DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diacéréine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose (240 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique à effet différé de l'arthrose de la hanche etdu genou.

Le traitement avec la diacéréine est déconseillé chez les patientsatteints de coxarthrose à destruction rapide, car ils sont susceptibles deprésenter une réponse plus faible à ce médicament.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans letraitement de l’arthrose.

RESERVE A L'ADULTE (plus de 15 ans).

La diacéréine est déconseillée chez les patients âgés de plus de65 ans.

Comme certains patients peuvent présenter des selles molles ou desdiarrhées, la dose initiale recommandée est de 50 mg une fois par jour audîner pendant les 2 à 4 premières semaines de traitement, puis la dosejournalière recommandée est de 50 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être pris avec des aliments, une gélule aupetit-déjeuner et l’autre gélule au dîner. Les gélules doivent êtreavalées telles quelles, sans les ouvrir, avec un verre d'eau.

Chez la personne âgée, et chez l'insuffisant rénal modéré, il n'y a paslieu de modifier la posologie.

Chez le patient insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), les posologies quotidiennes sont à réduire demoitié.

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· colopathie organique inflammatoire (recto-colite ulcéreuse, maladie deCrohn…),

· syndrome occlusif ou sub-occlusif,

· syndromes douloureux abdominaux de cause indéterminée,

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· hypersensibilité à la rhéine et aux substances d’activitéproche,

· épisode actuel et/ou antécédent de maladie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Diarrhée

La prise de diacéréine entraîne fréquemment des diarrhées (voir rubrique4.8) qui peuvent conduire à une déshydratation et à une hypokaliémie.

En cas de diarrhée, il est recommandé aux patients d’arrêter letraitement avec la diacéréine et de contacter leur médecin afin d’envisagerd’autres alternatives thérapeutiques.

Les patients traités par diurétiques nécessitent des précautionspar­ticulières en raison des risques de déshydratation etd’hypokaliémie.

Les patients traités avec des glucosides cardiotoniques (digitoxine,di­goxine) doivent également faire l’objet de précautions particulières encas d’hypokaliémie (voir rubrique 4.5).

Éviter la prise concomitante de laxatifs.

Hépatotoxicité

Des taux élevés d’enzymes hépatiques sériques et des lésionshépatiques aiguës symptomatiques ont été observés avec la diacéréine dansla période post-commercialisation (voir rubrique 4.8).

Avant d’initier le traitement avec la diacéréine le médecin doitinterroger le patient sur les comorbidités éventuelles, sur les maladieshépatiques en cours, sur les antécédents hépatiques et dépister les causesmajeures d’atteinte hépatique active. Un diagnostic de maladie hépatique estune contre-indication à l’utilisation de la diacéréine (voirrubrique 4.3).

Les signes d’atteinte hépatique doivent être surveillés et ladiacéréine doit être utilisée avec précaution en cas de traitementcon­comitant avec d’autres médicaments entraînant des lésions hépatiques.Il est recommandé aux patients de limiter leur consommation d’alcool pendantle traitement avec la diacéréine.

Le traitement avec la diacéréine doit être arrêté en cas d’élévationdes enzymes hépatiques sériques ou de signes ou symptômes suspectés delésion hépatique. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes d’hépatotoxicité et qu’ils doivent contacter immédiatementleur médecin en cas d’apparition de symptômes évoquant des lésionshépatiques.

Autres mises en garde

DIACEREINE MYLAN 50 mg, gélule ne doit pas être administré aux enfants demoins de 15 ans.

Ce médicament est déconseillé pendant la grossesse et l'allaitement.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Topiques gastro-intestinaux (sels, oxydes et hydroxydes d'aluminium, decalcium et de magnésium)

Diminution de l'absorption digestive de la diacéréine.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la diacéréine (plusde 2 heures, si possible).

+ Diurétiques et/ou glucosides cardiotoniques

La prise de diacéréine peut entraîner des diarrhées et une hypokaliémie.L’ad­ministration concomitante de diurétiques (diurétiques de la brancheascendante de l’anse de Henle et thiazidiques) et/ou glucosides cardiotoniques(di­gitoxine, digoxine) doit faire l’objet de précautions particulières enraison de l’augmentation du risque d’arythmie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal, une étude expérimentale a montré un retard d'ossificationchez le fœtus, dû à un effet maternotoxique à fortes doses.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de ladiacéréine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée pendantla grossesse.

Il est déconseillé d'administrer ce produit à la femme en périoded'alla­itement, le passage des dérivés anthraquinoniques dans le lait materneldans des proportions minimes ayant été mis en évidence dans lalittérature.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Très fréquent (> 1/10) : diarrhée, douleur abdominale.

