. L’utilisation de dexmédétomidine sur une période plus longuedevra être réévaluée régulièrement.

Indication 2 : Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendantles actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation,telle qu’une sédation procédurale/vigile.

La dexmédétomidine doit être administrée uniquement par desprofessionnels de santé habilités à gérer l’anesthésie de patients enbloc opératoire ou lors d’actes à visée diagnostique. Lorsque ladexmédétomidine est administrée pour une sédation vigile, les patientsdoivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dansl’acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent êtresurveillés continuellement pour détecter les signes précoces d’hypotension,d’hy­pertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d’apnée, dedyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir rubrique 4.8).

De l’oxygène d’appoint doit être immédiatement disponible etadministré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôléeavec un oxymètre de pouls.

La dexmédétomidine est administrée sous forme d’une dose de charge puisd’une dose d’entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésielocale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau desédation désiré. Il est recommandé d’utiliser des analgésiquessup­plémentaires ou des sédatifs (par exemple midazolam, propofol ou opioïdes)en cas d’actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond estnécessaire. La phase de distribution rapide de la dexmédétomidine avec uneestimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise enconsidération avec les effets des autres médicaments administrés pourévaluer le temps nécessaire au titrage de l’effet clinique souhaité dedexmédétomidine.

Initiation de la procédure de sédation :

La dose de charge en perfusion est de 1 microgramme/kg pendant 10 minutes.Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique : unedose de charge de 0,5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.

Entretien de la procédure de sédation :

La dose d’entretien en perfusion est généralement initiée à0,6–0,7 microgram­me/kg/heure et titrée de façon à obtenir l’effetclinique souhaité à des doses allant de 0,2 à 1 microgramme/kg/he­ure. Lavitesse de la perfusion d’entretien doit être ajustée pour obtenir le niveaude sédation souhaité.

Population à risque

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujetâgé (voir rubrique 5.2). Les patients âgés sont plus sujets àl’hypotension (voir rubrique 4.4) mais les données disponibles relatives àla procédure de sédation sont limitées et ne permettent de dégager aucunerelation dose-effet.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujetinsuffisan­t rénal.

Insuffisance hépatique

La dexmédétomidine est métabolisée au niveau hépatique et devrait êtreutilisée avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dosed’entretien réduite pourra être envisagée (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la dexmédétomidine chez les enfantsâgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

La dexmédétomidine doit être administrée uniquement en solution diluéepar perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusionmonitoré.

La dexmédétomidine ne doit pas être administrée en bolus. Pour lesinstructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir larubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) sauf si pacemaker.

· Hypotension non-contrôlée.

· Pathologies cérébrovasculaires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dexmédétomidine est destinée à être utilisée dans une USI et en blocopératoire ou lors d’actes à visée diagnostique. L’utilisation en dehorsde cet environnement n’est pas recommandée. Tous les patients doivent êtresous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de dexmédétomidine.Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés enraison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas, d’apnée(voir rubrique 4.8).

Le temps de récupération constaté après l’administration dedexmédétomidine est d’environ 1 heure. En cas d’utilisation enambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant aumoins une heure (ou plus, selon l’état du patient). Le maintien d’unesurveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire estnécessaire pour assurer la sécurité du patient.

La dexmédétomidine ne doit pas être administrée en bolus et, en USI, ladose de charge n’est pas recommandée. Les utilisateurs devront être prêtsà utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation ou pendant desprocédures, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lorsde la sédation, un bolus « à faible dose » d’un autre sédatif peut êtreadministré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.

Il a été observé que certains patients recevant de la dexmédétomidi­nepouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seulne doit pas être considéré comme une preuve de manque d’efficacité enl’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

Normalement, la dexmédétomidine ne provoque pas de sédation profonde etles patients peuvent être facilement réveillés. La dexmédétomidine n’estdonc pas adaptée aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré,par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.

La dexmédétomidine ne doit pas être utilisée comme agent d’induction àl’anesthésie générale pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’unmyore­laxant est utilisé.

La dexmédétomidine n’a pas l'action anticonvulsivante de certainssédatifs et donc ne supprimera pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmédétomidine est associéeà d’autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaquepuisque des effets cumulatifs pourront être observés.

La dexmédétomidine n’est pas recommandée pour la sédation contrôléepar les patients. Aucune donnée pertinente n’est disponible.

Lorsque la dexmédétomidine est utilisée en ambulatoire, les patientsdoivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Lespatients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser detâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible,d’utiliser d’autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines,o­pioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effetsobservés de la dexmédétomidine, des actes, des traitements concomitants, del’âge et de l’état du patient.

