DI-HYDAN 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DI-HYDAN 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phénytoïne...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsie.

Chez l'adulte :

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.

· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Chez l'enfant :

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

· traitement des épilepsies généralisées: crises tonico-cloniques.

· traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire.

Traitement de la névralgie du trijumeau.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il convient d'établir la posologie de DI-HYDAN et de la modifier s'il y alieu en tenant compte des effets observés, de la tolérance propre à chaquemalade et si possible des taux sanguins.

Adultes :

2 à 6 mg /kg et par jour en 1 ou 2 prises.

La dose usuelle moyenne est de 3 comprimés par jour.

La dose de 5 à 6 comprimés, parfois nécessaire, ne sera jamaisdépassée.

Enfants :

3 à 8 mg/kg et par jour en 1 ou 2 prises.

De 5 à 10 ans, 1 à 2 comprimés en traitement d'attaque, puis ilconviendra de déterminer la posologie appropriée.

Très jeunes enfants: la dose initiale sera d'un 1/2 comprimé deux fois parjour, puis adaptée en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Lecomprimé doit être écrasé avant administration.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans le cas suivant:

· Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ouà l'un des constituants du produit.

· En association avec cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, délamanid,isa­vuconazole, lédipasvir, luradisone, millepertuis, ombitasvir +paritaprévir, rilpivirine, télaprévir.

· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneallergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Eviter l'arrêt brutal du traitement: à doses antiépileptiques efficaces,pos­sibilité de crises convulsives et d'état de mal surtout en cas d'éthylismesu­rajouté.

La phénytoïne n'est pas efficace dans les absences et les crisesmyocloniques qui peuvent parfois être aggravées.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causesde ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis àvis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification dutraitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinéti­queavec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autreexplication qu'une réaction paradoxale.

Femmes en âge de procréer et femmes enceintes :

La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer et les femmes enceintes sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique moins tératogène, en raison de son potentiel tératogène (voirrubrique 4.6). En cas d'instauration d’un traitement par phénytoïne chez unefemme en âge de procréer :

· On s’assurera de l’absence de grossesse ;

· La patiente doit être complètement informée des risques associés àl’utilisation de phénytoïne pendant la grossesse ;

· La patiente doit utiliser une contraception efficace pendant le traitementet jusqu’à un mois après l’arrêt du traitement. En raison du caractèreinducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DI-HYDAN peutconduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant des œstrogèneset/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doitdonc être utilisée (voir rubrique 4.5).

Le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement, àintervalles réguliers au cours du traitement, à la puberté, et de manièreurgente lorsqu’une femme en âge de procréer, traitée par phénytoïne,envisage une grossesse ou en cas de grossesse.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analysed'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs aégalement montré une légère augmentation du risque d'idées et decomportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et lesdonnées disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de cerisque pour la phénytoïne. Par conséquent les patients doivent êtreétroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportementssu­icidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit êtrerecommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avismédical en cas de survenue de signes d'idées et de comportementssu­icidaires.

Syndrome d’hypersensibi­lité/réaction médicamenteuse avec eosinophilieet symptômes systémiques (SHS/DRESS) :

Le syndrome d’hypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été signalé chez lespatients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne et lafosphénytoïne. Certaines de ces réactions ont provoqué la mort ou engagé lepronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, un rash,une lymphadénopathie en association avec d’autres atteintes d’organes,comme une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, unemyocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premiers symptômes peuventressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations courantesincluent une arthralgie, une jaunisse, une hépatomégalie, une leucocytose etune éosinophilie. L’intervalle entre la première exposition au médicamentet les symptômes est généralement de 2 à 4 semaines de traitement, maisils ont également été rapportés chez des patients traités par desanticonvul­sivants pendant 3 mois ou plus. Si ces signes et symptômesappa­raissent, le patient doit être examiné immédiatement. L’administrationde phénytoïne doit être immédiatement interrompue en cas de suspicion desyndrome DRESS.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir lepolymorphisme génétique attaché au CYP 450. Les publications etl’expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment etserait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédentsfa­miliaux ou ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à un autremédicament antiépileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. Lesyndrome est plus sévère chez les individus déjà sensibilisés.

Des syndromes de Stevens-Johnson (SSJ), des dermatites exfoliatives et desnécrolyses épidermiques toxiques (NET ou syndrome de Lyell) menaçant lepronostic vital ont été rapportés avec la phénytoïne. Bien que cesréactions cutanées puissent survenir sans signes préalables, les patientsdoivent être vigilants quant aux apparitions d’éruptions cutanées etd’autres symptômes de SHS/DRESS et doivent demander un avis médicalimmédiat dès l’apparition des signes indicatifs ou symptômes. Le médecindoit informer le patient d’interrompre le traitement en cas d’éruptionscu­tanées.

