DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate decyprotérone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........2,000 mg

Éthinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,035 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients à effet notoire : un comprimé enrobé contient 31,115 mg delactose monohydraté et 19,371 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’acné modérée à sévère liée à une sensibilité auxandrogènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l’hirsutisme, chezles femmes en âge de procréer.

Pour le traitement de l’acné, DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobédoit être utilisé uniquement après échec d’un traitement topique ou detraitements antibiotiques systémiques.

Dans la mesure où DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé est égalementun contraceptif hormonal, il ne doit pas être utilisé en association avecd’autres contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.3).

4.2. Posologie et mode d'administration

· DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé : en traitement initial doitêtre initié de la façon suivante :

o 1er cycle : prise quotidienne à la même heure d'un comprimé encommençant le premier jour du cycle pendant 21 jours.

o Cycles suivants : après une pause thérapeutique de 7 jours, reprendrela plaquette suivante pendant 21 jours.

· DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé : en relais d’un contraceptifes­troprogestatif oral, doit être initié de la façon suivante :

o Prendre le 1er comprimé de préférence le jour qui suit la prise dudernier comprimé actif du contraceptif estroprogestatif oral, ou au plus tardle jour qui suit la période habituelle d’arrêt des comprimés, ou le joursuivant la prise du dernier comprimé placebo du contraceptifes­troprogestatif o­ral.

Durée de traitement

Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration dessymptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant.

L’arrêt du traitement par DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé doitfaire discuter avec la patiente le besoin d’une contraception.

En cas de reprise de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé, après unarrêt d’au moins un mois, il convient de prendre en compte l’augmentationdu risque d’accident thromboembolique veineux (voir rubrique 4.4).

Cas d’oubli d’un ou de plusieurs comprimés :

L’oubli d’un comprimé expose à un risque de grossesse. Si l’oubli estconstaté dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de la prise,prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre le traitementnor­malement en prenant le comprimé suivant à l’heure habituelle.

Si l’oubli est constaté plus de 12 heures après l’heure normale de laprise, l’effet contraceptif n’est plus assuré. Prendre immédiatement ledernier comprimé oublié et poursuivre le traitement jusqu’à la fin de laplaquette, en utilisant simultanément une méthode contraceptive de typemécanique (préservatifs, spermicides…) jusqu’à la reprise de la plaquettesuivante, y compris pendant les règles.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple : vomissement oudiarrhées), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète ; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures qui suivent la prised'un comprimé, les mêmes consignes que celles données pour les oublis decomprimés doivent s'appliquer (voir ci-dessus « Cas d’oubli d’un ou deplusieurs comprimés »).

Population pédiatrique

DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé n’est pas indiqué avant laménarche.

Population gériatrique

DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé n’est pas indiqué après laménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé n’a pas été étudié de façonspécifique chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Les donnéesdisponibles ne suggèrent pas de modification du traitement chez cespatientes.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ne pas utiliser ce médicament dans les pathologies et/ou situationsdécrites ci-dessous :

· Utilisation concomitante d’un autre contraceptif hormonal (voir rubrique4.1 et 4­.5),

· En association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5),

· En association avec le dasabuvir, l’ombitasvir et le paritaprevir (voirrubrique 4.5),

· Présence ou antécédents de thrombose veineuse (thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire),

· Présence ou antécédents de thrombose artérielle (infarctus dumyocarde, par exemple) ou de prodromes (angor et accident ischémiquetran­sitoire, par exemple),

· Présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC),

· Présence d'un facteur de risque sévère ou de facteurs de risquemultiples de thrombose veineuse ou artérielle (voir rubrique 4.4) telsque :

o diabète avec symptômes vasculaires,

o hypertension artérielle sévère,

o dyslipoproté­inémie sévère.

· Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ouartérielle, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa), undéficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit enprotéine S, une hyperhomocysté­inémie ou la présence d’anticorpsanti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique) ;

· Atteinte hépatique en cours d’évolution ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins) ;

· Saignements vaginaux d'origine inconnue ;

· Antécédent de migraine avec signes neurologiques focalisés ;

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobéavec des médicaments contenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir etdasabuvir ou avec des médicaments contenant glécaprévir/pi­brentasvir estcontre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Méningiome ou antécédents de méningiome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé est une associationes­troprogestati­ve, composée d’un progestatif, l’acétate de cyprotérone,et d’un estrogène, l’éthinylestradiol, et est administré pendant21 jours au cours de chaque cycle menstruel. Sa composition est similaire àcelle d’un contraceptif oral combiné (COC).

Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration dessymptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluéerégulière­ment par le médecin traitant (voir rubrique 4.2).

L’arrêt du traitement par DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé doitfaire discuter avec la patiente le besoin d’une contraception.

Les données cliniques et épidémiologiques concernant les associationses­troprogestati­ves sont principalement issues des données obtenues avecd’autres associations estroprogestatives orales. C’est pourquoi les mises engardes présentées ci-dessous s’appliquent également à DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé.

Si l’un(e) des affections/facteurs de risque mentionnés ci-dessous estprésent(e), les bénéfices de l’utilisation de DIANE 35 microgrammes,com­primé enrobé, doivent être évalués de façon individuelle au regard desrisques possibles pour la patiente et discutés avec elle avant de commencer àutiliser DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé.

En cas d'aggravation, d'exacerbation ou de survenue pour la première fois del’une de ces affections ou de l’un de ces facteurs de risque, la patientedoit contacter son médecin. Le médecin devra alors décider s'il estnécessaire d'interrompre l’utilisation de DIANE 35 microgrammes, compriméenrobé.

RISQUE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUX ET ARTERIEL

Avant la prescription, il importe de rechercher systématiquement lesfacteurs de risque thromboembolique veineux et artériel et de prendre en compteles contre-indications ou précautions d’emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'unecomplication impose l'arrêt du traitement : céphalées importantes etinhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signescliniques de phlébite et d’embolie pulmonaire.

Troubles vasculaires

· L’utilisation de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé est associéeà une augmentation du risque thromboembolique veineux comparé à unenon-utilisation. Le sur-risque d’événements thromboemboliques veineux (ETV)est maximal au cours de la première année d’utilisation de DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé ou lorsque la patiente reprend sontraitement ou lorsqu’elle l’utilise après un intervalle sans contraceptiforal d’au moins un mois. Les événements thromboemboliques veineux peuventêtre fatals dans 1 à 2 % des cas.

· Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des ETV est1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices de DIANE 35 microgrammes,com­primé enrobé que chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés(COC) contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risqueobservé avec les COC contenant du désogestrel / du gestodène / de ladrospirénone.

· Il est possible que l’on compte, parmi les utilisatrices de DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé, des patientes pouvant présenter un risquecardiovas­culaire accru de façon inhérente, comme celui associé au syndromedes ovaires polykystiques.

· Les études épidémiologiques ont également montré une associationentre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et une augmentation du risquethrombo­embolique artériel (infarctus du myocarde, accident ischémiquetran­sitoire).

· De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont également étésignalés ailleurs, par exemple au niveau des veines et artères hépatiques,mé­sentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes, chez les utilisatricesde contraceptifs hormonaux.

· Les symptômes d’une thrombose veineuse ou artérielle ou d'un accidentvasculaire cérébral peuvent être notamment : douleur et/ou gonflementuni­latéral inhabituel de la jambe ; douleur soudaine et sévère dans lapoitrine, irradiant ou non dans le bras gauche ; essoufflement soudain ;apparition soudaine d’une toux ; céphalées inhabituelles, sévères,prolongées ; perte soudaine de la vision, partielle ou totale ; diplopie ;troubles du langage ou aphasie ; vertiges ; perte de connaissance avec ou sansconvulsions focalisées ; affaiblissement ou engourdissement très marquétouchant subitement un hémicorps ou une partie du corps ; troubles moteurs ;douleur abdominale aiguë.

· Les accidents thromboemboliques artériels peuvent être d'évolutionfatale.

Le risque thromboembolique veineux augmente dans les cas suivants :

· âge ;

· tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme estimportant et l’âge avancé, en particulier après 35 ans). Il doit êtrefortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si ellessouhaitent utiliser DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé ;

· antécédents familiaux (événements thromboemboliques veineux survenusdans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune). Si uneprédisposition héréditaire est suspectée, la patiente devra être renvoyéevers un spécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernantl’u­tilisation d’un contraceptif hormonal ;

· immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, touteintervention sur les jambes ou traumatisme majeur. Dans ces situations, il estconseillé de suspendre l’utilisation du médicament (au moins quatre semainesà l’avance, en cas de chirurgie programmée) et de ne le reprendre que deuxsemaines au moins après la complète remobilisation. Un traitementanti-thrombotique devra être envisagé si l’utilisation de DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé n'a pas été interrompue àl’avance ;

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2).

