DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Diclofénacsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........50 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients à effet notoire : lactose, jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du diclofénac, del'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament, donnelieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoire­sactuellement disponibles.

CHEZ L’ADULTE ET L’ENFANT A PARTIR DE 15 ANS, elles sontlimitées au:

· Traitement symptomatique au long cours:

o des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tels que lesyndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique ;

o de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

· Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës de :

o rhumatismes abarticulaires (épaules douloureuses aiguës, tendinites,bur­sites),

o arthrites microcristallines,

o arthroses,

o lombalgies, radiculalgies sévères.

· Traitement des dysménorrhées essentielles, après bilanétiologique.

CHEZ L'ENFANT A PARTIR DE 35 kg (SOIT ENVIRON 12 ANS), l’indication estlimitée aux rhumatismes inflammatoires infantiles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la doseefficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire ausoulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

D'une manière générale, la dose doit être adaptée individuellement.

Population cible

Adulte

· Rhumatologie :

o Traitement des poussées aiguës : 150 mg pendant 7 jours maximum, soit1 comprimé à 50 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours. Traitementd’en­tretien (ou d’emblée chez certains malades) : 75 à 100 mg par jour,soit 3 comprimés à 25 mg par jour à 2 comprimés à 50 mg en 2 ou3 prises.

· Dysménorrhée essentielle : 100 mg par jour en 2 prises, soit1 comprimé à 50 mg matin et soir.

Populations particulières

Population pédiatrique (de 35 à 50 kg, soit de 12 à 15 ans)

· Rhumatismes inflammatoires : 2 à 3 mg/kg par jour, à répartir en2 ou 3 prises, soit à titre indicatif : 1 comprimé à 50 mg 2 à 3 foispar jour, soit 100 à 150 mg par jour. La dose quotidienne maximale de 150 mgne doit pas être dépassée.

Population gériatrique (patients âgés de 65 ans ou plus)

Aucun ajustement posologique de la dose initiale n’est nécessaire chez lespersonnes âgées (voir rubrique 4.4). Il est conseillé d’utiliser la doseminimale efficace chez les patients fragiles ou de faible poids corporel (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chezles patients insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Par conséquent, aucune recommandation spécifique entermes d’ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence estrecommandée lorsque DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant estadministré à des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant est contre-indiqué chezles patients insuffisants hépatiques sévères (voir rubrique 4.3).

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patientsinsuf­fisants hépatiques. Par conséquent, aucune recommandation spécifique entermes d’ajustement posologique ne peut être donnée. La prudence estrecommandée lorsque DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant estadministré à des patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler entiers, sans les croquer, ni les mâcher, avecun verre d'eau, de préférence avant le repas.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédent d’allergie (tels que urticaire, angio-oedème, rhiniteaiguë) ou d’asthme déclenché par la prise de diclofénac ou de substancesd’ac­tivité proche telles que d’autres AINS ou l’acide acétylsalicyli­que(c'est-à-dire, réactions croisées induites par les AINS),

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· en cas de traitement par mifamurtide, en raison du risque de moindreefficacité du mifamurtide aux doses élevées d’AINS (voirrubrique 4.5),

· hémorragie ou perforation gastro-intestinale,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'unprécédent traitement par AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique oud'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie oud'ulcération objectivés),

· ulcère gastro-duodénal ou intestinal en évolution,

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· insuffisance cardiaque congestive avérée (NYHA II-IV), cardiopathieis­chémique, artériopathie périphérique et/ou maladie vasculaire cérébrale(voir rubrique 4.4),

· enfant de moins de 35 kg (en raison du dosage inadapté de cemédicament).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la doseefficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire aucontrôle des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes « Effetsgastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires »ci‑dessous).

Asthme préexistant

Chez les patients présentant un asthme, une rhinite allergique saisonnière,un œdème de la muqueuse nasale (polypose nasale), une bronchopneumo­pathiechronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires(no­tamment lorsqu'elle est liée à des symptômes de type rhinite allergique),les réactions aux AINS telles que exacerbation de l'asthme (intolérance auxantalgiques/as­thme déclenché par la prise d'antalgiques), œdème de Quinckeou urticaire sont plus fréquentes que chez les autres patients. Parconséquent, une prudence particulière est recommandée chez ces patients(traitement d'urgence disponible). Cela s'applique également aux patients quisont allergiques à d'autres substances, par exemple sous forme de réactionscutanées, de prurit ou d'urticaire.

