DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diazépam.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............10,00 mg

Pour 2 ml de solution injectable.

Excipients à effet notoire : Ethanol à 96 %, alcool benzylique, benzoatede sodium (E211), acide benzoïque (E210), hydroxyde de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· traitement d'urgence de l'état de mal épileptique de l'adulte et del'enfant,

· crise d'angoisse paroxystique,

· crise d'agitation,

· delirium tremens.

· traitement d'urgence par voie rectale des crises convulsives du nourrissonet de l'enfant.

· prémédication à l'endoscopie,

· induction et potentialisation de l'anesthésie.

· tétanos.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie sera essentiellement dépendante de la situation clinique.

Chez l'adulte, elle varie de 0,1 à 0,2 mg/kg par injection. On peutd'emblée administrer 1 à 2 ampoules par voie IM ou IV lente.

Cette dose pourra être renouvelée jusqu'à 4 fois par 24 heures, voiredavantage en milieu hospitalier.

Injection intrarectale dans le traitement de la crise convulsive dunourrisson et de l'enfant :

· La solution injectable est utilisée à la dose de 0,5 mg/kg de poidscorporel (soit 0,1 ml de solution/kg), sans dépasser 10 mg.

· La quantité voulue est prélevée à l'aide d'une seringue et injectéedans le rectum à l'aide d'une canule adaptable à la seringue.

Traitement d'urgence de l'état de mal épileptique du nourrisson et del'enfant :

· Nourrisson : 0,5 mg/kg

· Enfant : 0,2 à 0,3 mg/kg

Administration par voie IV lente.

L'injection pourra être répétée 10 à 20 minutes après.

Chez l'insuffisant rénal ou l’insuffisant hépatique léger àmodéré :

Il est nécessaire de réduire la posologie de diazépam à la dose la plusfaible possible (de moitié par exemple).

Chez le sujet âgé : la plus faible dose possible de diazépam doit êtreutilisée (la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, par exemple).L’effet pharmacologique des benzodiazépines apparaît plus important chez lesujet âgé que chez le sujet jeune à des concentrations plasmatiquessi­milaires.

Etat de mal convulsif chez l'adulte :

2 mg/min en perfusion intraveineuse rapide jusqu'à 20 mg puis perfusionlente avec 100 mg dans 500 ml de solution glucosée, à raison de40 ml/heure.

Voie intramusculaire ou intraveineuse lente ou perfusion ou voieintrarectale.

En raison du risque d'apnée en cas d'injection intraveineuse rapide,l'injection intraveineuse doit être lente et faite dans une grosse veine. Cerisque d'apnée existe aussi pour la voie intrarectale chez le nourrisson etl'enfant (voir rubrique 4.8). Il est nécessaire de disposer d'un matériel deréanimation respiratoire.

Les injections intramusculaires doivent être profondes. Elles ne sont pasadaptées au traitement des crises ou de l'état de mal convulsif. La voieintramusculaire est déconseillée chez l'enfant.

Le traitement doit être aussi bref que possible. En cas de relais par lavoie orale, l'indication sera réévaluée régulièrement.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situationssui­vantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenued'une encéphalopathie hépathique),

· myasthénie.

En raison de la présence d’alcool benzylique, ce médicament estcontre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitementprincipal d’une psychose.

· En raison de la présence d’acide benzoïque et de benzoate de sodium,ce médicament augmente la bilirubinémie par déplacement de la bilirubineconjuguée à l’albumine ce qui peut accroître le risque d’ictère chez lenouveau-né. Cet ictère peut évoluer vers un ictère nucléaire, stade avancéde l’atteinte cérébrale chez le nouveau-né suite au dépôt de bilirubinenon conjuguée dans le cerveau.

· Ce médicament contient 31,4 mg d'alcool benzylique par ampoule de2 mL.

o L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

o Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de typeanaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

o L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associéeà des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzyliquesus­ceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.

o Risque accru en raison d’accumulation chez le jeune enfant (moins de3 ans), il ne doit pas être utilisé plus d’une semaine.

o En raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidosemétabo­lique), des précautions doivent être prises chez la femme enceinte etallaitante, chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatiqueou rénale

· Ce médicament contient 10 % de vol d'éthanol (alcool), c'est-à-direjusqu'à 320 mg à la dose maximale usuelle de 20 mg chez l’adulte, ce quiéquivaut à 8,5 ml de bière ou 3,5 ml de vin par dose. L'utilisation de cemédicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise encompte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes àhaut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par ampoule de 2 ml, c'est-à-dire sans sodium.