La vigilance est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidinechez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets àl’hypotension lors de l’administration de dexmédétomidine, incluant unedose de charge pour les actes à visée diagnostique ou chirurgicale.

Une réduction de la dose devra être envisagée. Voir rubrique 4.2.

Dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artériellepar une action sympatholytique centrale, mais, à des concentrations plusélevées, il entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à unehypertension (voir rubrique 5.1). La dexmédétomidine n'est donc pas adaptéechez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L’administration de dexmédétomidine devrait se faire avec précautionchez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les donnéesconcernant les effets de la dexmédétomidine chez les patients présentant unefréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautionspar­ticulières devront être prises avec ce type de patients. En général, labradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répondaux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patientsen très bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaquebasse au repos peuvent être sujets aux effets bradycardisants dus aux agonistesdu récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusal transitoire ont étéobservés. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés,souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voirrubrique 4.8).

Les effets hypotenseurs de la dexmédétomidine peuvent être intensifiéschez les patients présentant une hypotension (en particulier si non répondeursaux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique oudiminution de la réserve fonctionnelle tels que les patients présentant unedysfonction ventriculaire grave, des sujets âgés et une attentionparti­culière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L’hypotensionne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire,les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, enhydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’uneblessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modificationshé­modynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmédétomidineet doivent donc être traités avec précaution. La prudence est de rigueur lorsde l’administration de dexmédétomidine en même temps qu’une anesthésierachi­dienne ou péridurale du fait de l’augmentation possible du risqued’hypotension ou de bradycardie.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors del’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricte­urspériphériqu­es de la dexmédétomidine. Une dose de charge n’est pasrecommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement del’hypertension n’a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse deperfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut êtreaccentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ouune pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitementsur­veillés. La réduction de la dose ou l’arrêt devra être envisagé chezun patient développant des signes d’ischémie myocardique ou cérébrale.

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatiquesévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effetsindési­rables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison dela réduction de la clairance de la dexmédétomidine.

L’expérience avec la dexmédétomidine dans les altérations neurologiques­sévères tels qu’un traumatisme crânien et après une interventionne­urochirurgica­le est limitée et il devrait être utilisé avec précautiondans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Ladexmédétomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pressionintra­crânienne, ceci devra être pris en compte avant de choisir untraitement.

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions desevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisationpro­longée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développeune agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt dedexmédétomidine.

La dexmédétomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut êtrerésistante aux méthodes habituelles de refroidissement. Le traitement pardexmédétomidine devra être arrêté dans l’éventualité où une fièvrepersistante inexpliquée apparaît et son utilisation n’est pas recommandéechez les patients à risque d’hyperthermie maligne.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule,c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer pour perfusion contient 37 mgde sodium ce qui équivaut à 2 % de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’administration de dexmédétomidine en association avec desanesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut entraîner unepotentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques etcardiorespi­ratoires. Des études spécifiques ont confirmé unepotentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil etle midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmédétomidine etl’isoflurane, le propofol, alfentanil et le midazolam n’a été démontrée.Cepen­dant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lorsd’une co-administration avec la dexmédétomidine, une réduction de laposologie de la dexmédétomidine ou du traitement concomitant anesthésique,sé­datif, hypnotique, ou par opioïdes peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par ladexmédétomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains enincubation. L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentield'in­teraction in vivo entre la dexmédétomidine et les substrats métabolisésprin­cipalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmédétomidine in vitro a été observée sur leCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut êtreexclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs etbradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevantd’autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêtabloquants, bienque les effets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avecl’esmolol aient été modérés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). La dexmédétomidine ne doit pas êtreutilisée pendant la grossesse à moins que l’état de santé de la patientene nécessite un traitement avec la dexmédétomidine.

La dexmédétomidine est excrétée dans le lait maternel, cependant lesniveaux se situent sous la limite de détection 24 heures après l’arrêt dutraitement. Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre letraitement avec la dexmédétomidine doit être prise en prenant en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la mère.

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmédétomidine n’a paseu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucune donnée pour lafertilité humaine n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La dexmédétomidine a un impact majeur sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis dufait qu’ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereusespendant une période suffisante après avoir reçu de la dexmédétomidine pourun acte de sédation.

4.8. Effets indésirables

Indication 1 : Sédation de patients adultes en USI (Unité de SoinsIntensifs) :

Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec ladexmédétomidine en USI sont l’hypotension, l’hypertension et labradycardie, survenant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patientsrespec­tivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effetsindésirables graves liés à la dexmédétomidine les plus fréquents survenantchez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients en Unité de Soins Intensifs(USI) randomisés.