Les risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé pendantles premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SSJ ou de NET (comme par exemple lasurvenue progressive d’un rash avec le plus souvent des cloques ou deslésions de la muqueuse, fièvre ou autres signes d’hypersensibilité tels queprurit) apparaissent, le traitement doit être arrêté. Si l’éruption estmodérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut êtreréintroduit après disparition complète de l’éruption. Si l’éruptionréap­parait après réintroduction du traitement, l’administration defosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée.

Un diagnostic précoce et un arrêt immédiat de tout médicament suspect ontdémontré les meilleurs résultats dans la prise en charge du SSJ et de la NET.Un arrêt précoce est associé à un meilleur pronostic.

Le HLA-B* 1502, une variante héréditaire du gène HLA B, peut êtreassocié à un facteur de risque de développer un syndrome de Stevens-Johnsonet de Lyell, chez les sujets d’origine chinoise ou thaïlandaise suivant untraitement par carbamazépine ou phénytoïne. Chez les patients connus pourêtre HLA-B* 1502, la phénytoïne ne sera utilisée que s’il est estimé queles bénéfices sont supérieurs aux risques.

Dans la population caucasienne et japonaise, la fréquence de l’allèleHLA-B* 1502 est extrêmement faible, il n’est en conséquence pour le momentpas possible de conclure sur un éventuel risque. Aucune information adéquatesur les risques dans les autres populations n’est disponible pour lemoment.

Des rapports issus de la littérature suggèrent que l’association de laphénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier decorticostéroïdes peut être associée au développement d’un érythèmepolymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyseépider­mique toxique.

Une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) reflète une réaction grave d’hypersensibi­litéaux médicaments, caractérisée par un rash cutané, de la fièvre, unépanchement lymphatique et une atteinte viscérale. Des cas de syndrome DRESSont été notés chez des patients prenant de la phénytoïne.

Toxicité aiguë

Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement lazone thérapeutique optimale et/ou si la phénytoine est utilisée à longterme, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un„délire“, une „psychose“ ou une „encéphalopathie“ ou, rarement,des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou uneatrophie cérébelleuse. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë,le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé. Une diminutionposo­logique de la phénytoïne est indiquée si les taux sériques sontexcessifs, si les symptômes persistent, le traitement sous phénytoïne doitêtre arrêté.

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidonde blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est doncconsidéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladiecœliaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La phénytoïne est un inducteur enzymatique, susceptible d’interagir avecles médicaments ayant un métabolisme hépatique par augmentation ou diminutiondes concentrations plasmatiques de ces médicaments ou de la phénytoïne.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l'efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par la phénytoïne.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par laphénytoïne.

+ Delamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ lsavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Ledipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du ledipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Ombitasvir + Paritaprevir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme par l'inducteur.

+ Telaprevir

Risque de diminution très importante des concentrations de telaprevir.

+ Abiraterone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l'abiraterone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Apixaban

Diminution des concentrations plasmatiques de l'apixaban par la phénytoïne,avec risque de diminution de l'effet thérapeutique.

+ Aprepitant

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiquesd'a­prepitant.

+ Bedaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bedaquiline par augmentation deson métabolisme par l'inducteur.

+ Boceprevir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques deboceprevir.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiquerégu­lière, notamment en début d'association.

+ Bosentan

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques debosentan.

+ Cimetidine ≥ 800 mg/j :

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avecpossibilité d'apparition des signes habituels de surdosage.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuellede sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et aprèsson arrêt.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de laclozapine durant le traitement par la phénytoïne.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de laneurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique(e­toposide, tenoposide) par augmentation du métabolisme hépatique ducytotoxique par la phénytoïne.

+ Dabigatran

Diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran, avec risque dediminution de l'effet thérapeutique.

+ Disulfirame :

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques dephénytoïne avec signes de surdosage en particulier neurologiques (inhibitionde son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle desconcentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et aprèsson arrêt.

+ Dolutegravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques du dolutegravir par augmentationde son métabolisme par l'inducteur.

+ Droneradone

Diminution importante des concentrations plasmatiques de dronedarone pardiminution de son métabolisme, sans modification notable dumétabolite actif.