Utilisation concomitante d’alcool / agents dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante de diazépam et d’alcool (éthanol) (boissonalcoolisée ou médicaments contenant de l’alcool) et/ou de dépresseurs dusystème nerveux central doit être évitée.

Cette association est susceptible d’augmenter les effets cliniques dudiazépam, pouvant entrainer une sédation sévère, une dépressionres­piratoire et/ou cardiovasculaire, importante sur le plan clinique (voirrubrique 4.5).

Prévention des convulsions fébriles chez l'enfant

La présence d'une somnolence ou d'une hypotonie doivent faire rechercher uneinfection du système nerveux central avant de l'attribuer au diazépam.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques. En ce qui concerne DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2ml, solution injectable, les causes de ces aggravations peuvent être : un choixde médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou du syndrome épileptiquedu patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou uneinteraction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Ilpeut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuerprogres­sivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administrati­ondurant plusieurs semaines.

DEPENDANCE

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plusparticulière­ment en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état depharmacodépen­dance physique et psychique (voir rubrique 4.8).

Le risque de pharmacodépendance augmente en fonction de la dose et de ladurée du traitement. Le risque est également plus élevé chez les patientsayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, y comprisalcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez despatients sans facteur de risque individualisé.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soitl'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque depharmacodépen­dance.

Des cas d’abus ont été rapportés, notamment chez des patients abusantd’autres substances médicamenteuses ou non. DIAZEPAM RENAUDIN10 mg/2 mL,solution injectable doit être utilisé avec extrême précaution chez lespatients ayant des antécédents de dépendance médicamenteuse ou non, ycompris alcoolique.

SEVRAGE

Une fois qu’une dépendance physique s’est installée, l'arrêt brutal dutraitement entrainera un phénomène de sevrage et de rebond.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie,céphalées, diarrhée, anxiété importante, myalgies, tension musculaire,irri­tabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel,pa­resthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, etau contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomèneshallu­cinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suiventl'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, etsurtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent mêmese manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

Lors de l'utilisation de benzodiazépines à longue durée d'action, il estimportant d'informer le patient que le passage à une benzodiazépine de courtedurée d'action peut entraîner l'apparition de symptômes de sevrage.

PHENOMENE DE REBOND

Ce syndrome transitoire peut se manifester à l’arrêt du traitement par laréapparition, sous une forme accentuée, des symptômes d'anxiété etd’insomnie qui avait motivés le traitement par les benzodiazépines etapparentés. Ce phénomène peut s’accompagner d’autres réactions, commedes modifications de l’humeur, une anxiété, des troubles du sommeil, et unenervosité. Comme le risque de phénomènes de rebond/ sevrage est plus élevéaprès l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuerprogres­sivement la posologie.

AMNESIE ET ALTERATIONS DES FONCTIONS PSYCHOMOTRICES

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctionspsycho­motrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suiventla prise.

L’amnésie peut être associée à un comportement anormal.

Cette amnésie peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmenteavec la dose.

TROUBLES DU COMPORTEMENT ET REACTIONS PARADOXALES

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvententraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération del'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,agres­sivité, colère,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes detype psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour lepatient ou pour autrui, à type de :

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tented'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Les réactionspara­doxales sont plus susceptibles de se produire chez l’enfant et lesujet âgé.

Insuffisance hépatique légère à modérée

Les benzodiazépines sont contre-indiquées chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère, aigue ou chronique car elles peuventcontribuer à la survenue d’épisodes d’encéphalopathie hépatique chezl’insuffisant hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Des précautionspar­ticulières doivent être mises en œuvre lors de l’administration dediazépam chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée.

RISQUE D'ACCUMULATION

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistentdans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voirrubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique,la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, lemédicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plustard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'unplateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité etla sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

SUJET âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avecprudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effetmyorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souventgraves dans cette population. Il convient d’utiliser la plus faible dosepossible chez le sujet âgé (la moitié de la dose recommandée chez l’adultepar exemple).

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolismeou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

CHEZ LE SUJET PRESENTANT UN EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls carils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance oumajoration du risque suicidaire.

MODALITES D'ARRET PROGRESSIF DU TRAITEMENT

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patientsdevront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin deminimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cetteinterruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable decette phase.

POPULATION PEDIATRIQUE

Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque serascrupuleusement évalué et la durée du traitement aussi brève que possible.L'uti­lisation chez l'enfant doit rester exceptionnelle.

