DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgram­mes/mL, solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexmedetomidi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100 micro­grammes

Sous forme de chlorhydrate de dexmedetomidine

Pour 1mL de solution à diluer

Chaque ampoule de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque ampoule de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque ampoule de 10 ml contient 1000 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 2 ml contient 200 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 4 ml contient 400 microgrammes de dexmedetomidine.

Chaque flacon de 10 ml contient 1000 microgrammes de dexmedetomidine.

La concentration finale de la solution après dilution doit être de4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml.

Excipient à effet notoire : chaque ml de solution contient moins de 1 mmol(environ 3,5 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

La solution est limpide et incolore.

pH : 4,5 – 7,0

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitantun état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à unstimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 sur l’échelle devigilance-agitation de Richmond (RASS)).

2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendant desprocédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, tellequ’une procédure de sédation vigile.

4.2. Posologie et mode d'administration

Indication 1. Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adultenécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant uneréponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 surl’échelle de vigilance-agitation de Richmond (RASS)). Posologie pour lasédation en ICU.

Médicament réservé à l’usage hospitalier. DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMAdoit être administré par des professionnels de santé habilités à prendre encharge des patients en soins intensifs.

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion dedexmedetomidine avec une dose initiale de 0,7 microgram­mes/kg/h qui pourraêtre ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgram­mes/kg/h pouratteindre le niveau de sédation souhaité, en fonction de la réponse dupatient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pourdes patients fragiles. La dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse deperfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveaustable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

Dose maximale

La dose maximale de 1,4 microgram­mes/kg/h ne doit pas être dépassée.Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec ladose maximale de Dexmedetomidine EVER Pharma, un agent sédatif alternatif doitêtre utilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA dans lasédation en USI, n’est pas recommandée et est associée à une augmentationdes effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administréssi nécessaire jusqu’à ce que les effets de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMAapparaissent.

Durée

Les données d’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sont limitées à14 jours. L’utilisation de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA sur une période pluslongue devra être réévaluée régulièrement.

Indication 2. Sédation chez l’adulte non intubé avant et / ou pendantdes procédures de diagnostic ou chirurgicales nécessitant une sédation, tellequ’une procédure de sédation vigile.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré par des professionnels desanté habilités à prendre en charge l’anesthésie des patients en salled’opération ou au cours de procédures de diagnostic.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré dans le cadre d’unesédation vigile, les patients doivent être surveillés de façon continue pardes personnes qui ne sont pas impliquées dans le diagnostic ou l'intervention­chirurgicale. Les patients doivent être surveillés de façon continue pourdétecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, dedépression respiratoire, d'apnée, de dyspnée et / ou de désaturation enoxygène (voir rubrique 4.8).

De l’oxygène d’appoint doit être disponible immédiatement etadministré si nécessaire. La saturation en oxygène doit êtresurveillée.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est administré en perfusion sous forme d’unedose de charge suivie d'une dose d’entretien. En fonction de la procédure,une analgésie locale concomitante peut être nécessaire pour obtenir l'effetsouhaité. Des analgésiques ou des sédatifs supplémentaires (par exemple, dumidazolam, du propofol et des opioïdes) sont recommandés en casd'interventions douloureuses ou si une sédation profonde est nécessaire.

Initiation de la procédure de sédation :

· Patients adultes : Dose de charge de 1,0 microgramme / kg sur10 minutes. Pour les procédures moins invasives telles que la chirurgieophtal­mique, une dose de charge de 0,5 microgrammes / kg administrée en10 minutes peut être adaptée.

· Intubation fibroscopique chez le patient adulte conscient : Dose de chargede 1 microgramme / kg sur 10 minutes.

· Patients de plus de 65 ans : Une diminution de la dose doit êtreenvisagée.

· Patients adultes présentant une insuffisance hépatique : Une diminutionde la dose doit être envisagée.