+ Eribuline

Risque de diminution des concentrations plasmatiques d'eribuline parl'inducteur.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de

L’association et un cycle suivant.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ ldelalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d'idelalisib par augmentation deson métabolisme par l'anticonvulsivant.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme parl'inducteur.

+ ltraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d'itraconazole avec risque deperte d'efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

+ lvacaftor

Diminution importante des concentrations de l'ivacaftor, avec risque de perted'efficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par l'inducteur.

+ Mianserine

Risque d'inefficacité de la mianserine.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolite hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiquesde l'olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone par augmentation deson métabolisme par l'inducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d'échec du traitement, par augmentation de son métabolismehé­patique par l'inducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Quetiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quetiapine paraugmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, avec risqued'ineffi­cacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Regorafenib

Diminution des concentrations plasmatiques de regorafenib par augmentation deson métabolisme par l'inducteur.

+ Rivaroxaban

Diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec risque dediminution de l'effet therapeutique.

+ Sertraline

Risque d'inefficacité de l'antidépresseur.

+ Simeprevir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprevir par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par l'inducteur enzymatique.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfamethizol

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfamethoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Telithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la telithromycine, avec risqued'échec du traitement anti infectieux, par augmentation de son métabolismehé­patique par l'inducteur.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant, avec risquede diminution de l'effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l'effet de l'ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur. Préférer une alternativethé­rapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vemurafenib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques des immunosuppres­seurs,avec pour conséquence risque d'inefficacité.

+ Vismodegib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avecrisque de perte de l'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la phénytoïne, d'une part, et par l'augmentation des concentration­splasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatiquepar le voriconazole, d'autre part.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelledes posologies pendant l'association et après l'arrêt du voriconazole.

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque dediminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentationde son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Augmentation del’hyperammo­niémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de laposologie des deux antiépileptiques.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l'albendazole et deson métabolite actif par l'inducteur, avec risque de baisse d'efficacité.

Surveillance clinique de la réponse et adaptation éventuelle de laposologie de l'albendazole pendant le traitement avec l'inducteur enzymatique etaprès son arrêt.

+ Amiodarone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signesde surdosage, en particulier neurologiques {diminution du métabolismehé­patique de la phénytoïne).

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Androgènes

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l'association et 1 à2 semaines après l'arrêt de l'inducteur.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anti-arythmique par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique, ECG et contr61e des concentrations plasmatiques, sibesoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effetantico­agulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique parl'anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et8 jours après son arrêt.

+ Ciprofloxacine

Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne encas de traitement par ciprofloxacine.

Surveillance clinique et contr61e des concentrations plasmatiques del'anticonvul­sivant pendant le traitement par ciprofloxacine et aprèsson arrêt.

+ Clopidrogel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signesde surdosage (inhibition de métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contr61e des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Clozapine

Risque d'inefficacité du traitement antipsychotique (diminution desconcentrations plasmatiques de clozapine par augmentation de son métabolismehé­patique).

Surveillance clinique et augmentation éventuelle de la posologie de laclozapine durant le traitement par la phénytoïne.

+ Deferasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de deferasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l'inducteuren­zymatique. Si besoin adaptation de la posologie de deferasirox.

+ Diazepam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïnepeuvent être augmentées avec signes mais peuvent aussi diminuer ou resterstables.

Surveillance clinique et contrôlée des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Dolutegravir (en l'absence de résistance a la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques du dolutegravir par augmentationde son métabolisme par l'inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutegravir à 50 mg 2 fois par jour pendantl’asso­ciation et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Estrogenes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogene.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement parle felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvantatteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué : inhibition du métabolismehé­patique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxetine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement parl'antidépresseur et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie pendant le traitement parl'antidépresseur et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentationde son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation si besoin de la posologie de la phénytoïne pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosemide

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50%.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur:les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et encas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation deson métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone estadministrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et âpres l'arrêt de l'inducteuren­zymatique.

+ lmmunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del’immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt del'inducteur.

+ lnhibiteur de protéases boostes (par ritonavir ou autre)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ lsoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement parl'isoniazide et après son arrêt.

+ ltraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'itraconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosage plasmatique de l'itraconazole etadaptation éventuellement de la posologie.

+ lvabradine

Risque de diminution de l'efficacité de l'ivabradine, par augmentation deson métabolisme par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'ivabradine pendantl’asso­ciation et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par l'inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

+ Methadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique par l'inducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demetronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Metyrapone

Risque de taux négatif du test à la metyrapone, dû à une diminution deses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la phénytoïne.