La tolérance et l’efficacité du diazépam n’ont pas été établieschez les enfants de moins de 6 mois. Par conséquent, DIAZEPAM RENAUDIN10 mg/2 ml, solution injectable doit être utilisé avec une extrême prudencechez ces patients et uniquement en cas d’absence d’alternatives­thérapeutiques.

SUJET âgé, INSUFFISANT RÉNAL OU INSUFFISANT HÉPATIQUE LÉGERA MODÉRÉ

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, à la plus faibledose possible (de moitié par exemple) (voir rubrique 4.2).

INSUFFISANT RESPIRATOIRE

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effetdépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété etl'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de lafonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments inhibiteurs du CYP3A et du CYP2C19 peuvent conduire à unesédation augmentée et prolongée et à des effets anxiolytiques. Cesmodifications sont susceptibles d’exacerber les effets du diazépam chez lespatients qui souffrent d’une sensibilité augmentée (par exemple, en raisonde leur âge, d’une fonction hépatique diminuée ou d’un traitement à basede médicaments qui perturbent l’oxydation).

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines etapparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduitede véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

+ Sodium (oxybate de)

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Risque accru de somnolence.

Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduiteautomobile ou d'utilisation de machines.

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïnepeuvent augmenter, avec signes de surdosage, mais peuvent aussi diminuer ourester stables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de diazépam, avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, del’anticonvul­sivant associé au stiripentol et éventuelle adaptationposo­logique de l’anticonvulsivant associé.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution) ; neuroleptiques ; barbituriques ; autres anxiolytiques ;hypnotiques ; antidépresseurs sédatifs ; antihistaminiques H1 sédatifs ;antihypertenseurs centraux ; baclofène ; thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs ettraitements de substitution), barbituriques : risque majoré de dépressionres­piratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risquemajoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association.In­former le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Buspirone

Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse contient de puissants inhibiteurs du CYP3A4.L’admi­nistration orale du diazépam avec du jus de pamplemousse plutôtqu’avec de l’eau a été associée à une forte augmentation del’exposition au produit (3,2 fois l’ASC ; 1,5 fois la Cmax) ainsi qu’àun allongement du Tmax.

+ Dérivés azolés antifongiques

Les dérivés azolés antifongiques inhibent les voies du CYP3A4 et duCYP2C19 et provoquent une augmentation de l’exposition au diazépam (lerapport d’ASC du diazépam est de 2,5 pour le fluconazole et de 2,2 pour levoriconazole) et une prolongation de la demi-vie d’élimination du diazépam(allant de 31 h à 73 h avec le fluconazole et de 31 h à 61 h avec levoriconazole). L’influence des antifongiques sur les concentrations dediazépam n’a été observée que 4 heures ou plus suivantl’admi­nistration. D’après les évaluations des performances psychomotrices,l’i­traconazole produit un effet plus modéré qui n’est associé à aucuneinteraction avec le diazépam qui soit cliniquement significative.

+ Fluvoxamine

La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, estégalement à l’origine de l’inhibition des deux voies de dégradation dudiazépam. De plus, elle augmente non seulement l’exposition au diazépam de180 % tout en prolongeant sa demi-vie d’élimination de 51 h à 118 h. Deplus, elle augmente également l’exposition au métabolite desméthyl ainsique le délai nécessaire avant l’obtention de son état d’équilibre.

+ Fluoxétine

La fluoxétine a présenté un effet plus modéré sur l’ASC du diazépam(augmen­tation d’environ 50 %) et elle n’a eu aucune incidence sur laréponse psychomotrice étant donné que les deux concentrations de diazépam etde desméthyl-diazépam ont présenté des valeurs similaires avec ou sansfluoxétine.

+ Contraceptifs oraux combinés

Il semblerait que les contraceptifs hormonaux combinés réduisent laclairance (de 67 %) et prolongent la demi-vie d’élimination (de 47 %) dudiazépam. Les troubles psychomoteurs dus au diazépam chez les femmes souscontraceptifs peuvent être plus importants au cours de la périoded’inte­rruption (soit, pendant les 7 jours de menstruations). Lesbenzodiazépines sont susceptibles d’augmenter l’incidence de métrorragieschez les femmes sous contraceptifs hormonaux. Aucun échec de contraceptionn’a été observé.