Le risque thromboembolique artériel ou d’accident vasculaire cérébralaugmente dans les cas suivants :

· âge ;

· tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme estimportant et l’âge avancé, en particulier après 35 ans). Il doit êtrefortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si ellessouhaitent utiliser DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé ;

· dyslipoprotéinémie ;

· obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) ;

· hypertension artérielle ;

· migraine ;

· valvulopathie cardiaque ;

· fibrillation auriculaire ;

· antécédents familiaux (thrombose artérielle survenue dans la fratrie ouchez un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition­héréditaire est suspectée, la patiente devra être renvoyée vers unspécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernantl’u­tilisation d’un contraceptif hormonal.

Les autres affections médicales qui ont été associées à des événementsindé­sirables vasculaires sont notamment le diabète, le lupus érythémateuxdis­séminé, le syndrome hémolytique et urémique, les entéropathiesin­flammatoires chroniques (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique, parexemple) et la drépanocytose.

L’augmentation du risque thromboembolique en période post-partum doitêtre prise en compte (pour plus d’informations, voir rubrique 4.6).

L'augmentation de la fréquence ou de la sévérité des migraines au coursde l’utilisation de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé (pouvant êtrele signe précurseur d’un accident vasculaire cérébral (AVC)) peutconstituer un motif d’arrêt immédiat de DIANE 35 microgrammes, compriméenrobé.

Il doit être spécifiquement indiqué aux femmes utilisant DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé de contacter leur médecin en cas desymptômes évoquant une possible thrombose. En cas de thrombose suspectée ouconfirmée, l’utilisation de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé doitêtre interrompue. En raison de la tératogénicité de certains traitementsan­ticoagulants par voie orale, une autre méthode de contraception doit êtreenvisagée si nécessaire.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les associationses­troprogestati­ves orales pourraient être associées à une augmentation durisque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives orales à long terme (> 5 ans). Il n'est cependant pasétabli dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à desfacteurs confondants tels que le comportement sexuel et d’autres facteurscomme le papilloma virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous association estroprogestative orale. Cette majoration du risquedisparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'uneassociation estroprogesta­tive orale.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une association estroprogestative orale reste faiblepar rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices d’associations estroprogestatives orales,cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancerdu sein, aux effets biologiques de cette association estroprogestative orale ouà l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez lesutilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport àceux diagnostiqués chez des femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

AUTRES

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices d’associations estroprogestatives orales.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sousassociations estroprogestatives orales, la survenue de douleurs de la partiesupérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signesd'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d'utilisation d’association­sestroprogesta­tives orales.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous associations estroprogestatives orales ou prenantDIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé. Cette augmentation est rarementclini­quement significative.

Toutefois, si les chiffres tensionnels élevés persistent, il convientd’arrêter le traitement par DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé et deprendre en charge l’hypertension artérielle.

S’il est jugé nécessaire de maintenir le traitement par DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé, celui-ci pourra éventuellement êtrerepris après normalisation des chiffres tensionnels par un traitementanti­hypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des associationses­troprogestati­ves orales, bien que la responsabilité des estroprogesta­tifsn'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiasebiliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique eturémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie parotosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt du traitement jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le traitement.

Les associations estroprogestatives orales peuvent avoir un effet sur larésistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'estcependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiquesuti­lisant une association estroprogestative orale faiblement dosée (contenantmoins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiques doiventcependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instaurationd'une association estroprogesta­tive orale.

Des cas d'aggravation de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous associationses­troprogestati­ves orales.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous associations estroprogestatives orales doivent éviter des'exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé peut êtrediminuée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troublesgastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certainstraitements (voir rubrique 4.5).

Méningiome :

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés lors del’utilisation d’acétate de cyprotérone, principalement à des dosesélevées de 25 mg et plus et sur une durée prolongée (voir rubrique 5.1). Siun méningiome est diagnostiqué chez un patient, tout traitement contenant dela cyprotérone, y compris DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé, doit êtreinterrompu par mesure de précaution.