Maintien de la procédure de sédation :

· Patients adultes : La perfusion d'entretien est généralement débutéeà 0,6 microgramme / kg / heure et ajustée pour obtenir l'effet souhaité avecdes doses allant de 0,2 à 1 microgramme / kg / heure. Le débit de laperfusion d'entretien doit être ajusté pour atteindre le niveau de sédationsouhaité.

· Intubation fibroscopique chez le patient adulte conscient : Une perfusiond'en­tretien de 0,7 microgramme / kg / heure est recommandée jusqu'à lafixation de la sonde endotrachéale.

· Patients de plus de 65 ans : Une diminution de la dose doit êtreenvisagée.

· Patients adultes présentant une insuffisance hépatique : Une diminutionde la dose doit être envisagée.

Populations particulières

Sujets âgés : Une diminution de la dose doit être envisagée (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez lesinsuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique : DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est métabolisé auniveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les insuffisantshé­patiques. Une dose d’entretien réduite peut être envisagée (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA chez lesenfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être administré uniquement en solutiondiluée par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusionmonitoré. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6. DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pasêtre administré en bolus (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) sauf si pacemaker.

Hypotension non-contrôlée.

Pathologies cérébrovasculaires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En fonction des indications, DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est destiné àêtre utilisé dans une unité de soins intensifs, dans une salled’opération, et au cours de procédures de diagnostic. L’utilisation endehors de ces environnements n’est pas recommandée. Tous les patients doiventêtre sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion deDexmedetomidine EVER Pharma.

Le délai de récupération rapporté après l'administration dedexmédétomidine était d'environ une heure. Lorsqu'il est utilisé enambulatoire, en fonction de l'état individuel du patient, une surveillanceétroite est au moins nécessaire pendant cette période et doit se poursuivrependant au moins une heure supplémentaire pour assurer la sécurité dupatient.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être administré en bolus. En USI,une dose de charge n’est pas recommandée. Les utilisateurs devront êtreprêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation, en USI, enparticulier pendant les premières heures de traitement.

Il a été observé que certains patients recevant de la dexmedetomidi­nepouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seulne doit être considéré comme une preuve de manque d’efficacité enl’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA ne doit pas être utilisé comme agentd’induction pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’un myorelaxant estutilisé.

La dexmedetomidine n’a pas l'action anticonvulsivante de certains sédatifset ne supprimera donc pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée àd’autres substances sédatives ou substances agissants au niveau cardiaquepuisque des effets cumulatifs peuvent être observés.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA n'est pas recommandé pour la sédationcontrôlée. Les données adéquates ne sont pas disponibles.

Lorsque DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA est utilisé en ambulatoire, les effetsde la dexmédétomidine, la procédure, les traitements concomitants, l'âge etl'état du patient doivent être pris en compte lorsque les patients sontinformés sur :

· La nécessité d'être accompagné en quittant le lieud'adminis­tration

· Le moment de la reprise des tâches qualifiées ou dangereuses telles quela conduite

· L'utilisation d'autres agents pouvant provoquer une sédation (par exemplebenzodi­azépines, opioïdes, alcool).

Patients âgés

Des précautions doivent être prises lors de l'administration dedexmédétomidine à des patients âgés.

Les patients âgés de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension avecl'adminis­tration de dexmédétomidine. Une diminution de la dose doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.2).

Effets cardiovasculaires et précautions

La dexmedetomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artériellepar une action sympatholytique centrale mais, à des concentrations plusélevées, elle entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à unehypertension (voir rubrique 5.1). Habituellement, la dexmedetomidine ne provoquepas une sédation profonde et les patients peuvent être aisément réveillés.La dexmedetomidine n'est donc pas adaptée chez les patients chez qui ce profild'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédationprofonde continue ou ceux présentant une instabilitécardio-vasculaire grave.