+ Oméprazole

L’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons également responsablede l’inhibition du CYP2C19 et du CYP3A4, a augmenté respectivement l’ASC etla demi-vie du diazépam respectivement de 40 % et de 36 %, lorsqu’il étaitadministré à une dose de 20 mg une fois par jour et de 122 % et 130 %,lorsqu’il était administré à une dose de 40 mg une fois par jour. Il aégalement réduit le temps d’élimination du desméthyl-diazépam. L’effetde l’oméprazole n’a pas été observé chez les patients présentant unmétabolisme lent du CYP2C19 ; il a uniquement été observé chez les sujetsprésentant un métabolisme rapide du CYP2C19.

+ Esoméprazole

L’ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) estsusceptible d’entraîner une inhibition du métabolisme du diazépam aussiélevée que celle de l’oméprazole.

+ Disulfirame

Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (diminution moyenne de41 % de la clairance et augmentation de 37 % de la demi-vie) et probablementcelui des métabolites actifs du diazépam. Une augmentation des effetssédatifs peut s’ensuivre.

+ Traitements antituberculeux

Les traitements antituberculeux peuvent modifier la distribution dudiazépam. En présence d’isoniazide, l’exposition moyenne au diazépam(ASC) ainsi que sa demi-vie entrainent une augmentation (d’environ 33 à35 %). Les modifications les plus importantes ont été observées chez lespatients qui présentaient un phénotype d’acétylation len­te.

+ Diltiazem

Le diltiazem, un inhibiteur des canaux calciques. Il est également unsubstrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam ainsi qu’un inhibiteurdu CYP3A4. Il, augmente l’ASC (d’environ 25 %) et prolonge la demi-vie(d’environ 43 % chez les patients bénéficiant d’un métabolisme rapide duCYP2C19) du diazépam en produisant peu de variations entre les sujetspossédant différents phénotypes du CYP2C19. En présence de diltiazem,l’ex­position au desméthyl-diazépam peut également augmenter.

+ Idélalisib

Le métabolite principal de l’idélalisib est un puissant inhibiteur duCYP3A4. Il augmente les concentrations sériques de diazépam nécessitant uneréduction de la dose.

+ Modafinil et armodafinil

Le modafinil et l’armodafinil, médicaments psychostimulants, induisent leCYP3A4 et inhibent le CYP2C19. Ils sont susceptibles d’augmenter le tempsd’élimination du diazépam et ainsi de provoquer une sédation excessive.

+ Rifampicine

La rifampicine est un inhibiteur puissant du CYP3A4 qui produit un effetimportant sur la voie du CYP2C19. L’administration de rifampicine à une dosede 600 mg par jour pendant 7 jours a été associée à une augmentation de laclairance du diazépam (4,3 fois) et à une diminution de l’ASC (- 77 %).L’exposition des métabolites du diazépam a également été réduite. Ledoublement de la dose journalière de rifampicine, ne s’est pas accompagnéd’une augmentation de l’effet.

+ Carbamazépine

La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4. Elle augmente de 3 foisl’élimination du diazépam tout en augmentant les concentrations de sonmétabolite.

+ Aliments et anti-acides

Les aliments et les antiacides peuvent diminuer le taux mais pas le tempsd’absorption du diazépam contenu dans les comprimés. Ce facteur peutprovoquer une baisse des effets thérapeutiques en cas de dose unique mais iln’a aucune influence sur les concentrations obtenues à l’étatd’équilibre en cas de doses répétées.

+ Prokinétiques

Les médicaments prokinétiques augmentent la vitesse d’absorption dudiazépam.

+ Métoclopramide

Le métoclopramide administré par voie intraveineuse, et non par voie orale,augmente la vitesse d’absorption du diazépam ainsi que la concentration­maximale obtenue après administration orale du diazépam.

+ Les narcotiques

Les narcotiques (morphine, péthidine) diminuent la vitesse d’absorption etréduisent les concentrations maximales du diazépam administré parvoie orale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

De nombreuses données issues d’études de cohorte n’ont pas mis enévidence la survenue d’effets malformatifs lors d’une exposition auxbenzodiazépines au cours du 1° trimestre de la grossesse. Cependant, danscertaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de lasurvenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines­.Selon ces données, l’incidence des fentes labio-palatines chez lesnouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépinesau cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population généraleest de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2° et/ou 3°trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et unevariabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en finde grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsablechez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troublesde la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sontréversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie dela benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoireou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Parailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence designes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par unehyperexcita­bilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenantà distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vied'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci estlongue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation dudiazépam est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soitle terme.

En cas de prescription du diazépam à une femme en âge de procréer,celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin siune grossesse est envisagée ou débutée afin qu’il réévalue l’intérêtdu traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer untraitement par diazépam, éviter de prescrire des doses élevées et tenircompte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemmentdé­crits.