Indication 2 : Sédation procédurale/vigile :

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec ladexmédétomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sontlistés ci-dessous (les protocoles d’essais cliniques de phase III contenaientun seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle,de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effetsindésira­bles).

· Hypotension (55 % dans le groupe ayant reçu de la dexmédétomidine vs.30 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et dufentanyl)

· Dépression respiratoire (38 % dans le groupe ayant reçu de ladexmédétomidine vs. 35 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolamd’urgence et du fentanyl)

· Bradycardie (14 % dans le groupe ayant reçu de la dexmédétomidine vs.4 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et dufentanyl).

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés àpartir des données issues des essais cliniques en soins intensifs.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquences, leseffets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

1Voir rubrique Description des effets indésirables sélectionnés.

2Evénement indésirable également observé dans les études portant sur lasédation à visée diagnostique ou chirurgicale.

3Occurrence « fréquente » dans les études portant sur la sédationen USI.

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significatives devront êtreprises en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors USI traités par dexmédétomidine,la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause.Les symptômes ont répondu à une surélévation des jambes et auxanticholiner­giques tels que l’atropine ou le glycopyrrolate. Dans des casisolés, la bradycardie s’est transformée en périodes d’asystolie chez despatients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d’arrêtscardiaques ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardieou de blocs atrioventricu­laires.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de chargeet cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou enréduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellementen post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profilde sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été observé. Lesdonnées chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont trèslimitées et restreintes aux doses d’entretien ≤ 0,2 mcg/kg/h. Un seul casde bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans lalittérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Plusieurs cas de surdosage avec la dexmédétomidine ont été observés lorsd’études cliniques mais également à partir de données depost-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion dedexmédétomidine les plus élevées observées ont atteint 60 µg/kg/h pendant36 minutes et 30 µg/kg/h pendant 15 minutes respectivement chez un enfant de20 mois et chez un adulte. Les effets indésirables les plus fréquentsrapportés en lien avec un surdosage sont la bradycardie, l’hypotension,l’hy­pertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire etl’arrêt cardiaque.

Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion dedexmédétomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sontcardiovas­culaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dèsqu’ils se manifestent cliniquement. A des concentrations élevées,l’hyper­tension est plus importante que l’hypotension. Lors d’étudescliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont réponduau traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. La réanimation a éténécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêtcardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques etsédatifs, Code ATC : N05CM18.

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avecdes propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sontdûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau desterminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de lastimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dansle tronc cérébral. La dexmédétomidine possède des effets antalgiques etanesthésiqu­es/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes, les effets centraux sont dominantsentraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pressionartérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques­vasoconstricte­urs prédominent entraînant une augmentation de la résistancevas­culaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effetbradycar­disant est amplifié.

La dexmédétomidine n’a relativement pas d’effet dépresseurres­piratoire lorsqu’elle est administrée en monothérapie à dessujets sains.

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chezune population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec lemidazolam ou le propofol, la dexmédétomidine a réduit significativement lebesoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à desopioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sousdexmédétomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitementssédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sansarrêter la perfusion de dexmédétomidine.

La dexmédétomidine était similaire au midazolam (Ratio 1,07 ; 95 % CI0.971, 1,176) et au propofol (Ratio 1.00 ; 95 % 0,922, 1,075) sur le tempsnécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis chez une populationmédi­calisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASSde 0 à – 3) dans une USI jusqu’à 14 jours, a réduit la durée deventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la duréed’extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison au midazolamet au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, pluscoopérants et plus capables à communiquer, qu’ils aient des douleursou non.

Les patients traités par dexmédétomidine ont présenté une hypotension etune bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que lespatients recevants le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie maisune fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par lepropofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusionen unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étudecomparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaientmoins fréquents chez les patients traités par la dexmédétomidine comparé aupropofol. Les patients sortis d’étude dû à une sédation insuffisante ontété passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédationinsuf­fisante était augmenté chez les patients qui étaient difficiles àsédater avec les traitements usuels, juste avant le changement detraitement.

