DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN 100 microgrammes/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN 100 microgram­mes/mL, solution à diluer pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dexmédétomidi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100 micro­grammes

Sous forme de chlorhydrate de dexmédétomidine

Pour 1 mL de solution

Chaque millilitre de solution contient du chlorhydrate de dexmédétomidi­ne,équivalent à 100 microgrammes de dexmédétomidine.

Chaque flacon de 2 mL contient 200 microgrammes de dexmédétomidi­ne(correspondant à 236 microgrammes de chlorhydrate de dexmédétomidine).

La concentration finale de la solution après dilution doit être de4 microgrammes/mL ou de 8 microgrammes/mL.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient approximativement 3,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide et incolore, pH compris entre 4,5 et 7,0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Sédation en USI (Unité de Soins Intensifs) chez l’adulte nécessitant unétat de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à unstimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 sur l’échelle devigilance-agitation de Richmond (RASS)).

Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes àvisée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation vigile, parexemple avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ouchirurgicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sédation de l’adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant unétat de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à unstimulus verbal (correspondant à un score de 0 à –3 sur l’échellevigilance – agitation de Richmond (RASS)).

Médicament réservé à l’usage hospitalier. DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN doitêtre administré par des professionnels de santé habilités à prendre encharge des patients en soins intensifs.

Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion dedexmédétomidine avec une dose initiale de 0,7 microgram­mes/kg/h qui pourraêtre ajustée par paliers allant de 0,2 à 1,4 microgram­mes/kg/h pouratteindre le niveau de sédation désiré, en fonction de la réponse dupatient. Une perfusion à dose initiale plus faible pourra être envisagée pourdes patients fragiles. La dexmédétomidine a un effet puissant et la vitesse deperfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveaustable de sédation peut ne pas être atteint avant une heure.

Dose maximale

La dose maximale de 1,4 microgram­mes/kg/h ne devra pas être dépassée.Chez les patients n’atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec ladose maximale de dexmédétomidine un agent sédatif alternatif devra êtreutilisé.

L’utilisation d’une dose de charge de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN n’est pasrecommandée dans la sédation en ISU et est associée à une augmentation deseffets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés sinécessaire jusqu’à ce que les effets du dexmédétomidine apparaissent.

Durée

Les données d’utilisation de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN sont limitées à14 jours. L’utilisation de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN sur une période pluslongue devra être réévaluée régulièrement.

Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes àvisée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation vigile, parexemple avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ouchirurgicale.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN doit être administré uniquement par desprofessionnels de santé habilités à gérer l’anesthésie de patients enbloc opératoire ou lors d’actes à visée diagnostique. LorsqueDEXMÉDÉ­TOMIDINE MYLAN est administré pour une sédation vigile, les patientsdoivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dansl’acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent êtresurveillés continuellement pour détecter les signes précoces d’hypotension,d’hy­pertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d’obstructiondes voies respiratoires, d’apnée, de dyspnée et/ou de désaturation enoxygène (voir rubrique 4.8).

De l’oxygène d’appoint doit être immédiatement disponible etadministré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôléeavec un oxymètre de pouls.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN est administré sous forme d’une dose de chargepuis d’une dose d’entretien. Selon la procédure concomitante, uneanesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre leniveau de sédation désiré. Il est recommandé d’utiliser des analgésiquessup­plémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol)en cas d’actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond estnécessaire. La phase de distribution rapide de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN avec uneestimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise enconsidération avec les effets des autres médicaments administrés pourévaluer le temps nécessaire au titrage de l’effet clinique souhaité deDEXMÉDÉTOMI­DINE MYLAN.

Initiation de la procédure de sédation :

La dose de charge en perfusion est de 1 microgramme/kg pendant 10 minutes.Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique : unedose de charge de 0,5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.

Entretien de la procédure de sédation :

La dose d’entretien en perfusion est généralement initiée à0,6–0,7 microgram­me/kg/heure et titrée de façon à obtenir l’effetclinique souhaité à des doses allant de 0,2 à 1 microgramme/kg/he­ure. Lavitesse de la perfusion d’entretien doit être ajustée pour obtenir le niveaude sédation souhaité.

Populations à risque

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujetâgé (voir rubrique 5.2). Les patients âgés sont plus sujets àl’hypotension (voir rubrique 4.4) mais les données disponibles relatives àla procédure de sédation sont limitées et ne permettent de dégager aucunerelation dose-effet.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujetinsuffisan­t rénal.