Troubles du cycle :

Des métrorragies et des « spottings » peuvent apparaître, plusparticulière­ment pendant les premiers mois d’utilisation. Ils cessent engénéral spontanément et il n’y a pas lieu d’interrompre le traitement. Sices saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après uneutilisation prolongée, la recherche d’une éventuelle cause organiques’impose.

Chez certaines femmes, sous association estroprogestative orale, leshémorragies de privation peuvent ne pas survenir au cours de l'intervallelibre. Si l’association estroprogestative orale a été prise comme décritdans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant,si l’association estroprogestative orale n'a pas été prise correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre le traitement.

Augmentations des ALAT :

Lors des études cliniques réalisées chez des patients traités pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir et dasabuvir avec ou sans ribavirine, desélévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois la limite supérieurede la normale (LSN) étaient significativement plus fréquentes chez les femmesutilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que lescontraceptifs hormonaux combinés (CHCs). De plus, chez des patients traitéspar glécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont également étéobservées chez les femmes utilisant des médicaments contenant del'éthinyles­tradiol, tels que les CHCs (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Examen clinique :

Un examen médical complet (incluant un examen clinique, le recueil desantécédents médicaux et familiaux) est nécessaire avant et périodiquementen cours de traitement ; celui-ci tiendra compte des contre-indications (voirrubrique 4.3) et des mises en garde (voir rubrique 4.4).

La fréquence et la nature des examens pratiqués tiendront compte desrecommandations médicales établies et seront adaptées à chaque patiente. Ilsporteront généralement sur : le poids, la tension artérielle, les seins,l’appareil génital, le frottis cervicovaginal, la triglycéridémie et lacholestérolémie, la glycémie.

Il sera conseillé aux femmes de lire attentivement la notice du produit etde respecter les recommandations qu’elle contient.

Les femmes doivent de plus être informées que DIANE 35 microgrammes,com­primé enrobé ne protège pas contre l’infection au VIH (SIDA) ou lesautres maladies sexuellement transmissibles.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patientes présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d’autres médicaments sur DIANE 35 microgrammes,com­primé enrobé

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques) :

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

· Effets des associations estrogène/pro­gestatif sur d'autresmédica­ments :

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

+ CONTRACEPTIF HORMONAL

Utilisation concomitante d’un autre contraceptif hormonal (voirrubrique 4.3).

+ MILLEPERTUIS

Diminution des concentrations plasmatiques de l’associationes­troprogestati­ve orale, en raison de l'effet inducteur enzymatique dumillepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effetcontraceptif dont les conséquences peuvent être éventuellement graves(survenue d'une grossesse).

+ DASABUVIR ; OMBITASVIR ; PARITAPREVIR

Augmentation de l’hépatotoxicité.

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenantombi­tasvir/parita­previr/ritona­vir, dasabuvir, avec ou sans ribavirine, ouglécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation des ALAT(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Ainsi, les utilisatrices de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé doiventpasser à une méthode de contraception alternative (par ex., une contraceptionà base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant decommencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé peut être réutilisé 2 semaines après lafin du traitement par cette combinaison de médicaments.

+ INDUCTEURS ENZYMATIQUES

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; dabrafénib ;eslicarbazépine ; étermovir ; lorlatinib ; lumacaftor ; pitolisant ;inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine etefavirenz).

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ LAMOTRIGINE

Eviter de mettre en route une association estroprogestative orale pendant lapériode d’ajustement posologique de la lamotrigine.

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ MODAFINIL

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement etun cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

+ INHIBITEURS DE PROTEASES BOOSTES PAR RITONAVIR

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l'augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

+ TOPIRAMATE

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'associationet un cycle suivant.

Pour des doses de topiramate ≥ 200 mg/jour : risque de diminution del'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

+ VEMURAFENIB

Risque de diminution des concentrations en estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ APREPITANT

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Diminution des concentrations de l’estroprogestatif, avec risque de moindreefficacité contraceptive.

+ BOSENTAN

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ ELVITEGRAVIR

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif oustérilet) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêtde l'elvitégravir.

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l'elvitégravir.

+ FELBAMATE

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif oustérilet) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêtdu felbamate.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le felbamate, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

+ GRISEOFULVINE

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique de l’association estroprogesta­tive orale.