Population gériatrique

La prudence est recommandée chez les sujets âgés, notamment chez lespatients âgés fragiles ou de faible poids corporel, puisqu’ils présententun risque accru d’effets indésirables aux AINS, en particulierd’hé­morragie gastro-intestinale et de perforations pouvant être fatales(voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS incluant le diclofénac, àn'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement designes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinauxgraves.

Les conséquences sont généralement plus graves chez le sujet âgé.

En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez des patientstraités par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitementdoit être interrompu.

Comme avec tous les AINS, incluant le diclofénac, une surveillance médicaleétroite est indispensable et des précautions particulières doivent êtreprises en cas d’utilisation de diclofénac chez des patients avec dessymptômes évocateurs d'affections gastro-intestinales (GI) ou avec unantécédent évocateur d’ulcération, d’hémorragie ou de perforationgas­trique ou intestinale (voir rubrique 4.8).

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé, fragile, defaible poids corporel.

Pour réduire le risque de toxicité GI chez ces patients, le traitement doitêtre débuté et maintenu à la dose minimale efficace. Un traitementpro­tecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe àprotons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patientsnécessitant un traitement par de faibles doses d'acide acétylsalicylique outraités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risquegastro-intestinal (voir ci‑dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie systémique, lesanticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires commel’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant, le traitementdoit être arrêté.

Le diclofénac doit être administré avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Les AINS, y compris le diclofénac, peuvent être associés à un risqueaccru de fuite anastomotique au niveau gastro intestinal. Il est recommandéd’assurer une surveillance médicale étroite et de faire preuve de prudencelors de l’utilisation de diclofénac après une intervention chirurgicalegastro intestinale.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Les patients présentant des facteurs de risque significatifsd’é­vénements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémi­e,diabète sucré, tabagisme) ne doivent être traités par le diclofénacqu’après une prise en compte attentive de ces facteurs.

Les risques cardiovasculaires associés à la prise du diclofénac pouvantaugmenter avec la dose et la durée d’exposition, la durée la plus courtepossible et la dose la plus faible quotidienne efficace doivent êtreutilisées. Les besoins du patient relatifs au soulagement de ses symptômes etla réponse au traitement doivent être réévalués régulièrement.

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque (NYHA ≤ 1), des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayantété rapportés en association au traitement par AINS.

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquentconstam­ment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels(par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associéà un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose(150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques4.3 et 4­.8).

Effets hématologiques

Au cours d’un traitement prolongé par le diclofénac, comme avec lesautres AINS, il est recommandé de contrôler la formule sanguine.

Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistantpeut inhiber de manière temporaire l'agrégation plaquettaire. Les patientsavec des troubles de l'hémostase doivent faire l'objet d'une surveillanceat­tentive.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale,incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et dessyndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements parAINS, dont DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant (voirrubrique 4.8).

L’incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimégastro-résistant devra être arrêté dès l’apparition d’un rash cutané,de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Comme avec les autres AINS, des réactions allergiques, y compris desréactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes, peuvent également se produiredans de rares cas avec le diclofénac, en l’absence d’exposition antérieureà cette substance. Des réactions d’hypersensibilité peuvent en outreévoluer en syndrome de Kounis, une réaction allergique grave qui peutentraîner un infarctus du myocarde. Les symptômes initiaux de tellesréactions peuvent inclure des douleurs thoraciques associées à une réactionallergique au diclofénac.

Effets rénaux

Insuffisance rénale fonctionnelle et rétention hydrosodée

Les AINS incluant le diclofénac, en inhibant l’action vasodilatatrice desprostaglandines rénales, sont susceptibles de provoquer une insuffisancerénale fonctionnelle par diminution de la filtration glomérulaire. Cet effetindésirable est dose dépendant.

Des cas de rétention hydrosodée avec possibilité d'œdèmes,d’hy­pertension artérielle ou de majoration d’hypertension artérielle,d'ag­gravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés en relation avec untraitement par les AINS, incluant le diclofénac. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d’hypertension artérielle oud'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs estpossible (voir rubrique 4.3).