Insuffisance hépatique

Dexmédétomidine est métabolisé au niveau hépatique et devrait êtreutilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques. Une dosed’entretien réduite pourra être envisagée (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN chez les enfantsâgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN est utilisé par voie intraveineuse.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN doit être administré uniquement en solution diluéepar perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré.Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) sauf si pacemaker.

Hypotension non-contrôlée.

Pathologies cérébro-vasculaires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Surveillance

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN est destiné à être utilisé dans une USI, en blocopératoire et lors d’actes à visée diagnostique. L’utilisation en dehorsde cet environnement n’est pas recommandée. Tous les patients doivent êtresous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de DEXMÉDÉTOMIDI­NEMYLAN. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients nonintubés en raison du risque de dépression respiratoire et, dans certains cas,d’apnée (voir rubrique 4.8).

Le temps de récupération constaté après l’administration dedexmédétomidine est d’environ 1 heure. En cas d’utilisation enambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant aumoins une heure (ou plus, selon l’état du patient). Le maintien d’unesurveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire estnécessaire pour assurer la sécurité du patient.

Précautions générales

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN ne doit pas être administré en bolus et, en USI, ladose de charge n’est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc êtreprêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l’agitation ou pendantdes procédures, en particulier pendant les premières heures de traitements.Lors de la sédation, un bolus « à faible dose » d’un autre sédatif peutêtre administré, si une augmentation rapide de la sédation estnécessaire.

Il a été observé que certains patients recevant DEXMÉDÉTOMIDINE MYLANpouvaient être réveillés et alertes lors d’une stimulation. Cet effet seulne doit pas être considéré comme une preuve de manque d’efficacité enl’absence d’autres signes cliniques et symptômes.

Normalement, DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN ne provoque pas de sédation profonde etles patients peuvent être facilement réveillés. La dexmédétomidine n’estdonc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré,par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN ne doit pas être utilisé comme agent d’inductionà l’anesthésie générale pour l’intubation ou comme sédatif lorsqu’unmyore­laxant est utilisé.

Dexmédétomidine n’a pas l'action anti-convulsivante de certains sédatifset donc ne supprimera pas une activité convulsive sous-jacente.

Des précautions devront être prises si la dexmédétomidine est associéeà d’autres substances sédatives ou substances agissants au niveau cardiaquepuisque des effets cumulatifs pourront être observés.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN n’est pas recommandé pour la sédation contrôléedes patients. Aucune donnée pertinente n’est disponible. LorsqueDEXMÉDÉ­TOMIDINE MYLAN est utilisé en ambulatoire, les patients doivent êtreconfiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doiventêtre avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse.Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d’utiliserd’autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool)pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés dedexmédétomidine, des actes, des traitements concomitants, de l’âge et del’état du patient.

La vigilance est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidinechez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets àl’hypotension lors de l’administration de dexmédétomidine, incluant unedose de charge pour les actes à visée diagnostique ou chirurgicale.

Une réduction de la dose devra être envisagée. Voir rubrique 4.2.

Effets cardiovasculaires et précautions

Dexmédétomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artériellepar une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plusélevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à unehypertension (voir rubrique 5.1). Dexmédétomidine n'est donc pas adapté chezles patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.

L’administration de la dexmédétomidine devrait se faire avec précautionchez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les donnéesconcernant les effets de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN chez les patients présentantune fréquence cardiaque < 60 sont très limitées et des précautionspar­ticulières devront être prises avec ce type de patients. En général, labradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répondaux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patientsen très bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaquebasse au repos peuvent être sujets aux effets bradycardisants dus aux agonistesdu récepteur alpha-2 et des cas d’arrêt sinusal transitoire ont étéobservés. Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés,souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voirrubrique 4.8).

Les effets hypotenseurs de dexmédétomidine peuvent être intensifiés chezles patients présentant une hypotension (en particulier si non répondeurs auxtraitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution dela réserve fonctionnelle tels que les patients présentant une dysfonctionven­triculaire grave, des sujets âgés et une attention particulière estnécessaire dans ces cas (voir rubrique 4.3). L’hypotension ne nécessitenorma­lement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateursdoivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou enadministrant des vasoconstricteurs.