+ LAMOTRIGINE

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une association estroprogestative orale et aprèsson arrêt.

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

+ RUFINAMIDE

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par le rufinamide.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet) pendant la durée del’association, et un cycle suivant l’arrêt du rufinamide.

Examens biologiques

L'utilisation d’associations estroprogestatives orales peut influencer lesrésultats de certains examens biologiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· Pour l'éthinylestradiol : en clinique, à la différence dudiéthylstil­bestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiqu­espermettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif, en début degrossesse, des estrogènes administrés seuls ou en association.

· Pour l'acétate de cyprotérone : les études réalisées chez l'animalont mis en évidence un effet féminisant dose-dépendant de l'acétate decyprotérone.

En clinique, le risque est potentiel, en cas de fortes doses administréespendant la période de différenciation sexuelle (de la 8ème semained'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée).

Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un suivid'une centaine de grossesses.

· DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé n’est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de doute sur l'éventualité d'une grossesse, un test sera pratiquéavant le début du traitement.

La découverte d'une grossesse, en cours de traitement, ne justifie pasl'interruption de la grossesse ; néanmoins le traitement par DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé devra être arrêté.

Les substances actives sont excrétées dans le lait maternel.

L’utilisation de DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé, est à éviterpendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

4.8.1 Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé sont : nausées, douleurs abdominales, prisede poids, céphalées, humeur dépressive, modification de l’humeur, douleursmammaires, tension mammaire. Ils apparaissent chez au moins 1% despatientes.

Il existe une augmentation du risque thromboembolique chez toutes les femmesutilisant DIANE 35 microgrammes, comprimé enrobé (voir rubrique 4.4).

4.8.2 Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec DIANE 35 microgrammes, compriméenrobé sont répertoriés ci-dessous par Classe Système Organe et parfréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes :rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence indéterminée : Hypersensibilité

Fréquence indéterminée : Rétention hydrique

Fréquence indéterminée : Humeur dépressive

Modification de l'humeur

Diminution de la libido

Augmentation de la libido

Fréquence indéterminée : Céphalées

Migraine

Fréquence indéterminée : Irritation oculaire par les lentilles decontact

Rares : Evénements thromboemboliques

Fréquence indéterminée : Augmentation de la pression artérielle /hypertension

Fréquence indéterminée : Nausées, Vomissements

Douleurs abdominales

Diarrhée

Fréquence indéterminée : Rash

Urticaire

Erythème noueux

Erythème multiforme

Fréquence indéterminée : Douleurs mammaires

Tension mammaire

Hypertrophie mammaire

Pertes vaginales

Ecoulement mammaire

Fréquence indéterminée : Prise de poids

Perte de poids.

Chez les femmes avec des antécédents d’angiœdème héréditaire, lesœstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômesd’an­giœdème.

Les effets indésirables graves suivants, décrits en rubrique 4.4, ont étésignalés chez des femmes utilisant DIANE 35 microgrammes, compriméenrobé :

· Evénements thromboemboliques veineux (phlébite, thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire).

· Evénements thromboemboliques artériels (en particulier infarctus dumyocarde, accident vasculaire cérébral).

Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmesayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêtdu traitement. Elles disparaissent en général spontanément. En cas deprolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuellepat­hologie hypophysaire s'impose.

Une augmentation du risque d'événements thrombotiques et thrombo-emboliquesartériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, lesaccidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’emboliepulmo­naire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC. Pour desinformations détaillées, voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des femmesutilisatrices d’associations estroprogestatives contraceptives et sontdécrits à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi :

· évènements thromboemboliques veineux ;

· évènements thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· apparition ou aggravation d’affections dont l’association avec les COCn'est pas certaine : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie,fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictèrecholesta­tique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt d’une COC jusqu'à normalisation des valeurs de lafonction hépatique

· survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angiœdème héréditaire;

· hyperlipidémies (hypertriglycé­ridémie et/ouhypercho­lestérolémie), diabète ;

· saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée ;

· adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par unegalactorrhée) ;

· vertiges, modification de la vision.

La fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisationd'une association estroprogestative orale reste inconnue. Pour plusd’information se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées,vomis­sements…), des troubles du cycle et des hémorragies de privation.L’hé­morragie de privation peut également se produire chez les filles avantleur ménarche, si elles prennent accidentellement le médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiandrogènes et estrogènes, code ATC :G03HB01

Association estro-antiandrogénique, faiblement dosée en estrogène, DIANE35 microgrammes, comprimé enrobé, possède les propriétés des deuxsubstances :

· l'effet spécifique antiandrogénique de l'acétate de cyprotérone, parinhibition compétitive de la liaison de la 5-α dihydrotestostérone aurécepteur cytosolique des cellules cibles, qui freine la production etl'excrétion de sébum, la croissance et le développement du poil.

Dérivé de la 17-α-hydroxyproges­térone, il a une action progestative.Son action antigonadotrope est amplifiée par celle de l'éthinylestra­diol.L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action estrogénique mais un effetantiestrogène, ni d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

· l'effet trophique sur l'endomètre et l'action antigonadotrope des 35 µgd'éthiny­lestradiol.

Méningiome

Sur la base des résultats d’une étude épidémiologique française decohorte, une association, dépendante de la dose cumulée, entre l’acétate decyprotérone et le risque de méningiome a été observée. Cette étude s’estappuyée sur les données de la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie (CNAM)et a inclus une population de 253 777 femmes utilisatrices de comprimés decyprotérone à 50 mg – 100 mg. L’incidence des méningiomes traités parchirurgie ou radiothérapie a été comparée entre les femmes exposées àl’acétate de cyprotérone à forte dose (dose cumulée ≥ 3 g) et lesfemmes faiblement exposées à l’acétate de cyprotérone (dose cumulée <3 g). Une relation entre la dose cumulée et le niveau de risque a été miseen évidence.

a Ajusté en fonction de l'âge comme variable dépendante du temps et desœstrogènes à l'inclusion

Une dose cumulée de 12 g peut correspondre, par exemple, à un an detraitement à 50 mg/jour pendant 20 jours chaque mois.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après absorption rapide et totale, les deux substances actives suiventchacune une voie métabolique propre :

· l'éthinylestradiol circulant est transformé en dérivé sulfoconjugué.Sa demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. Il est éliminé avec unedemi-vie d'environ 24 heures dans les urines et dans les selles. Lesmétabolites urinaires sont glycuronoconjugués.

· l'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique sansimportant effet de premier passage hépatique. Sa demi-vie plasmatique estd'environ 4 heures. Il présente une certaine affinité pour le tissu adipeuxd'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale.Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ après métabolisation­principalement hépatique. L'élimination est complète pour 1/3 urinaire et 2/3fécale, à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est le15-β-hydroxycyprotérone.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur « suicide » des CYP3A4/5, du CYP2C8,et du CYP2J2.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation. Les études de toxicité aiguë n'indiquent pas de risqueparticulier, en cas d'ingestion accidentelle d'une forte dosed'estro-progestatif.

Les études en administration réitérée n'indiquent pas de risqueparticulier pour l'homme. Cependant, il est connu que les stéroïdes sexuelspeuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurshormono-dépendants.

Les tests classiques de mutagénèse in vivo et in vitro n'ont pas mis enévidence de potentiel mutagène ni génotoxique. Cependant, des études plusrécentes ont montré que l'acétate de cyprotérone, comme d'autres dérivésstéroïdiens et d'autres principes actifs de nature chimique différente,pouvait induire la formation d'adduits d'ADN (accompagnée d'une augmentation dela réparation de l'ADN), sur des cellules hépatiques de rat et de singe ainsique sur des hépatocytes humains.

Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à des doses d'expositionqui pourraient être retrouvées avec les schémas thérapeutiques recommandéspour l'acétate de cyprotérone.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque,comme d'autres progestatifs, une augmentation de la fréquence de survenue delésions hépatiques en foyers, peut-être pré-néoplasiques, avec altérationdes enzymes cellulaires.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue.Les données cliniques accumulées jusqu'à ce jour ne laissent pas supposer uneaugmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K25, talc, stéaratede magnésium.

Enrobage : saccharose, povidone K90, macrogol 6 000, carbonate de calcium,talc, dioxyde de titane, glycérol, cire de lignite, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC). Boîte de 1, 3 ou6 plaquette(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 697 5 3 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC),boîte de 1 plaquette.

· 34009 329 698 1 4 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC),boîte de 3 plaquettes.

· 34009 329 699 8 2 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/ PVC),boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Sans objet.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Sans objet.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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