L’administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chezles patients présentant des antécédents de bradycardie. Les donnéesconcernant les effets de la dexmedetomidine chez les patients présentant unefréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautionspar­ticulières doivent être prises avec ce type de patients. En général, labradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répondaux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patientsen très bonne condition physique et possédant une fréquence cardiaque basseau repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisantsdus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusaltransitoire ont été rapportés. Des cas d’arrêts cardiaques ont égalementété rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocsatrioven­triculaires (voir rubrique 4.8).

Les effets hypotenseurs de la dexmedetomidine peuvent être intensifiés chezles patients présentant une hypotension pré-existante (en particulier si nonrépondeurs aux traitements vasopresseurs), une hypovolémie, une hypotensionchro­nique ou une diminution de la réserve fonctionnelle tels que les patientsprésentant une dysfonction ventriculaire grave et les sujets âgés, et uneattention particulière est nécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3).L’hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, sinécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant ladose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’uneblessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modificationshé­modynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmedetomidine etdoivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors del’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricte­urspériphériqu­es de la dexmedetomidine. Une dose de charge en USI n’est pasrecommandée. Généralement, le traitement de l’hypertension n’a pas éténécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut êtreaccentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ouune pathologie cérébrovasculaire sévère devant être étroitementsur­veillés. La réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé(e) chez un patient développant des signes d’ischémie myocardiqueou cérébrale.

Insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatiquesévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effetsindési­rables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison dela réduction de la clairance de la dexmedetomidine.

Patients présentant des troubles neurologiques

L’expérience avec la dexmedetomidine dans les altérations neurologiques­sévères telles qu’un traumatisme crânien et après une interventionne­urochirurgica­le est limitée et elle doit être utilisée avec précautiondans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Ladexmedetomidine peut réduire le flux sanguin cérébral et la pressionintra­crânienne et ceci doit être pris en compte avant de choisir untraitement.

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions desevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisationpro­longée. Cette possibilité doit être envisagée si le patient développeune agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt de ladexmedetomidine.

Dexmedetomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut être résistanteaux méthodes habituelles de refroidissement.

Le traitement par DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA devra être arrêté dansl’éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît et n’estpas recommandé chez les patients à risque d’hyperthermie maligne.

Excipient à effet notoire : chaque ml de solution à diluer contient moinsde 1 mmol (environ 3,5 mg) de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’administration de la dexmedetomidine en association avec desanesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes est susceptibled’en­traîner une potentialisation des effets, tels que des effets sédatifs,anes­thésiques et cardiorespira­toires. Des études spécifiques ont confirméune potentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanilet le midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmedetomidine etl’isoflurane, le propofol, l’alfentanil et le midazolam n’a étédémontrée. Cependant, compte-tenu des interactions pharmacodynami­quespossibles, lors d’une co-administration avec la dexmedetomidine, uneréduction de la posologie de dexmedetomidine ou du traitement concomittanta­nesthésique, sédatif, hypnotique, ou opioïde peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes du CYP, y compris le CYP2B6, par la dexmedetomidinea été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation.L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentiel d'interaction in vivoentre la dexmedetomidine et les substrats métabolisés principalement par leCYP2B6.

L'induction par la dexmedetomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue.La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs etbradycardisants doit être prise en compte chez les patients recevant d’autresmédicaments entraînant ces effets, comme les bêta-bloquants, bien que leseffets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avec l’esmololaient été modérés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée adéquate concernant l’utilisation de ladexmedetomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA n’est pasrecommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Des études effectuées chez le rat ont mis en évidence l’excrétion de ladexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour lesnourrissons ne peut être exclu. La décision soit d’interromprel’a­llaitement soit d’interrompre le traitement par la dexmedetomidine doitêtre prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pourl’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmedetomidine n’a paseu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA a un impact majeur sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Indication 1 : Sédation chez l’adulte en unité de soins intensifs(USI) :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ladexmedetomidine en USI sont l’hypotension, l’hypertension et la bradycardie,sur­venant chez environ 25 %, 15 % et 13 % des patients, respectivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effetsindésirables graves liés à la dexmedetomidine les plus fréquents survenantchez respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients randomisés en Unité de SoinsIntensif­s (USI).