Les patients présentant une dysautonomie (par exemple en raison d’uneblessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modificationshé­modynamiques plus prononcées au début du traitement par dexmédétomidineet doivent donc être traités avec précaution.

Une hypertension transitoire a été observée principalement lors del’administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricte­urspériphériqu­es de la dexmédétomidine. Une dose de charge n’est pasrecommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement del’hypertension n’a pas été pas nécessaire mais la diminution de lavitesse de perfusion est recommandée.

A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut êtreaccentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ouune pathologie cérébrale sévère qui doivent être étroitement surveillés.La réduction de la dose ou l’arrêt devra être envisagé chez un patientdéveloppant des signes d’ischémie myocardique ou cérébrale.

La prudence est de rigueur lors de l’administration de dexmédétomidine enmême temps qu’une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait del’augmentation possible du risque d’hypotension ou de bradycardie.

Patients avec une insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises en cas d’insuffisance hépatiquesévère puisqu’un dosage excessif peut augmenter le risque d'effetsindési­rables, un état de sédation profonde ou un effet prolongé en raison dela réduction de la clairance de la dexmédétomidine.

Patients avec un trouble neurologique

L’expérience avec dexmédétomidine dans les altérations neurologiques­sévères tels qu’un traumatisme crânien et après une interventionne­urochirurgica­le est limitée et il devrait être utilisé avec précautiondans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire.DEX­MÉDÉTOMIDINE MYLAN peut réduire le flux sanguin cérébral et la pressionintra­crânienne, ceci devra être pris en compte avant de choisir untraitement.

Autre

Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions desevrage lors de l’arrêt brutal du traitement après une utilisationpro­longée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développeune agitation et une hypertension rapidement après l’arrêt de ladexmédétomidine.

La Dexmédétomidine peut provoquer une hyperthermie qui peut êtrerésistante aux méthodes habituelles de refroidissement. Le traitement parDEXMEDETOMIDINE MYLAN devra être arrêté dans l’éventualité où unefièvre persistante inexpliquée apparaît et n’est pas recommandé chez lespatients à risque d’hyperthermie maligne.Excipient à effet notoire :

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL,c’est-à-dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’administration de la dexmédétomidine en association avec desanesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peuvent entraîner unepotentialisation des effets, tels que des effets sédatifs, anesthésiques etcardiorespi­ratoires. Des études spécifiques ont confirmé unepotentialisation des effets avec l’isoflurane, le propofol, l’alfentanil etle midazolam.

Aucune interaction pharmacocinétique entre la dexmédétomidine etl’isoflurane, le propofol, alfentanil et le midazolam n’a été démontrée.Cepen­dant, compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, lorsd’une co-administration avec la dexmédétomidine, une réduction de laposologie de dexmédétomidine ou du traitement concomitant anesthésique,sé­datif, hypnotique ou opioïde peut être nécessaire.

L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par ladexmédétomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains enincubation. L’étude in vitro suggère qu’il existe un potentield'in­teraction in vivo entre la dexmédétomidine et les substrats métabolisésprin­cipalement par le CYP2B6.

L'induction par la dexmédétomidine in vitro a été observée sur leCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut êtreexclue. La signification clinique est inconnue.

La possibilité d’une augmentation des effets hypotenseurs etbradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevantd’autres médicaments entraînant ces effets, comme les bêtabloquants, bienque les effets cumulatifs observés lors d’une étude d’interaction avecl’esmolol aient été modérés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées surl’utilisation de la dexmédétomidine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse à moins que l’état de santé de lapatiente ne nécessite un traitement avec dexmédétomidine. .

La dexmédétomidine est excrété dans le lait maternel, cependant lesniveaux se situent sous la limite de détection 24 heures après l’arrêt dutraitement. Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. La décisionsoit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec ladexmédétomidine doit être prise en prenant en compte le bénéfice del’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pourla mère.

Lors d’une étude de fertilité chez le rat, la dexmédétomidine n’a paseu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine. Aucune donnée pour lafertilité humaine n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis du fait qu’ils ne doivent pas conduireni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante aprèsavoir reçu DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN pour un acte de sédation.

4.8. Effets indésirables

· Résumé du profil de sécurité

Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs)

Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec ladexmédétomidine sont l’hypotension, l’hypertension et la bradycardie,sur­venant dans environ 25 %, 15 % et 13 % des patients respectivement.