Doubler la dose de la metyrapone.

+ Mexiletine

Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques etde la demi-vie de la mexiletine (augmentation de son métabolismehé­patique)

Surveillance clinique, l'ECG et, éventuellement, des concentration­splasmatiques de mexiletine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de lamexiletine pendant le traitement par la phénytoïne, et après son arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvantatteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoque : inhibition du métabolismehé­patique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite.

+ Mineralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur :les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraites par l'hydrocortisone en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Montelukast

Risque de baisse de l'efficacité de montelukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Nelfinavir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne paraugmentation de son métabolisme hépatique par le nelfinavir.

Surveillance clinique et biologique. Adaptation éventuelle de la posologiede la phénytoïne pendant le traitement par nelfinavir.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité duposaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogene

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Propafenone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafenone par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de lapropafenone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de l'efficacité par de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par lestiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, del'anticonvul­sivant associe au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, sipossible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la theophyllinemie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la theophylline pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hepatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire encas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Bortezomib

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Cabazitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Carbamazepine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation dumétabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ lrinotecan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotecan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam parl'anticonvul­sivant.

+ Perampanel

Diminution importante jusqu'aux deux-tiers) des concentrations deperampanel.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone etadjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques dephénobarbital ou de primidone pouvant entrainer des signes toxiques (inhibitiondu métabolisme par compétition).

En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction dephénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles : les concentration­splasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation dumétabolisme) sans que cette diminution affecte défavorablement l'activitéanti­convulsivant. A l'arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilitéd'effets toxiques de la phénytoïne ;

II peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées(in­hibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash)par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception :

La phénytoïne ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge deprocréer et les femmes enceintes, sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique moins tératogène. En cas d’instauration d’un traitementchez une femme en âge de procréer, on s’assurera de l’absence de grossesseet on l’informera du risque en cas d’exposition au cours de lagrossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu’à un mois après l’arrêt du traitement. Enraison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement parDI-HYDAN peut conduire à un échec des contraceptifs hormonaux contenant desœstrogènes et/ou de la progestérone, une autre méthode efficace decontraception doit donc être utilisée (voir rubrique 4.5)

Si une grossesse est envisagée, l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moinstératogène.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecinspécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement,de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femmeenvisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit êtreréévaluée et un suivi adapté mis en place.

Une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plusélevé de malformations congénitales qu’une monothérapie ; ce risque varieen fonction des antiépileptiques co-administrés et est, en particulier, plusimportant si la polythérapie inclut le valproate.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitementanti­épileptique doit être évité car cela peut entraîner une aggravation dela maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié à la phénytoïne:

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène de la phénytoïne, en particulier de type cranio-faciale.

Dans l'espèce humaine, la phénytoïne entraîne un risque de malformationsen­viron 2–3 fois supérieur à celui de la population générale (qui est de2–3 %). Un syndrome particulier est évoqué pour la prise d'hydantoïnes aupremier trimestre. Les malformations les plus souvent rencontrées sont desanomalies craniofaciales (dont fentes labiales et/ou palatine, dysmorphiesfa­ciales), hypoplasie des phalanges distales et des ongles, retard de lacroissance intra-utérin (dont microcéphalie), des malformationscar­diovasculaires. Par ailleurs, des cas d’hypospadias ont également étérapportés.

Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfantsexposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsique les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfantsexposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas d’exclure unrisque.

· Quelques cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes ont étésignalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant lagrossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteursconfondants n'est pas déterminé dans ces cas.

La phénytoïne traverse le placenta et les concentrations dans maternelleset néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, la phénytoïne ne doit pas être utilisée chezles femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en l’absenced’al­ternative thérapeutique moins tératogène.

Chez les femmes en âge de procréer :

· Il est recommandé d’avoir recours à des alternatives thérapeutiquesmoins tératogènes ;

· En cas d'instauration d’un traitement par phénytoïne :

o on s’assurera que la femme en âge de procréer n’est pasenceinte ;

o les patientes doivent être informées des risques de l’utilisation dephénytoïne pendant la grossesse et de la nécessité d’anticiper un projetde grossesse ;

o les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant letraitement et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. En raison ducaractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DI-HYDANpeut conduire à un échec des contraceptifs oraux contenant des œstrogèneset/ou de la progestérone, une autre méthode efficace de contraception doitdonc être utilisée (voir rubrique 4.5).