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La conduite de véhicules est formellement déconseillée compte-tenu durisque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseilléeou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines(voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de lavigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la fatigue, lasomnolence et la faiblesse musculaire. Ils sont dose-dépendants. Ces effetsapparaissent principalement en début de traitement et ont tendance àdisparaitre en cas d’administration prolongée.

· Ataxie, dysarthrie, troubles de l’élocution, céphalées, tremblements,ver­tiges, diminution de la vigilance.

· Une amnésie antérograde peut survenir aux doses thérapeutiques, lerisque augmente avec la dose. L’amnésie peut être associée à uncomportement anormal.

· Réactions paradoxales telles que troubles du comportement, agitation,irri­tabilité, agressivité, idées délirantes, colère, cauchemars,ha­llucinations, psychoses.

· Des comportements anormaux peuvent survenir avec l’utilisation debenzodiazépines. Si ces effets surviennent, le traitement doit être arrêté.Ils apparaissent plus fréquemment chez les enfants et les sujets âgés.

· Etat confusionnel, diminution des émotions, diminution de la vigilance,dépres­sion, modification de la libido.

· L’utilisation prolongée (même à des doses thérapeutiques) peutconduire à une dépendance physique avec un phénomène de rebond, ou unsyndrome de sevrage à l'arrêt du traitement.

· Des cas d’abus de benzodiazépines ont été rapportés notamment chezdes personnes abusant de plusieurs substances médicamenteuses ou non (voirrubrique 4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

· Des cas de chutes et de fractures ont été rapportés chez des patientstraités par benzodiazépine. Ce risque augmente lors de l’utilisation­concomitante de sédatifs (incluant les boissons alcoolisées) et chez lespersonnes âgées.

· Nausées, bouche sèche ou hypersalivation, constipation et autrestroubles gastro-intestinaux.

· Diplopie, vision trouble.

· Hypotension.

· Une augmentation des phosphatases alcalines et de très rares casd'augmentation des transaminases ont été rapportés.

· Fréquence cardiaque irrégulière

· Incontinence, rétention d’urine.

· Eruptions cutanées

· Vertiges.

· Insuffisance cardiaque.

· Dépression respiratoire y compris insuffisance respiratoire.

· Très rares cas de jaunisse.

· Risque d'apnée en cas d'injection intraveineuse rapide et chez lenourrisson et l'enfant en cas d'injection intrarectale.

· Risque de dépression cardiorespiratoire lorsque DIAZEPAM RENAUDIN10 mg/2 ml, solution injectable est administré par voie rectale.

· Thrombose veineuse, phlébite, irritation au point d'injection, gonflementlocal ou, moins fréquemment, lésions vasculaires, en particulier après uneinjection intraveineuse rapide.

· Les très petites veines ne doivent pas être utilisées. Les injectionsintra-artérielles et les extravasations doivent être strictementévitées.

· Les injections intramusculaires peuvent entrainer une douleur locale,parfois accompagnée d’un érythème au site d’injection. Une sensibilitéest relativement courante.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les benzodiazépines s'accompagnent souvent d'une somnolence, d'une ataxie,d'une dysarthrie et d'un nystagmus.

Un surdosage par DIAZEPAM RENAUDIN 10 mg/2 ml, solution injectable menacerarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais il peutprovoquer une absence de réflexe, une apnée, une hypotension artérielle, unedépression cardio-respiratoire et un coma.

Le coma ne dure généralement que quelques heures mais il peut être plusprolongé et cyclique, notamment chez les patients âgés. Les effetsdépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez lespatients atteints de maladie respiratoire.

Les benzodiazépines augmentent les effets des autres dépresseurs dusystème nerveux central, y compris l'alcool.

Surveiller les signes vitaux du patient et instaurer des mesures de soutienen fonction de l'état clinique du patient. Les patients peuvent notamment avoirbesoin d'un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires etneurologiques centraux.

La poursuite de l'absorption du médicament doit être évitée au moyend'une méthode appropriée, par exemple l'administration de charbon activé,dans un délai de 1 à 2 heures en l’absence de contre-indication.L'ad­ministration de charbon activé doit impérativement s'accompagner d'uneprotection des voies aériennes chez les patients somnolents. En cas d'ingestionmixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais pas de manièresystéma­tique.

En cas de dépression sévère du SNC, envisager l'utilisation deflumazénil, antagoniste des benzodiazépines.