L’hypotension et la bradycardie étaient également les effetsindésirables graves liés à la dexmédétomidine les plus fréquents survenantdans respectivement 1,7 % et 0,9 % des patients en Unité de Soins Intensifs(USI) randomisés.

Sédation à visée diagnostique ou chirurgicale/sé­dation vigile

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec ladexmédétomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sontlistés ci-dessous (les protocoles d’essais cliniques de phase III contenaientun seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle,de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effetsindésira­bles).

· Hypotension (55 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 30 %dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl)

· Dépression respiratoire (38 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidinevs. 35 % dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et dufentanyl)

· Bradycardie (14 % dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 4 %dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam d’urgence et du fentanyl).

· Liste des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ont été rassemblés àpartir des données issues des essais cliniques en soins intensifs.

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, le plusfréquent en premier, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare(≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 1 : Effets indésirables

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Hyperglycémie, hypoglycémie

Peu fréquent : Acidose métabolique, hypo-albuminémie

Affections psychiatriques

Fréquent : Agitation

Peu fréquent : Hallucination

Affections cardiaques

Très fréquent : Bradycardie1,2

Fréquent : Ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie

Peu fréquent : Bloc atrioventricu­laire1, diminution du débit cardiaque,arrêt cardiaque1

Affections vasculaires

Très fréquent : Hypotension1,2, hypertension1,2

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

très fréquent : Dépression respiratoire2,3

Peu fréquent : Dyspnée, apnée

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées2, vomissement, bouche sèche2

Peu fréquent : Distension abdominale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : Polyurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Syndrome de sevrage, hyperthermie

Peu fréquent : Inefficacité du médicament, soif

1 Voir rubrique Description des effets indésirables sélectionnés

2 Evénement indésirable également observé dans les études portant surla sédation à visée diagnostique ou chirurgicale.

3 Occurence « fréquente » dans les études portant sur la sédationen USI.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significatives devront êtreprises en charge comme décrit dans la rubrique 4.4.

Chez les sujets relativement sains hors USI traités par ladexmédétomidine, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêtsinusal ou une pause. Les symptômes ont répondu à une surélévation desjambes et aux anticholinergiques tels que l’atropine ou le glycopyrrolate.Dans des cas isolés, la bradycardie s’est transformée en périodesd’asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie.Des cas d’arrêts cardiaques ont également été rapportés, souventprécédés de bradycardie ou de blocs atrioventricu­laires.

L’hypertension a été associée à l’utilisation d’une dose de chargeet cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou enréduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.

Une étude a été réalisée chez des enfants > 1 mois, essentiellementen post-opératoire, pour un traitement en USI jusqu’à 24 heures. Un profilde sécurité similaire à celui observé chez l’adulte a été observé. Lesdonnées chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont trèslimitées et restreintes aux doses d’entretien ≤ 0,2 mcg/kg/h. Un seul casde bradycardie hypothermique chez un nouveau-né a été décrit dans lalittérature.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>http://­www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Symptômes

Plusieurs cas de surdosage à la dexmédétomidine ont été observés lorsd’études cliniques mais également à partir de données depost-commercialisation. Dans ces cas, les vitesses de perfusion dedexmédétomidine les plus élevées observées ont atteint 60 µg/kg/h pendant36 minutes et 30 µg/kg/h pendant 15 minutes respectivement chez un enfant de20 mois et chez un adulte. Les effets indésirables les plus fréquentsrapportés en lien avec un surdosage sont la bradycardie, l’hypotension,l’hy­pertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire etl’arrêt cardiaque.

Conduite à tenir

Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion dedexmédétomidine doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sontcardiovas­culaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dèsqu’ils se manifestent cliniquement. A des concentrations élevées,l’hyper­tension est plus importante que l’hypotension. Lors d’étudescliniques, des cas d’arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont réponduau traitement par l’atropine ou le glycopyrrolate. La réanimation a éténécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêtcardiaque.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques etsédatifs, code ATC : N05CM18.