Indication 2 : Procédure de sédation vigile :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ladexmedetomidine dans le cadre de la procédure de sédation vigile sont :

· Hypotension (54% dans le groupe dexmedetomidine contre 30% dans le groupeplacebo)

· Dépression respiratoire (37% dans le groupe dexmedetomidine contre 32%dans le groupe placebo)

· Bradycardie (14% dans le groupe dexmédétomidine contre 4% dans le groupeplacebo)

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés àpartir des données issues des essais cliniques en soins intensifs, incluant3 137 pa­tients randomisés (1 879 traités par dexmedetomidine, 864 par uncomparateur, et 394 avec un placebo), et à partir des données des essaiscliniques réalisés dans les procédures de sédation incluant 431 patientsran­domisés (381 traités avec la dexmedetomidine,et 113 avec le placebo).

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plusfréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ;indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 : Effets indésirables (Indication 1 et Indication 2)

Effets indésirables rapportés uniquement pour l’indication 1

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative doit êtreprise en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors USI traités par la dexmedetomidine,la bradycardie a parfois entraîné un arrêt ou pause sinusale. Les symptômesont répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels quel’atropine ou le glycopyrrolate. Dans des cas isolés, la bradycardie s’esttransformée en périodes d’asystolie chez des patients présentant desantécédents de bradycardie. Des cas d’arrêts cardiaques ont égalementété rapportés, souvent précédés de bradicardie ou de blocsatrioven­triculaires.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de chargeen USI et cet effet peut être réduit en évitant cette dose de charge ou enréduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellementen post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profilde sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été démontré.Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines de gestation) sonttrès limitées et restreintes aux doses d’entretien ≤0,2 microgram­me/kg/h. Un seul cas de bradycardie hypothermique chez unnouveau-né a été décrit dans la littérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été rapportés lorsd’études cliniques mais également à partir de donnéespost-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion dedexmedetomidine les plus élevées observées ont atteint 60 μg/kg/h pendant36 minutes et 30 μg/kg/h pendant 15 minutes chez un enfant de 20 mois etchez un adulte, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquentsrapportés en lien avec un surdosage sont la bradycardie, l’hypotension,l’hy­pertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire etl’arrêt cardiaque.

Dans les cas de surdosage accompagnés de symptômes cliniques, la perfusionde dexmedetomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sontcardiovas­culaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dèsqu’ils se manifestent cliniquement (voir rubrique 4.4). A des concentration­sélevées, l’hypertension est plus importante que l’hypotension. Lorsd’études cliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ouont répondu au traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. Laréanimation a été nécessaire dans des cas isolés de surdosage graveentraînant un arrêt cardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, Autres hypnotiques etsédatifs, code ATC : N05CM18.

La dexmedetomidine est un agoniste sélectif du récepteuralpha-2 présentant des propriétés pharmacologiques étendues. Les effetssympatho­lytiques sont dus à la diminution de la libération de lanoradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sontliés à une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyaunoradréner­gique, situé dans le tronc cérébral.

La dexmedetomidine possède des effets antalgiques etanesthésiqu­es/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants,entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pressionartérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques­vasoconstricte­urs prédominent, entraînant une augmentation de la résistancevas­culaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effetbradycar­disant est amplifié. La dexmedetomidine n’a relativement pasd’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elle est administrée enmonothérapie à des sujets sains.

Les réponses physiologiques médiées par les adrénorécepte­ursalpha-2 varient en fonction de l'emplacement. D'un point de vue anesthésique,l'hy­perpolarisati­on neuronale est un élément clé dans le mécanisme d'actiondes agonistes des récepteurs apha-2-adrénergiques au niveau central etpériphérique. En général, l'activation présynaptique de l'adrénorécep­teuralpha-2 inhibe la libération de norépinéphrine, stoppant la propagation dessignaux de la douleur.