Une surveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée,no­tamment en début de traitement ou après une augmentation de la posologie,chez les patients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· traitement en association avec IEC, sartans, diurétiques et d’autresmédicaments pouvant avoir un impact sur la fonction rénale (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu’en soit l’origine, par exemple avant ou aprèsune chirurgie importante (voir rubrique 4.3),

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée,

· antécédents d’hypertension artérielle.

L’arrêt du traitement est habituellement suivi d’un retour à l’étatde santé initial avant traitement.

Hyperkaliémie

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mgpar semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et leshéparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé),avec le pémétrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (voir rubrique 4.5).

Effets hépatiques

Une surveillance médicale étroite est nécessaire en cas de prescription deDICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant chez des patients ayant uneatteinte de la fonction hépatique, car leur état pourrait s'aggraver.

Comme avec la plupart des AINS, incluant le diclofénac, on peut observer uneaugmentation du taux d’une ou plusieurs enzymes hépatiques. Au cours detraitement prolongé par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant,une surveillance régulière de la fonction hépatique est conseillée parmesure de précaution.

Interrompre le traitement par DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimégastro-résistant lors d’anomalies persistantes ou d’aggravation de lafonction hépatique, lors de signes cliniques d’hépatopathie ou d’autresmanifes­tations (éosinophilie, éruption cutanée…).

Une hépatite peut également se développer sans signes avant-coureurs lorsd’un traitement par diclofénac.

La prudence est de rigueur en cas d'utilisation de DICLOFENAC MYLAN 50 mg,comprimé gastro-résistant chez des patients souffrant de porphyrie hépatique,car le traitement pourrait déclencher une crise.

Interactions avec les autres AINS

L'utilisation concomitante de DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimégastro-résistant avec d'autres AINS administrés par voie systémique y comprisles inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygenase 2 (cox-2), doit être évitéeen raison d’effets indésirables.

Signes d’infections masqués

Comme les autres AINS, DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistantpeut masquer les signes et symptômes d'infection en raison de ses propriétésphar­macodynamiques.

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formulesanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (jaune orangé S) et peutprovoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.à.d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Risque lié à l’hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, lesantagonistes de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins,elles peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu’elles sont associées àd’autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

Anticoagulants et agents antiplaquettaires :

Il est recommandé d'être prudent car l'administration concomitante pourraitaugmenter le risque hémorragique. Bien qu'il ressorte des études cliniques quele diclofénac n'exerce aucune influence sur l'activité des anticoagulants, descas témoignant d’un risque accru d'hémorragie en cas d'utilisation­concomitante de diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés. Lespatients recevant ce type de traitement doivent être étroitement suivis.

L’administration simultanée de diclofénac avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l’état clinique et biologique dumalade.

+ Mifamurtide

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression dela muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires nonstéroïdiens).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens

Majoration du risque d’effets indésirables au niveau gastro-intestinalnotamment des risques ulcérogène et hémorragique digestifs (voirrubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les anti‑inflammatoires non stéroïdiens).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance cliniqueétroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l’excrétion rénale du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement lalithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et aprèsl’arrêt de l’anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation de laconcentration plasmatique de méthotrexate).

Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant lediclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitementpar méthotrexate.

+ Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestives.

+ Pémétrexed (en cas de fonction rénale faible à modérée)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

+ Anticoagulants (autres que les anticoagulants oraux, les héparines de baspoids moléculaire et apparentés, les héparines non fractionnées) etantiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS). Bien qu’aucune investigation n’aitdémontré une influence du diclofénac sur l’action des anticoagulants, descas isolés d’augmentation du risque hémorragique chez des patients traitéspar une association concomitante de diclofénac et d’anticoagulants ont étérapportés.

Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique etbiologique étroite est recommandée.

+ Ciclosporine

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Le diclofénac, comme les autres AINS, agissant sur les prostaglandines auniveau rénal, peut augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine. Il doitêtre prescrit à des doses inférieures à celles utilisées chez les patientsnon traités par la ciclosporine.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistesdes récepteurs de l’angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrice due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens).Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, comme avec d’autres AINS, possibilité de réduction del’effet des médicaments antihypertenseurs comme les bêtabloquants et lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion.