La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avecdes propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sontdus à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau desterminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de lastimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dansle tronc cérébral. La dexmédétomidine possède des effets antalgiques etanesthésiqu­es/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominantsentraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pressionartérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques­vasoconstricte­urs prédominent entraînant une augmentation de la résistancevas­culaire systémique et de la pression artérielle, alors que l’effetbradycar­disant est amplifié. La dexmédétomidine n’a relativement pasd’effet dépresseur respiratoire lorsqu’elle est administrée enmonothérapie à des sujets sains.

Sédation de l’adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)

Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chezune population en postopératoire préalablement intubée et sédatée avec lemidazolam ou le propofol, DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN a réduit significativement lebesoin de recourir à un sédatif d’urgence (midazolam ou propofol) ou à desopioïdes pour une sédation jusqu’à 24 heures. La plupart des patients sousdexmédétomidine n’ont pas eu le besoin de recourir à des traitementssédatifs alternatifs. Les patients ont pu être extubés avec succès sansarrêter la perfusion de DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN. Les études chez les patientsen dehors d’USI ont confirmé que DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN pouvait êtreadministré sans risque aux patients sans intubation endotrachéale avec la miseen place d’une surveillance appropriée.

La dexmédétomidine était similaire au midazolam (Ratio 1,07 ; 95% CI0.971, 1,176) et au propofol (Ratio 1.00 ; 95% 0,922, 1,075) sur le tempsnécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis chez une populationmédi­calisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASSde 0 à 3) dans une USI jusqu’à 14 jours, a réduit la durée deventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la duréed’extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison au midazolamet au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, pluscoopérants et plus capables à communiquer, qu’ils aient des douleurs ou non.Les patients traités par la dexmédétomidine ont présenté une hypotension etune bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que lespatients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie maisune fréquence similaire d’hypotension chez les patients traités par lepropofol. Les délires mesurés selon la Méthode d'évaluation de la confusionen unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étudecomparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaientmoins fréquents chez les patients traités par la dexmédétomidine comparé aupropofol. Les patients sortis d’étude dû à une sédation insuffisante ontété passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédationinsuf­fisante était augmenté chez les patients qui étaient difficiles àsédater avec les traitements usuels, juste avant le changement detraitement.

L’efficacité de la dexmédétomidine en pédiatrie a été démontréedans une étude contrôlée (à différentes doses) menée en USI enpost-opératoire dans une importante population de patients âgés de 1 mois à≤ 17 ans. Environ 50% des patients traités par la dexmédétomidine n’ontpas nécessité de recours d’urgence au midazolam pendant le traitementd’une durée médiane de 20,3 heures, et n’excédant pas 24 heures. Iln’existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de24 heures. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines degestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤0,2 mcg/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveaux-nés peuvent êtreparticulière­ment sensibles aux effets bradycardisants de DEXMÉDÉTOMIDI­NEMYLAN en présence d’hypothermie et de pathologies liées au débitcardiaque.

Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI,l’incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec ladexmédétomidine (n=778) était de 0,5% comparé à 0% chez les patientstraités avec soit le midazolam (n=338) ou le propofol (n=275). L’effetobservé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.

Procédure de sédation /sédation vigile

L’efficacité et la sécurité de dexmédétomidine pour la sédation depatients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale oudiagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriqu­esrandomisés en double aveugle contrôlés par placebo.

· Essai clinique 1 : patients randomisés subissant une opérationchirur­gicale non urgente ou un

acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques­contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de chargede dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0,5 microgramme/kg (n= 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur10 minutes et suivie d’une perfusion d’entretien commençant à0,6 microgram­me/kg/h.

La perfusion d’entretien pouvait être ajustée par paliers de0,2 microgram­me/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayantatteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l’échelle devigilance/sé­dation par l’observateur ≤4) sans utilisation de midazolamd’urgence était de 54 % des patients recevant dexmédétomidine1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dexmédétomidi­ne0,5 microgram­me/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. Dans legroupe dexmédétomidine à 1 microgramme/kg et dans le groupedexmédé­tomidine à 0,5 microgramme /kg , la proportion de patients avaient48 % (95 % IC : 37 %-57 %) et 40 % (95 % IC : 28 %-48 %) moins besoin demidazolam d’urgence respectivement comparés au groupe placebo. La dosemoyenne (fourchette) de midazolam d’urgence utilisée était de 1,5(0,5–7,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 1 microgramme/kg ; 2,0(0,5–8,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0(0,5–14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses demidazolam d’urgence dans les groupes dexmédétomidine 1 microgramme/kg et0,5 microgram­me/kg comparés au groupe placebo était respectivementde –3,1 mg (95 % IC : –3,8– –2,5) et –2,7 mg (95 % IC: –3,3– –2,1) en faveur de dexmedetomidine. Le temps moyen de lapremière dose d’urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidi­ne1,0 microgram­me/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidi­ne0,5 microgram­me/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.