· Fréquent (> 1/100 et < 1/10) : selles fréquentes, flatulence.

En règle générale, ces effets diminuent au cours du traitement. Danscertains cas, la diarrhée est sévère avec des complications telles qu’unedéshydra­tation et des troubles de l’équilibre hydro-électrolytique.

Une pigmentation de la muqueuse recto-colique (mélanose colique) a étérarement observée.

· Rare (≥ 1/1 000 et < 1/100) : cas d'élévation des enzymeshépatiques sériques.

· Fréquent (> 1/100 et < 1/10) : prurit, éruptions, eczéma.

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : chromaturie (coloration foncée des urines en rapport avec lastructure de la molécule).

Données issues de la surveillance post-commercialisation

Des cas de lésion hépatique aiguë, avec des taux élevés d’enzymeshépatiques ont été rapportés dans la période post-commercialisation avec ladiacéréine. La plupart des cas sont apparus au cours des premiers mois detraitement. Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signeset des symptômes de lésion hépatique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, peut survenir une diarrhée profuse. Un traitementsym­ptomatique sera institué : corriger les troubles hydro-électrolytiques sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-arthrosique, code ATC : M01AX21.

(M : MUSCLE ET SQUELETTE).

La diacéréine est un dérivé anthraquinonique qui possède une activitéanti-inflammatoire modérée.

Elle est anti-inflammatoire à fortes doses, sans effet irritant surl'estomac.

Son action est lente et apparaît vers le 30ème jour de traitement et estsignificative vers le 45ème jour. L'effet est additif, en association avecles AINS.

In vitro, la diacéréine a montré les propriétés suivantes :

· une inhibition de la phagocytose et de migration des macrophages,

· une inhibition de la production de l'interleukine 1,

· une réduction de l'activité collagénolytique.

Dans certains modèles, la diacéréine stimule la synthèse desprotéoglycanes, des glycosaminoglycanes et de l'acide hyaluronique.

Une action favorable sur le cartilage a été mise en évidence sur plusieursmodèles animaux.

Une étude multicentrique, randomisée, en double insu (étude ECHODIAH)visant à évaluer l'effet de la diacéréine sur la progression du pincementarti­culaire a été réalisée pendant une durée de 3 ans chez 507 patientssou­ffrant de coxarthrose. Elle a comparé la prise matin et soir de 50 mg dediacéréine (n=255) à celle d'un placebo (n=252).

L'efficacité a été évaluée selon les deux critères principauxsui­vants :

· pourcentage de patients aggravés radiologiquement (définis par unediminution radiologique de plus de 0,5 mm de l'interligne articulaire).

· vitesse annuelle de pincement de l'interligne articulaire (mm/an).

269 patients ont terminé l'étude.

A 3 ans, selon l'analyse en intention de traiter :

· la proportion de patients subissant une progression radiologique de plusde 0,5 mm est significativement moindre dans le groupe diacéréine que dans legroupe placebo (50,7 % versus 60,4 %, p = 0,036);

· la vitesse annuelle de pincement (0,39 mm/an) n'est pas significative­mentdifférente entre les deux groupes.

La signification clinique de ces résultats en termes de pronostic n'est pasconnue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La diacéréine, après administration orale, subit l'effet de premierpassage hépatique et est désacétylée en totalité sous forme de rhéine.Celle-ci est sulfoconjuguée.

Après absorption d'une dose unique de 50 mg de diacéréine, le picplasmatique survient en moyenne au bout de 2,5 heures et la Cmax est de l'ordrede 3 mg/l.

La prise de diacéréine au cours du repas augmente la biodisponibili­té(l'aire sous la courbe augmente de près de 25%) et l'absorption estretardée.

· Pour des doses comprises entre 50 et 200 mg de diacéréine en priseunique, tous les paramètres pharmacocinétiques sont indépendants dela dose.

· La fixation protéique est très élevée (99%). Il s'agit essentiellemen­td'une liaison à forte affinité sur l'albumine.

· La demi-vie d'élimination de la rhéine est approximativement de4,5 heures. La quantité totale excrétée dans les urines est de 30% environ.La rhéine est éliminée dans les urines à 80% sous formes sulfo etglucuroconjuguées et à 20% sous forme inchangée.

· A doses répétées (50 mg x 2 par jour), la diacéréine présente uneaccumulation faible.

· Chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min), les aires sous courbe et la demi-vied'élimination sont doublées et l'élimination urinaire est réduite demoitié.

· Chez les sujets âgés, compte tenu de la bonne tolérance du produit, iln'est pas nécessaire de modifier la dose, malgré l'élimination­plus lente.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), indigotine (E132),gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 586 4 4: 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 386 587 0 5: 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 573 088 4 1: 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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