La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez lespatients traités par une association de diclofénac avec des médicamentsan­tihypertenseur­s, notamment chez les sujets âgés.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association, particulièrement avec lesinhibiteurs de l’enzyme de conversion, du fait de l’augmentation du risquede néphrotoxicité.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires, ayant pour conséquence une augmentation des concentration­splasmatiques de méthotrexate).

Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les premières semaines del’association.

Surveillance accrue en cas d’altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Il est recommandé de prendre des précautions lorsque des AINS, incluant lediclofénac, sont administrés moins de 24 heures avant ou après un traitementpar méthotrexate.

+ Pémétrexed (en cas de fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tacrolimus

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued'insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique, notamment gastro-intestinal.

+ Antidiabétiques

Les études cliniques ont montré que le diclofénac peut être administréen même temps que des antidiabétiques oraux sans influencer leur effetclinique. Des cas isolés d'effets hypoglycémiques ou hyperglycémiqu­esnécessitant des modifications de la posologie des antidiabétiques au cours dutraitement par le diclofénac ont toutefois été signalés. C'est pourquoi, parmesure de précaution, il est recommandé de surveiller la glycémie au cours dutraitement concomitant.

+ Autres hyperkaliémiants (dont le triméthoprime)

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale (voirrubrique 4.4).

Surveillance régulière de la kaliémie.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l’effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Digoxine

En cas d'utilisation concomitante, le diclofénac peut entraîner uneaugmentation de la digoxinémie. Il est recommandé de surveiller ladigoxinémie.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’effets indésirables au niveau gastro-intestinalnotamment des risques d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4)

+ Héparines de bas poids moléculaires et apparentés, héparines nonfractionnées (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Inhibiteurs du cytochrome CYP2C9

La prudence est recommandée lors de l’administration simultanée dediclofénac avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (comme le voriconazole).Ceci peut en effet conduire à une augmentation significative du pic deconcentration sérique du diclofénac et donc de son exposition.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

+ Pentoxifylline

Majoration du risque hémorragique.

+ Phénytoïne

Lorsque la phénytoïne est administrée en même temps que le diclofénac,il est recommandé de surveiller les concentrations sériques de phénytoïne enraison d’une augmentation attendue de l’exposition à la phénytoïne.

+ Quinolones

Des cas isolés de convulsions qui pourraient avoir été provoquées parl'utilisation concomitante de quinolones et d'AINS ont été signalés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant a une influence mineuresur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de troubles de lavision, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du système nerveuxcentral, il est recommandé de s'abstenir de conduire ou d'utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les données d’essais cliniques et d’études épidémiologiques indiquentconstam­ment une augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels(par exemple infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) associéà un traitement par le diclofénac, particulièrement à forte dose(150 mg/jour) et lors d’administration prolongée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melaena, hématémèse, exacerbationd’une recto-colite ou d’une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportées à la suite de l’administration d’AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Les effets indésirables ci-dessous sont listés selon la classification­MedDRA par système-organe et par ordre décroissant de fréquence selon laconvention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et <1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et< 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

1 Les perforations et hémorragies digestives sont d’autant plusfréquentes que la posologie utilisée est élevée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas de tableau clinique caractéristique résultant dusurdosage en diclofénac. Le surdosage peut entraîner des symptômes telsque :

· céphalées, acouphènes, étourdissements, agitation motrice, secoussesmuscu­laires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges ;

· convulsions surtout chez l’enfant en bas âge ;

· douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée,ulcère gastroduodénal, hémorragie gastro-intestinale ;

· troubles de la fonction hépatique ;

· oligurie.

En cas d'intoxication importante, une insuffisance rénale aiguë et uneatteinte hépatique sont possibles.

· transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé ;

· évacuation rapide du produit ingéré.

La prise en charge de l'intoxication aiguë par des AINS, incluant lediclofénac, repose essentiellement sur des mesures et un traitementsym­ptomatique en cas de complications telles qu’hypotension artérielle,in­suffisance rénale, convulsions, affection gastro-intestinale ou dépressionres­piratoire.

En cas de convulsions, le diazépam ou le phénobarbital peuvent êtreutilisés.

Les mesures spéciales telles que la diurèse forcée, la dialyse ou latransfusion de culots globulaires ne sont probablement d'aucune utilité pouréliminer les AINS, incluant le diclofénac, en raison de leur forte liaison auxprotéines et de leur important métabolisme.