· Essai clinique 2 : patients vigiles randomisés subissant une intubationpar sonde à fibre optique sous anesthésie locale devant recevoir une perfusionde charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo(solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivied’une perfusion d’entretien de 0,7 microgram­me/kg/h. Pour maintenirl’échelle de Sédation de Ramsay ≥ 2, 53 % des patients recevantdexme­detomidine n’ont pas eu besoin de midazolam d’urgence contre 14 % despatients recevant le placebo.

Dans le groupe dexmedetomidine comparé au groupe placebo, la proportion depatients n’ayant pas eu besoin de midazolam d’urgence était 43 % (95 % IC: 23 %-57 %). La dose moyenne de midazolam d’urgence était de 1,1 mg dansle groupe dexmedetomidine et de 2,8 mg dans le groupe placebo. La différencedes moyennes de doses de midazolam d’urgence était –1,8 mg (95 % IC: –2,7 – –0,86) en faveur de dexmedetomidine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine a été évaluée à courtterme à la suite d’une administration IV chez des volontaires sains et àlong terme en perfusion chez une population en USI.

La dexmédétomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez lesvolontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec uneestimation centrale de la demi-vie (t1/2α) à environ 6 minutes.L’es­timation moyenne de la demi-vie d’élimination terminale (t1/2) estd’environ 1,9 à 2,5 h (min 1,35, max 3,68 h) et l’estimation moyenne duvolume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est d’environ1,16 à 2,16 l/kg (90 à 151 litres). La valeur de la clairance plasmatique(Cl) est estimée en moyenne à environ 0,46 à 0,73 l/h/kg (35,7 à51,1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de69 kg. La pharmacocinétique plasmatique de la dexmédétomidine est similaireparmi la population en USI à la suite d’une perfusion >24h. Lesparamètres pharmacocinétiques estimés sont : t1/2 d’environ 1,5 heure, Vssest d’environ 93 litres et la Cl est d’environ 43 l/h. Lapharmacocinétique de la dexmédétomidine est linéaire pour les doses allantde 0,2 à 1,4 µg/kg/h et il n’y a pas d’accumulation pour un traitementallant jusqu’à 14 jours. La dexmédétomidine se lie à 94% aux protéinesplas­matiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour desconcentrations allant de 0,85 à 85 ng/mL. La dexmédétomidine se lie à lafois à l’albumine sérique humaine et à l’Alpha-1 glycoprotéine acideavec une liaison majoritaire de la dexmédétomidine dans le plasma àl’albumine sérique.

La dexmédétomidine est éliminée en grande partie par métabolisation­hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques :N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique parle cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sontdeux Nglucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl­dexmédétomidi­ne Oglucuronide, est également un produit circulant majeur issude la biotransformation de la dexmédétomidine. Le cytochrome P-450 catalysela formation de deux métabolites circulants mineurs, 3-hydroxymethyl­dexmédétomidi­ne produit par l’hydroxylation au groupement 3-méthyle de ladexmédétomidine et H-3 produit par l’oxydation au niveau du noyauimidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation desmétabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6,CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activitépharma­cologique négligeable.

Suivant l’administration IV de dexmédétomidine marquée par un agentradioactif, environ 95% de la radioactivité était retrouvée dans les urineset 4% dans les fèces après 9 jours. La majorité des métabolites urinairessont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34% de la doseet N-methyl 3-hydroxymethyl dexmédétomidine O-glucuronide représente 14,51%de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmédétomidine sont l’acidecarboxy­lique, la 3-hydroxymethyl dexmédétomidine et l’O-glucuronidere­présentant chacun environ 1,11 à 7,66% de la dose.

Moins de 1% de la substance mère inchangée a été retrouvée dans lesurines. Environ 28% des métabolites urinaires sont des métabolites mineurs nonidentifiés.

Aucune différence pharmacocinétique majeure n’a été observée enfonction du sexe ou de l’âge.