Celui-ci ne doit être administré que sous étroite surveillance. Leflumazénil ayant une demi-vie courte (environ une heure), les patients devrontêtre surveillés après la disparition de ses effets. Le flumazénil doit êtreutilisé avec une extrême prudence en présence de médicaments qui réduisentle seuil épileptogène (les antidépresseurs tricycliques par exemple).Consulter l'information de prescription du flumazénil pour plus d'informationssur le bon usage de ce médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANXIOLYTIQUES, code ATC : N05BA01.

(N : système nerveux central)

Le diazépam appartient à la classe des 1–4 benzodiazépines et a uneactivité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autrescomposés de cette classe : myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique,an­ticonvulsivan­te, amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteurcentral faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA», également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration IV de diazépam, la décroissance des taux plasmatiquess'ef­fectue en 2 phases : une phase de distribution rapide (30 à 60 minutes)où les concentrations atteignent des valeurs égales à celles obtenues aprèsadministration orale, puis une phase d'élimination plus lente.

Par voie IM, la biodisponibilité est médiocre (résorption partielle etretardée).

Le volume de distribution varie de 1 à 2 l/kg. La clairance totaleplasmatique du diazépam, calculée après administration intraveineuse, est de30 ml/min. Elle tend à diminuer lors d'administrations multiples.

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 95 à 98 %.

La demi-vie d'élimination plasmatique du diazépam est comprise entre 32 et47 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est atteint enune semaine au minimum.

Une relation concentration-effet n'a pu être établie pour cette classe deproduits, en raison de l'intensité de leur métabolisme et du développementd'une tolérance.

Les benzodiazépines passent la barrière hémato-encéphalique ainsi quedans le placenta et le lait maternel. Pour le diazépam, le rapport lait/plasmaest égal à 2.

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation desbenzodiazépines, ce qui explique le pourcentage négligeable (< 0,1 %) deproduit inchangé retrouvé au niveau urinaire.

Le métabolite principal du diazépam est le desméthyldiazépam, égalementactif, dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère (entre30 et 150 heures). L'hydroxylation de cette molécule est médiée par lesisoenzymes CYP3A et CYP2C13 et donne naissance à deux autres métabolitesactifs, l'oxazépam et le témazépam. L'inactivation se fait parglucurocon­jugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dansles urines.

Interactions pharmacocinétiques :

Le métabolisme oxydatif du diazépam, conduisant à la formation deN-déméthyldiazépam, de 3-hydroxydiazépam (témazépam) et d'oxazépam, estmédié par les isoenzymes CYP2C19 et CYP3A du cytochrome P450.

Comme l'a montré une étude in vitro, la réaction d'hydroxylation estréalisée principalement par l'isoforme CYP3A tandis que la N-déméthylationest médiée à la fois par le CYP3A et CYP2C19.

Les résultats des études in vivo chez des volontaires humains ont confirméles observations in vitro.

En conséquence, les substrats qui sont des modulateurs du CYP3A et CYP2C19,peuvent potentiellement modifier la pharmacocinétique du diazépam.

Populations à risque

· Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fractionlibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses.

· Insuffisant hépatique : on note une augmentation de la fraction libre (etdonc du volume de distribution) ainsi que de la demi-vie.

· Femme enceinte : le volume de distribution et la demi-vie du diazépamsont augmentés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel cancérogène du diazépam a été étudié chez la souris et lerat traités par voie orale à une dose de 75 mg/kg/jour pendant 80 et104 semaines respectivement. Une augmentation de l’incidence des tumeurshépato­cellulaires a été observée chez la souris male. Aucune augmentationsig­nificative de l’incidence des tumeurs n’a été observée chez la sourisfemelle ou le rat.

Il a été montré que le diazépam avait un potentiel tératogène chez lasouris à des doses de 45 mg/kg/jour et supérieures (3,6 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme de 1 mg/kg sur une base en mg/m2) ainsique chez le hamster à la dose de 280 mg/kg/jour (38 fois la dose maximalerecommandée chez l’homme).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylèneglycol, éthanol à 96 pour cent, alcool benzylique, benzoate desodium (E211), acide benzoïque (E210), hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtes de 5, 6, 10, 20, 50, 100.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE RENAUDIN

Z A. ERROBI

ITXASSOU

64250 CAMBO LES BAINS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 358 144 0 1 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 5.

· 34009 358 145 7 9 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 6.

· 34009 358 146 3 0 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 10.

· 34009 563 764 7 6 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 20.

· 34009 563 765 3 7 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 50.

· 34009 563 767 6 6 : 2 ml en ampoule (verre de type I) ; boîtede 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 12 semaines.

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