L'administration de charbon actif peut être envisagée après l'ingestiond'une dose potentiellement toxique et une vidange gastrique (par exemple,vomis­sements, lavage gastrique) après l'ingestion d'une dose potentiellemen­tmortelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTIRHUMATISMAUX NONSTEROÏDIENS, code ATC : M01AB05.

DICLOFENAC MYLAN 50 mg, comprimé gastro-résistant contient du diclofénacsodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatisma­les,anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques. Son mécanisme d’actions’appuie essentiellement sur l’inhibition, expérimentalement prouvée, dela biosynthèse des prostaglandines, substances jouant un rôle majeur dans lagenèse de l’inflammation, de la douleur et de la fièvre.

In vitro, à des concentrations équivalentes à celles atteintes chezl’homme, le diclofénac sodique n’inhibe pas la biosynthèse desprotéoglycanes dans le cartilage.

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires etanalgésiques du diclofénac se traduisent sur le plan clinique par unsoulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et à lamobilisation, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par uneamélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, lediclofénac soulage rapidement les douleurs spontanées et à la mobilisation etréduit l’œdème d’origine inflammatoire ainsi que l’œdème d’originetrau­matique.

L’effet analgésique du diclofénac a été démontré lors d’essaiscliniques sur les douleurs modérées à sévères non rhumatismales.

Des études cliniques ont aussi démontré une action du diclofénac sur lesdouleurs et la diminution de l’importance des saignements dans ladysménorrhée primaire.

L’expérience clinique du diclofénac chez l’enfant atteint d’arthritejuvénile rhumatoïde (AJR) ou arthrite juvénile idiopathique (AJI) estlimitée. Un essai clinique d’une durée de 2 semaines mené en groupesparallèles, en double aveugle et randomisé a été réalisé chez des enfantsatteints d’AJR/AJI âgés de 3 à 15 ans. Au cours de cet essai,l’efficacité et la sécurité d’utilisation d’une dose de diclofénac de2 à 3 mg/kg de poids corporel ont été comparées à celles de l’acideacétyl­salicylique (AAS, dose quotidienne de 50 à 100 mg/kg de poidscorporel) et d’un placebo (15 patients/grou­pe). Globalement, uneamélioration a été observée chez 11/15 patients traités par le diclofénac,6/12 patients traités par l’aspirine et 4/15 patients traités par leplacebo, la différence étant statistiquement significative (p<0,05). Lenombre de jointures molles a diminué chez les patients traités avec lediclofénac et l’aspirine mais a augmenté chez les patients du groupeplacebo.

Dans une seconde étude clinique, d’une durée de 6 semaines menée engroupes parallèles, en double aveugle et randomisée, l’efficacité dudiclofénac (dose quotidienne de 2 à 3 mg/kg de poids corporel, n=22) étaitcomparable, chez des enfants atteints d’AJR/AJI âgés de 4 à 15 ans, àcelle de l’indométhacine (dose quotidienne de 2 à 3 mg/kg de poidscorporel, n=23).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le diclofénac sous forme de comprimé gastro-résistant est complètementabsorbé après son passage au niveau de l’estomac. Bien que l'absorption soitrapide, le début de celle-ci peut être retardé par l’enveloppegastro-résistante du comprimé.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heuresaprès l’administration et se situent autour de 1,5 microgrammes/mL pour uncomprimé à 50 mg. La quantité absorbée est proportionnelle (de manièrelinéaire) à la dose administrée.

L’absorption d’un comprimé dans l’estomac est plus lente lorsqu’ilest administré au cours ou après un repas que lorsqu’il est administréavant un repas. Cependant, la quantité de diclofénac absorbée demeure lamême dans ces 2 cas.

Lors du premier passage hépatique (effet de premier passage), 50 % de ladose de diclofénac sont métabolisés.

L’aire sous la courbe (AUC) qui suit l’administration par voie orale ourectale correspond à environ la moitié de celle obtenue aprèsl’adminis­tration d’une dose équivalente par voie intraveineuse ouintramusculaire.

L’administration de doses répétées ne modifie pas les données depharmacociné­tique. Aucune accumulation du produit n’est attendue si lesdélais d’attente entre les différentes prises sont respectés.

Chez les enfants recevant des doses équivalentes (en mg/kg de poidscorporel) les concentrations plasmatiques atteintes sont semblables à cellesobtenues chez l’adulte.