La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmédétomidine est diminuéechez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement auxsujets sains. Le pourcentage moyen de dexmédétomidine non liée dans le plasmaallait de 8,5% chez les sujets sains à 17,9% chez les sujets insuffisantshé­patiques. Les sujets présentant des niveaux d’atteintes hépatiquesdif­férents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution dela clairance hépatique de la dexmédétomidine et une prolongation de la t1/2d’élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne plasmatique dela dexmédétomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatiquelégère, modérée ou sévère était de 59%, 51% et 32% respectivement decelle observée chez les sujets sains. La t1/2 moyenne des sujets avec uneinsuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3,9; 5,4 et 7,4 heures, respectivement. Bien que la dexmédétomidine soitadministrée jusqu’à l’obtention d’un effet, il peut être nécessaired’en­visager une diminution de la dose initiale ou d’entretien chez lespatients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l’atteinte et de laréponse.

La pharmacocinétique de la dexmédétomidine chez les patients insuffisantsrénaux (clairance de la créatinine < 30 mL/min) n’est pas altéréecomparée aux sujets sains.

Les données chez l’enfant, des nouveaux-nés (28 – 44 semaines degestation) jusqu’aux enfants âgés de 17 ans, sont limitées. La demi-vie dela dexmédétomidine chez les enfants (de 1 mois à 17 ans) semble similaireà celle observée chez les adultes ; mais chez les nouveaux-nés (en dessous de1 mois) celle-ci semble plus élevée. Dans les groupes d’âge de 1 mois à6 ans, la clairance plasmatique ajustée par rapport au poids corporel sembleêtre plus élevée, mais décroît chez les enfants plus âgés. La clairanceplas­matique ajustée par rapport au poids corporel chez les nouveaux-nés (endessous de 1 mois) est inférieure (0,9 l/h/kg) à celle observée chez lesenfants plus âgés du fait de l’immaturité. Les données disponibles sontrésumées dans le tableau suivant :

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée,génoto­xicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’homme.

Les études de toxicité de la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n’aété observé chez le rat ou le lapin. Dans l’étude chez le lapin, la dosemaximale administrée par voie intraveineuse, 96 µg/kg/jour, a produit desexpositions comparables aux niveaux d’exposition observés en clinique. Chezle rat, l’administration par voie sous-cutanée à la dose maximale,200 µg/kg­/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fœtale etune diminution du poids des fœtus. Ces effets ont clairement été associés àune toxicité maternelle. La diminution du poids des fœtus a été notéeégalement lors des études de fécondité chez le rat à des doses de18 µg/kg/jour et était accompagnée d’un retard d’ossification à la dosede 54 µg/kg/jour. Le niveau d’exposition observé chez les rats est endessous de la dose d’exposition en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des études de compatibilité ont montré un potentiel d’adsorption de ladexmédétomidine à certains types de caoutchouc. Compte-tenu que ladexmédétomidine est dosée pour obtenir son effet, il est conseilléd’utiliser des composants avec des joints synthétiques ou de caoutchoucnaturel recouvert.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après dilution

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heuresà 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement, à moins que la méthode d’ouverture/de dilution n’exclue lerisque de contamination microbienne. En cas d'utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre Type I, avec un bouchon en caoutchouc gris dechlorobutyle.

Présentations

5 flacons de 2 mL

25 flacons de 2 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les flacons sont à usage unique.

· Préparation de la solution

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN peut être dilué dans une solution pour injection deglucose à 50 mg/mL (5%), de Ringers, de mannitol 200 mg/mL (20%) ou dechlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) pour atteindre la concentration de4 microgrammes/mL ou 8 microgrammes/mL avant administration. Voir le tableauci-dessous les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.

La solution doit être secouée doucement pour se mélanger correctement.

DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN doit être inspecté visuellement pour détecterd’éven­tuelles particules et décoloration avant administration.

Il a été démontré que DEXMÉDÉTOMIDINE MYLAN était compatible avecl’adminis­tration concomitante des liquides intraveineux et médicamentssu­ivants :

Ringers Lactate, solution de glucose à 50 mg/mL (5%), solution pourinjection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), mannitol200 mg/mL (20%).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 595 3 0 : Solution en flacon (verre) de 2 mL, boîtede 5

· 34009 550 595 4 7 : Solution en flacon (verre) de 2 mL, boîtede 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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