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

· Une visite préconceptionnelle est recommandée

· L’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absenced’al­ternative thérapeutique moins tératogène

· La patiente doit être pleinement informée des risques

· Si après ré-évaluation, le traitement par phénytoïne devaitabsolument être maintenu pendant la grossesse :

o il conviendrait d’utiliser la dose minimale efficace. Un contrôlerégulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster laposologie

o une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformationsdé­crites ci-dessus doit être instaurée. Le dépistage des malformations seraidentique que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l’accouchement / Chez le nouveau-né :

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques ont pu provoquer chez lenouveau-né de mère traitée :

· Un syndrome hémorragique pouvant survenir lors de l’accouchement oudans les premiers jours de vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chezla mère le mois précédent l'accouchement et un apport adapté par voieparentérale (IM ou IV lente) à la naissance, chez le nouveau-né semblentefficaces. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pasd’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né.

· Des perturbations du métabolisme phosphocalcique et de la minéralisatio­nosseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du 3e trimestre semblepouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l’enfant : en cas d’exposition pendant lagrossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental del’enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise enplace au plus tôt en cas de nécessité.

Il n'existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel. Enconséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer cemédicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules etutilisateurs de machines, sur les risques de vertiges, troubles visuels, ataxie,confusion mentale, syndrome cérébello-vestibulaire, pouvant être attachés àl'utilisation de la phénytoïne.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences de survenu des effets indésirables ci-dessous sont définiespar la convention selon MedDRA. Ainsi très fréquent = touchant plus de1 utilisateur sur 10 (soit >10%), fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur100 (soit >1% et <10%), peu fréquent = de 1 à 10 utilisateurs sur 1000( soit >0.1% et <1%), rare = de 1 à 10 utilisateurs sur 10000 (soit>0.01% et <0.1%), très rare = moins de 1 utilisateur sur 10000 (soit<0.01%), fréquence indéterminée = les données disponibles ne permettentaucune estimation.

· Fréquence indéterminée : Un syndrome d'hypersensibilité.

· L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, lacarbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de laphénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.

· Fréquence indéterminée : nausées, vomissements.

· Fréquence indéterminée : vertiges, troubles visuels, ataxie, confusionmentale, syndrome cérébello-vestibulaire ;

· Des cas d’atrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plusfréquents en cas d’exposition prolongée et/ou à des concentration­sélevées.

· Rare : thrombocytopénie, granulocytopénie, agranulocytose,pan­cytopénie, anémie mégaloblastique;

· Fréquence indéterminée : adénopathies pseudo-lymphomateuses.

· Très fréquent : hypertrophie gingivale ;

· Fréquent : rash cutané ;

· Peu fréquent : éruption. D’autres formes plus graves et raresincluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir rubrique4.4) ;

· Rare : urticaires ;

· Fréquence indéterminée : hirsutisme, érythèmes polymorphes,pig­mentations brunes du visage et du cou, réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) (voir rubrique4.4) ;

· Fréquence indéterminée : cas de diminution de la densité minéraleosseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures chez des patientstraités à long terme par la phénytoïne, syndrome lupique.

· Fréquence indéterminée : augmentation des transaminases, ictèrescholes­tatiques.

· Fréquence indéterminée : malformations congénitales, autres anomaliesdu développement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Fréquence indéterminée : hyperglycémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mortpar défaillance respiratoire et apnée. Des cas de dysfonction cérébelleuseet d'atrophie cérébelleuse irréversibles ont été rapportés.

Evacuation du toxique si possible et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIEPILEPTIQUES : code ATC : N03AB02

Anti- convulsivant

Diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction. Raccourcit lespériodes réfractaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La phénytoïne est rapidement absorbée au niveau intestinal.

Les concentrations plasmatiques efficaces sont généralement de 5 à12 mg/l chez l'adulte et de 10 à 20 mg/l chez l'enfant.

La demi-vie est de 24 à 48 heures; l'état stationnaire n'est atteintqu'après 8 à 20 jours.

Chez l'insuffisant rénal, du fait d'une liaison réduite aux protéinesplas­matiques, les effets peuvent être obtenus pour des concentrations totalesplus basses que chez le sujet normal.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étantsaturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations circulantes, par réduction de lavitesse d'élimination.

Les métabolites excrétés dans la bile, sont réabsorbés et éliminés parvoie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

D-Mannitol, amidon de blé, polyvidone excipient, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés sous plaquettes (Aluminium-PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EFISCIENS LIMITED

MARINA SUITE BUILDING

189 MARINA STREET – SUITE 10

PTA 9041 – PIETA

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 303 030 3 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium-PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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