L’efficacité de la dexmédétomidine en pédiatrie a été démontréedans une étude contrôlée ( à différentes doses) menée en USI enpost-opératoire dans une importante population de patients âgés de 1 mois à≤ 17 ans. Environ 50 % des patients traités par dexmédétomidine n’ontpas nécessité de recours d’urgence au midazolam pendant le traitementd’une durée médiane de 20,3 heures, et n’excédant pas 24 heures. Iln’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de24 heures. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines degestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤0,2 mcg/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveaux-nés peuvent êtreparticulière­ment sensibles aux effets bradycardisants de la dexmédétomidineen présence d’hypothermie et de pathologies liées au débit cardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI,l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec ladexmédétomidine (n=778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patientstraités avec soit le midazolam (n=338) ou le propofol (n=275). L’effetobservé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

Des études menées en dehors de l'unité de soins intensifs ont confirméque la dexmédétomidine peut être administrée en toute sécurité à despatients ne présentant pas d'intubation trachéale, à condition qu'unesurveillance adéquate soit en place.

L’efficacité et la sécurité de la dexmédétomidine pour la sédation depatients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale oudiagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriqu­esrandomisés en double aveugle contrôlés par placebo.

Essai clinique 1 : patients randomisés subissant une opération chirurgicalenon urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soinsanesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant uneperfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n=129) ou de0,5 microgram­me/kg (n=134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63)administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretiencom­mençant à 0,6 microgram­me/kg/h. La perfusion d’entretien pouvait êtreajustée par paliers de 0,2 microgram­me/kg/h à 1 microgramme/kg/h. Laproportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité(évaluation de l’échelle de vigilance/sédation par l’observateur ≤ 4)sans utilisation de midazolam d’urgence était de 54 % des patients recevantde la dexmédétomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dela dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevantle placebo. Dans le groupe dexmédétomidine à 1 microgramme/kg et dans legroupe dexmédétomidine à 0,5 microgramme/kg, la proportion de patients avait48 % (95 % IC : 37 %-57 %) et 40 % (95 % IC : 28 %-48 %) moins besoin demidazolam d’urgence respectivement comparés au groupe placebo. La dosemoyenne (fourchette) de midazolam d’urgence utilisée était de 1,5(0,5–7,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 1 microgramme/kg ; 2,0(0,5–8,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0(0,5–14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses demidazolam d’urgence dans les groupes dexmédétomidine 1 microgramme/kg et0,5 microgram­me/kg comparés au groupe placebo était respectivementde –3,1 mg (95 % IC : –3,8– –2,5) et –2,7 mg (95 % IC: –3,3– –2,1) en faveur de la dexmédétomidine. Le temps moyen de lapremière dose d’urgence était de 114 minutes dans le groupedexmédé­tomidine 1,0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupedexmédé­tomidine 0,5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.

Essai clinique 2 : patients vigiles randomisés subissant une intubationfibros­copique vigile sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion decharge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n=55) ou un placebo (solutionsaline standard) (n=50) administrée sur 10 minutes et suivie d’une perfusiond’en­tretien de 0,7 microgram­me/kg/h. Pour maintenir l’échelle deSédation de Ramsay ≥ 2, 53 % des patients recevant de la dexmédétomidi­nen’ont pas eu besoin de midazolam d’urgence contre 14 % des patientsrecevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine comparé au groupeplacebo, la proportion de patients n’ayant pas eu besoin de midazolamd’urgence était 43 % (95 % IC : 23 %-57 %). La dose moyenne de midazolamd’urgence était de 1,1 mg dans le groupe dexmédétomidine et de 2,8 mgdans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolamd’urgence était –1,8 mg (95 % IC : –2,7 – –0,86) en faveur dedexmédétomidine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée à courtterme à la suite d’une administration IV chez des volontaires sains et àlong terme en perfusion chez une population en USI.

La dexmédétomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez lesvolontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec uneestimation centrale de la demi-vie (t1/2α) à environ 6 minutes.L’es­timation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t1/2) estd’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne duvolume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique(Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et de Cl estde 69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmédétomidine estsimilaire parmi la population en USI à la suite d’une perfusion > 24h. Lesparamètres pharmacocinétiques estimés sont : t1/2 d’environ 1,5 heure, leVss est d’environ 93 litres et la Cl est d’environ 43 l/h. Lapharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire pour les doses allantde 0,2 à 1,4 µg/kg/h et il n’y a pas d’accumulation pour un traitementallant jusqu’à 14 jours. La dexmédétomidine se lie à 94 % aux protéinesplas­matiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour desconcentrations allant de 0,85 à 85 ng/mL. La dexmédétomidine se lie à lafois à l’albumine sérique humaine et à l’Alpha-1 glycoprotéine acideavec une liaison majoritaire de la dexmédétomidine dans le plasma àl’albumine sérique.

La dexmédétomidine est éliminée en grande partie par métabolisation­hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques :N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique parle cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sontdeux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl­dexmédétomidi­ne O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issude la biotransformation de la dexmédétomidine. Le cytochrome P-450 catalysela formation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl­dexmédétomidi­ne produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle dedexmédétomidine et H-3 produit par oxydation au niveau du noyau imidazolé.Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydésest médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 etCYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologiqu­enégligeable.