L'activation postsynaptique des adrénorécepteurs alpha-2 au niveau dusystème nerveux central inhibe l'activité sympathique et peut donc diminuer latension artérielle et la fréquence cardiaque. Combinés, ces effets peuventproduire une analgésie, une sédation et une anxiolyse. La dexmedetomidi­necombine tous ces effets, évitant ainsi certains des effets indésirables destraitements multi-agents. Au moins 3 isorécepteurs alpha-2 différents ontété définis à la fois par des études pharmacologiques (affinité pourdifférents antagonistes a2) et par des sondes biologiques.

Les effets du récepteur alpha-2-adrénergique sont médiés parl’activation des protéines régulatrices de la guanine (protéines G). Lesprotéines G activées modulent l'activité cellulaire en signalant un systèmemessager secondaire ou en modulant l'activité du canal ionique. Le messagersecondaire, lorsqu'il est activé, conduit à l'inhibition de l'adénylatecyclase, qui, à son tour, entraîne une diminution de la formation d'adénosinemo­nophosphate cyclique (AMPc). Des kinases spécifiques dépendantes de l'AMPcmodifient l'activité des protéines cibles en contrôlant leur statut dephosphorylation.

La modulation de l'activité des canaux ioniques conduit à unehyperpolari­sation de la membrane cellulaire. L'efflux de potassium à travers uncanal activé hyperpolarise la membrane excitable et fournit un moyen efficacede supprimer le déclenchement neuronal. La stimulation de l'adrénorécep­teuralpha-2 supprime également l'entrée du calcium au niveau de la terminaisonner­veuse, ce qui peut être responsable de son effet inhibiteur sur lasécrétion des neurotransmetteurs. Du point de vue de l'anesthésiste,l'hy­perpolarisati­on neuronale est un élément clé du mécanisme d'action desagonistes alpha-2-adrénergiques

En général, l'activation présynaptique de l'adrénorécep­teuralpha-2 inhibe la libération de norépinéphrine, stoppant la propagation dessignaux de la douleur. L'activation postsynaptique des adrénorécepte­ursalpha-2 au niveau du système nerveux central inhibe l'activité sympathique etpeut donc diminuer la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Combinés,ces effets peuvent produire une analgésie, une sédation et une anxiolyse. Ladexmedetomidine combine tous ces effets, évitant ainsi certains des effetsindésirables des traitements multi-agents.

La dexmédétomidine est un agoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiquesdont la sélectivité pour les récepteurs alpha2-adrénergiques dépend dela dose.

Indication 1 : Sédation chez l’adulte en USI (unité de soinsintensifs)

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chezune population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec lemidazolam ou le propofol, la dexmedetomidine a réduit significativement lebesoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à desopioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sousdexmedetomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitementssédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sansarrêter la perfusion de dexmedetomidine.

La dexmedetomidine était similaire au midazolam (Rapport : 1,07 ; IC à95 % : 0.971, 1,176) et au propofol (Rapport : 1,00 ; IC à 95 % : 0,922,1,075) sur le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requisdans une population médicalisée, nécessitant une sédation prolongéelégère à modérée (RASS de 0 à –3) dans une USI jusqu’à 14 jours, aréduit la durée de ventilation assistée comparée au midazolam et a réduitla durée d’extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison aumidazolam et au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, pluscoopérants et plus capables de communiquer, qu’ils aient des douleurs ou non.Les patients traités par dexmedetomidine ont présenté une hypotension et unebradycardie de façon plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que lespatients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie maisune fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par lepropofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusionen unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étudecomparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaientmoins fréquents chez les patients traités par dexmedetomidine comparé aupropofol. Les patients sortis d’étude en raison d’une sédationinsuf­fisante ont été passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque desédation insuffisante était accru chez les patients qui étaient difficiles àsédater avec les traitements habituels, juste avant le changement detraitement.