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %),majorita­irement à l’albumine (99,4 %). Le calcul du volume de distributionap­parent donne des valeurs se situant entre 0,12 et 0,17 L/kg.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentration­smaximales sont atteintes 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vieapparente d’élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures. Lesconcentrations de substance active dans le liquide synovial sont plus élevéesque les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique; elles le restent pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 h.

Une faible concentration de diclofénac (100 ng/mL) a été détectée unefois dans le lait maternel d’une femme en période d’allaitement. La doseingérée par l’enfant nourri avec ce lait maternel a été estimée à unedose équivalente à 0,03 mg/kg/jour.

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement,es­sentiellement au niveau du foie.

La biotransformation du diclofénac s’effectue en partie parglucurocon­jugaison de la molécule inchangée mais surtout par hydroxylation etpar méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différentsméta­bolites phénoliques (3’‑hydroxy, 4’‑hydroxy, 5‑hydroxy,4’,5‑di­hydroxy et 3’‑hydroxy‑4’‑mét­hoxy diclofénac) qui sontéliminés pour la plupart sous forme glycuroconjuguée. Deux de cesmétabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degrénettement moindre que le diclofénac.

La demi-vie d’élimination plasmatique du diclofénac inchangé estd’environ 1 à 2 heures. La clairance plasmatique totale est d’environ263 ± 56 mL/minute (valeur moyenne ± écart-type). Quatre des métabolites,dont les deux biologiquement actifs, ont également une demi-vie plasmatiquebrève de 1 à 3 heures. Un autre métabolite, le3’‑hydroxy-4’‑méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettementplus longue mais il est pratiquement inactif.

L’excrétion est à la fois urinaire et fécale.

Environ 60 % de la quantité administrée est éliminée dans les urinessous forme de conjugué glucuronide de la molécule native et de métabolites,dont la plupart sont convertis en conjugués glucuronides.

Moins de 1 % du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Lereste est éliminé sous forme de métabolites, par voie biliaire dansles fèces.

La cinétique du diclofénac est linéaire dans l'intervalle de doses 25 à150 mg.

Population gériatrique

Aucune relation significative n’a été observée entre l’âge despatients et l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion dumédicament.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique ne permet pas deconclure à une accumulation de la substance active inchangée quand on appliquele schéma posologique habituel. Lorsque la clairance de la créatinine estinférieure à 10 mL/min, la concentration plasmatique théorique desmétabolites à l’état stationnaire est approximativement 4 fois supérieureà celle qu’on enregistre chez les sujets sains. Cependant, les métabolitessont finalement éliminés par voie biliaire.

Insuffisance hépatique

En présence d’une altération de la fonction hépatique (hépatitechronique, cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme dudiclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité aiguë, de toxicité en administration répétée,de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas révélé de risque lié àl'utilisation du diclofénac aux doses thérapeutiques chez l'Homme. Il n'a pasété décelé de potentiel tératogène au diclofénac chez la souris, le ratou le lapin. Le diclofénac n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat ;le développement prénatal, périnatal et postnatal de la descendance n'a pasété affecté.

L’administration d’AINS (dont le diclofénac) a inhibé l’ovulationchez le lapin, la nidation et le développement du placenta chez le rat, et aconduit à la fermeture prématurée du canal artériel chez la rate gestante.A des doses toxiques de diclofénac pour la mère, il a été observé desdystocies, des gestations prolongées, des diminutions de la survie fœtale etdes retards de développement intra‑utérin chez le Rat. Les faibles effets dudiclofénac sur les paramètres de la reproduction, sur la naissance ainsi quesur la constriction du canal artériel in utero sont des conséquencesphar­macologiques de cette classe d’inhibiteurs de la synthèse desprostaglandines (voir rubriques 4.3 et 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone,amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, acryl-eze yellow (copolymère d'acide méthacrylique de type C,talc, citrate de triéthyle, silice colloïdale anhydre, bicarbonate de sodium,lauril­sulfate de sodium, FD et C jaune n°6/ Sunset yellow FCF laque aluminique38 – 42 %, dioxyde de titane, laque aluminique de jaune quinoléine 18 –24 %, oxyde de fer jaune), cire de carnauba.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés en flacon (PE) muni d'un bouchon en polyuréthane.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 291 0 9 : 30 comprimés en flacon (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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