Suite à l’administration IV de dexmédétomidine marquée par un agentradioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urineset 4 % dans les fèces après 9 jours. La majorité des métabolites urinairessont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34 % de ladose et N-methyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide qui représente14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmédétomidine sontl’acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmédétomidine etl’O-glucuronide représentant chacun environ 1,11 à 7,66 % de la dose.Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans lesurines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites mineursnon identifiés.

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge. La liaison aux protéines plasmatiques de ladexmédétomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisancehé­patique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen dedexmédétomidine non liée dans le plasma allait de 8,5 % chez les sujetssains à 17,9 % chez les sujets insuffisants hépatiques. Les sujetsprésentant des niveaux d’atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou Cdu Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique dedexmédétomidine et une prolongation de la t1/2 d’élimination plasmatique.La valeur de la clairance moyenne plasmatique de la dexmédétomidine non liéechez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévèreétait de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chez lessujets sains. La t1/2 moyenne des sujets avec une insuffisance hépatiquelégère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9 ; 5,4 et 7,4 heures,res­pectivement. Bien que la dexmédétomidine soit administré jusqu’àl’obtention d’un effet, il peut être nécessaire d’envisager unediminution de la dose initiale ou d’entretien chez les patients insuffisantshé­patiques en fonction du niveau de l’atteinte et de la réponse.

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les patients insuffisantsrénaux (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’est pas altéréecomparée aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveaux-nés (28 – 44 semaines degestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie dela dexmédétomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaireà celle observée chez les adultes ; mais chez les nouveaux-nés (en dessous de1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel sembleêtre plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairanceplas­matique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveaux-nés (endessous de 1 mois) semble être inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observéechez les enfants plus âgés du fait de l’immaturité.

Les données disponibles sont résumées dans le tableau suivant :

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétéeet de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Les études de toxicité de la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n’aété observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étude chez le lapin, la dosemaximale administrée par voie intraveineuse, 96 µg/kg/jour, a produit desexpositions comparables aux niveaux d’exposition observés en clinique. Chezle rat, l’administration par voie sous-cutanée à la dose maximale,200 µg/kg­/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale etune diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés àune toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notéeégalement lors des études de fécondité chez le rat à des doses de18 µg/kg/jour et était accompagnée d’un retard d’ossification à la dosede 54 µg/kg/jour. Le niveau d’exposition observé chez les rats esten-dessous de la dose d’exposition en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acidechlorhydrique (pour l'ajustement du pH) et eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heuresà 25°C.

Du point de vue microbiologique, sauf si l’ouverture/ dilution a étéréalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées, leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilitéde l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température. Conserver les ampoules et flacons dansl’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre transparent (type I) de 2 mL, avec un anneaubleu clair.

Flacons de 6 mL ou de 10 mL en verre de Type I (volume de remplissage de4 mL ou 10 mL) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle gris et unrevêtement en fluoropolymère.

Présentations :

5 ampoules de 2 mL

25 ampoules de 2 mL.

4 flacons de 4 mL

4 flacons de 10 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les ampoules et flacons sont à usage unique et pour un patient.

Préparation de la solution

La dexmédétomidine peut être diluée dans une solution pour injection deglucose à 50 mg/mL (5 %), de Ringers, de mannitol ou de chlorure de sodium9 mg/ml (0,9 %) pour atteindre la concentration de 4 microgrammes/mL ou8 microgrammes/mL avant administration. Voir le tableau ci-dessous pour lesvolumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

La solution doit être agitée délicatement pour se mélangercorrec­tement.

La solution avant administration doit être claire et pratiquement exempte departicules.

Ces substances actives sont présentes dans l'environnement. Tout médicamentnon utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementationen vigueur.

Il a été démontré que la dexmédétomidine était compatible avecl’adminis­tration concomitante des liquides intraveineux et médicamentssu­ivants :

Ringer Lactate, solution de glucose à 5 %, solution pour injection dechlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), mannitol 200 mg/mL (20 %),dexamét­hasone 4 mg, sulfate de magnésium 10 mg/kg et 40 mg/kg, sufentanil10 µg/mL.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALTAN PHARMA LTD

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 662 7 9 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 662 8 6 : 2 mL en ampoule (verre). Boîte de 25.

· 34009 550 778 3 1 : 4 mL de solution en flacon (verre). Boîtede 4.

· 34009 550 778 5 5 : 10 mL de solution en flacon (verre). Boîtede 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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