Des preuves de l'efficacité pédiatrique ont été observées dans uneétude contrôlée réalisée en USI, dans une population en grande partiepost-opératoire âgée de 1 mois à 17 ans. Environ 50% des patients traitéspar dexmédétomidine n'ont pas eu recours à l’ajout de midazolam pendant unepériode de traitement médiane de 20,3 heures, ne dépassant pas24 heures.

Il n’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de24 heures. Les données chez les nouveau-nés (28 – 44 semaines degestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤0,2 microgram­me/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveau-nés peuventêtre particulièrement sensibles aux effets bradycardisants de ladexmedetomidine en présence d’hypothermie et de pathologies liées au débitcardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI,l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec ladexmedetomidine (n = 778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patientstraités soit avec le midazolam (n = 338) soit avec le propofol (n = 275).L’effet observé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

Indication 2 : Procédure de sédation vigile

La sécurité et l'efficacité de la dexmédétomidine dans le cadre de lasédation des patients non intubés avant et / ou pendant les procédureschi­rurgicales et diagnostiques ont été évaluées dans deux essais cliniquesmulti­centriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo.

· La première étude a évalué les propriétés sédatives de ladexmédétomidine chez des patients ayant subi des procédures chirurgicales­variées sous anesthésie, en comparant le pourcentage de patients n'ayant paseu besoin d’un recours au midazolam pour atteindre un niveau de sédationdéfini, en utilisant la méthode d’évaluation selon l’échelle normaliséed’ob­servation de la vigilance / sédation (Observer’s As­sessment ofAlertness/Se­dation Scale – MOAA).

· Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose de charge dedexmédétomidine de 1 μg / kg (n = 129), ou de 0,5 μg / kg (n = 134) ou unplacebo (solution saline) (n = 63) administrée en 10 minutes, suivie d’unedose d'entretien démarrée à 0,6 μg / kg / h. La perfusion d'entretienpouvait être ajustée de 0,2 μg / kg / h à 1 μg / kg / h pour obtenir lescore de sédation ciblé (score MOAA ≤4). Les patients ont été autorisésà recourir au midazolam en tant que médicament de secours si besoin pouratteindre et / ou maintenir un score MOAA ≤4. Après avoir atteint le niveaude sédation désiré, un bloc anesthésique local ou régional a étéréalisé. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre lesgroupes dexmédétomidine et placebo.

· Les résultats d'efficacité ont montré que la dexmédétomidine étaitplus efficace que le placebo lorsqu'elle était utilisée dans la sédation despatients non intubés. 54% des patients recevant 1 μg / kg dedexmédétomidine et 40% des patients recevant 0,5 μg / kg dedexmédétomidine n'ont pas eu besoin d’avoir recours au midazoloam contre 3%des patients recevant le placebo.

· La deuxième étude a évalué la dexmédétomidine chez des patientssubissant une intubation fibroscopique vigile avant une interventionchi­rurgicale ou diagnostique.

· Les propriétés sédatives de la dexmédétomidine ont été évaluéesen comparant le pourcentage de patients ayant besoin d’avoir recours aumidazolam pour atteindre ou maintenir un niveau de sédation spécifié enutilisant l’échelle du score de Ramsay (ce score devait être ≥ 2). Lespatients ont été randomisés pour recevoir une dose de charge dedexmédétomidine de 1 μg / kg (n = 55) ou un placebo (solution saline) (n =50) administrée en 10 minutes et suivie d'une dose d'entretien fixe de0,7 μg / kg / h. Après avoir atteint le niveau de sédation désiré, unetopicalisation des voies aériennes supérieures a été réalisée.

· Les patients pouvaient recevoir du midazolam en tant que médicament desecours si nécessaire pour atteindre et / ou maintenir une sédation ≥ 2 surl’échelle de sédation de Ramsay. Les caractéristiques démographique­sétaient similaires entre les groupes dexmédétomidine et placebo.

· Les résultats d'efficacité ont montré que la dexmédétomidine étaitplus efficace que le placebo lorsqu'elle était utilisée pour la sédation despatients non intubés. 53% des patients recevant 1 μg / kg dedexmédétomidine n'ont pas eu recours au midazoloam contre 14% des patientsrecevant le placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine a été évaluée à court termeà la suite d’une administration IV chez des volontaires sains et à longterme en perfusion chez une population en USI.

La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez lesvolontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec uneestimation centrale de la demi-vie (t1/2α) à environ 6 minutes.L’es­timation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t1/2) estd’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne duvolume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique(Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmedetomidine est similaireparmi la population en USI à la suite d’une perfusion > 24 h. Lesparamètres pharmacocinétiques estimés sont : t1/2 d’environ 1,5 heure, Vssd’environ 93 litres et Cl d’environ 43 l/h. La pharmacocinétique de ladexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0,2 à 1, μg/kg/h et iln’y a pas d’accumulation pour un traitement allant jusqu’à 14 jours. Ladexmedetomidine se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison auxprotéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0,85 à85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l’albumine sérique humaineet à l’alpha-1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de ladexmedetomidine dans le plasma à l’albumine sérique.

La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation­hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques :N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique parle cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sontdeux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-méthyl 3-hydroxymethyl­dexmedetomidi­ne O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issude la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P-450 catalyse laformation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl­dexmedetomidi­ne produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle de ladexmedetomidine et H-3 produit par l’oxydation au niveau du noyau imidazole.Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydésest médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 etCYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologiqu­enégligeable.

Suivant l’administration IV de dexmedetomidine marquée par un agentradioactif, environ 95 % de la radioactivité était retrouvée dans les urineset 4 % dans les fèces après neuf jours. La majorité des métabolitesuri­naires sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux34 % de la dose et N-méthyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronidere­présente 14,51 % de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidinesont l’acide carboxylique, la 3-hydroxyméthyl-dexmedetomidine etl’O-glucuronide représentant chacun environ 1,11 à 7,66 % de la dose.Moins de 1 % de la substance mère inchangée a été retrouvée dans lesurines. Environ 28 % des métabolites urinaires sont des métabolites mineursnon identifiés.

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge.

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuéechez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement auxsujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasmaallait de 8,5 % chez les sujets sains à 17,9 % chez les sujets insuffisantshé­patiques. Les sujets présentant des niveaux d’atteinte hépatiquedifférents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution dela clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t1/2d’élimination plasmatique.

La valeur de la clairance moyenne plasmatique de la dexmedetomidine non liéechez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ousévère était de 59 %, 51 % et 32 % respectivement de celle observée chezles sujets sains. La t1/2 moyenne des sujets présentant une insuffisancehé­patique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9, 5,4 et7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit administréejusqu’à l’obtention d’un effet, il peut être nécessaire d’envisagerune diminution de la dose initiale ou d’entretien chez les patientsinsuf­fisants hépatiques en fonction du niveau de l’atteinte et de laréponse.

La pharmacocinétique de la dexmedetomidine chez les patients ayant uneinsuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n’estpas altérée par rapport aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveau-nés (28 – 44 semaines degestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie dela dexmedetomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaire àcelle observée chez les adultes ; mais chez les nouveau-nés (en dessous de1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel sembleêtre plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairanceplas­matique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveau-nés (endessous de 1 mois) est inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observée chez lesenfants plus âgés du fait de l’immaturité. Les données disponibles sontrésumées dans le tableau suivant :

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétéeet génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet dela dexmedetomidine sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucuneffet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étudechez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse,96 μg/kg/­jour, a produit des expositions comparables aux niveauxd’exposition observés en clinique. Chez le rat, l’administration par voiesous-cutanée à la dose maximale, 200 μg/kg/jour, a provoqué uneaugmentation de la mortalité embryo-fœtale et une diminution du poids desfœtus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle.La diminution du poids des fœtus a été également remarquée lors des étudesde fertilité chez le rat à des doses de 18 μg/kg/jour et était accompagnéed’un retard d’ossification à la dose de 54 μg/kg/jour. Le niveaud’exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d’expositionen clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des études de compatibilité ont montré un potentiel d’adsorption de ladexmedetomidine à certains types de caoutchouc naturel. Compte-tenu du fait quela dexmedetomidine est dosée pour obtenir son effet, il est conseilléd’utiliser des composants avec des joints synthétiques ou de caoutchoucnaturel recouvert.

6.3. Durée de conservation

4 ans

Après dilution

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 48 heures à 25°C et dans des conditions réfrigérées (entre 2°Cet 8°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, la durée etles conditions de conservation relèvent de la responsabilité del’utilisateur, et ne doivent normalement pas être supérieures à 24 heuresentre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditionsasep­tiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières detempérature de conservation. Conserver les ampoules ou les flacons dansl’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules de 2, 5 ou 10 mL en verre transparent de type I (avec des volumesde remplissage de 2, 4 et 10mL).

Flacons de 2, 5 ou 10 mL en verre transparent de type I (avec des volumesde remplissage de 1, 4 et 10 mL) munis d’un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle avec un revêtement en fluoropolymère.

Présentations

5 ampoules de 2 mL

25 ampoules de 2 mL

4 ampoules de 4 mL

5 ampoules de 4 mL

4 ampoules de 10 mL

5 ampoules de 10 mL5 flacons de 2 mL

4 flacons de 4 mL

5 flacons de 4 mL

4 flacons de 10 mL

5 flacons de 10 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les ampoules et les flacons sont à l’usage d’un patient unique.

Préparation de la solution

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA 100 microgram­mes/mL, solution à diluer pourperfusion, peut être dilué dans une solution pour injection de glucose à50 mg/ml (5 %), de Ringer, de mannitol ou de chlorure de sodium 9 mg/ml(0,9 %) pour atteindre la concentration requise de 4 microgrammes/ml ou8 microgrammes/ml avant administration. Voir le tableau ci-dessous pourconnaître les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

La solution doit être secouée doucement pour se mélanger correctement.

DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA doit être inspecté visuellement pour détecterd’éven­tuelles particules et décoloration avant administration.

Il a été démontré que DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA était compatible avecl’adminis­tration concomitante des liquides intraveineux et médicamentssu­ivants :

Ringer Lactate, solution de glucose à 5 %, solution pour injection dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), mannitol 200 mg/ml (20 %), thiopentalsodique, étomidate, bromure de vécuronium, bromure de pancuronium,suc­cinylcholine, bésilate d’atracurium, chlorure de mivacurium, bromure derocuronium, bromure de glycopyrronium, chlorhydrate de phényléphrine, sulfated’atropine, dopamine, noradrénaline, dobutamine, midazolam, sulfate demorphine, citrate de fentanyl, et un substitut de plasma.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EVER VALINJECT GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 572 4 6 : Ampoules de 2 mL en verre – boîte de 5.

· 34009 550 572 5 3 : Ampoules de 2 mL en verre – boîte de 25.

· 34009 550 722 8 : Ampoules de 5 mL en verre (avec un volume deremplissage de 4 mL) – boîte de 4

· 34009 550 723 0 0 : Ampoules de 5 mL en verre (avec un volume deremplissage de 4 mL) – boîte de 5

· 34009 550 723 1 7 : Ampoules de 10 mL en verre – boîte de 4

· 34009 550 723 2 4 : Ampoules de 10 mL en verre – boîte de 5

· 34009 550 572 6 0 : Flacons de 2 mL en verre (avec un volume deremplissage de 1 mL) – boîte de 5.

· 34009 550 572 8 4 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume deremplissage de 4 mL) – boîte de 4.

· 34009 550 572 9 1 : Flacons de 5 mL en verre (avec un volume deremplissage de 4 mL) – boîte de 5.

· 34009 550 573 0 7 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume deremplissage de 10 mL) – boîte de 4.

· 34009 550 573 1 4 : Flacons de 10 mL en verre (avec un volume deremplissage de 10 mL) – boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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