DIGOXINE NATIVELLE 5 microgrammes/0,1 ml, solution buvable, en gouttes - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIGOXINE NATIVELLE 5 microgrammes/0,1 ml, solution buvable en gouttes

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Digoxine.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Pour 100 ml

1 ml de solution contient 0,05 mg de principe actif

Excipient à effet notoire : alcool, parahydroxybenzoate de méthyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Insuffisance cardiaque.

· troubles du rythme supraventriculaire: ralentissement ou réduction de lafibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

Le traitement est commencé par une dose initiale administrée en une prise.Il est suivi 8 heures plus tard par des doses d'entretien reparties en 2 ou3 prises par 24 heures: le tiers de la dose initiale est administré toutesles 8 heures. Les doses varient, non pas en fonction de la gravité apparentede l'affection à traiter mais avec le poids de l'enfant.

Posologie de la digoxine par voie orale chez l'enfant à fonction rénalenormale.

En cas d'insuffisance rénale, ce qui s'observe souvent dans lescardiopathies gauches par réduction du débit artériel rénal et qu'on peutgrossièrement apprécier par la détermination du taux de créatininémie oud'azotémie, on doit réduire la dose d'entretien en lui appliquant uncoefficient d'autant plus sévère que l'insuffisance rénale estplus grave.

Le dosage de la digoxine plasmatique est nécessaire pour adapter laposologie, notamment vers la fin de la première semaine, dans les formessévères ou de traitement difficile et chez le nouveau-né (surtout de moins de72 h, chez lequel la fonction rénale n'est pas facile à apprécier). Ladigoxinémie doit être mesurée lorsqu'un surdosage est à redouter (en casd'insuffisance rénale en particulier) ou lorsqu'une majoration des dosesparaît nécessaire (action insuffisante des doses usuelles).

Le prélèvement (par microméthode) doit être fait à l'équilibre,c'est-à-dire à la fin de la 1ère semaine, et au moins 8 heures après ladernière prise.

Les concentrations préconisées se situent entre 2 et 3 ng/ml (soit2,55 et 3,8 nmol/l) pour les nourrissons de moins de 2 ans et entre 1 et2 ng/ml (soit 1,3 et 2,55 nmol/l) pour les enfants au dessus de 2 ans. Ilest prudent de ne pas dépasser ces valeurs.

Voie orale (soluté oral à usage pédiatrique).

Le flacon de soluté est accompagné d'une pipette-doseuse, graduée envingtièmes de millilitre (0,05 ml). 1 ml contient 0,05 mg soit50 microgrammes (mcg) de digoxine.

Le produit doit être administré directement dans la bouche du nourrisson oude l'enfant à l'aide de la pipette-doseuse, et non dans le biberon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

· blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré nonappareillés,

· hyperexcitabilité ventriculaire (notamment extrasystoles) survenant quandle malade est encore sous l'action d'un digitalique (voir rubrique 4.4),

· tachycardies atriales (flutter, tachysystolie) et fibrillation auriculaireassociée à un syndrome de Wolff-Parkinson-White,

· tachycardie et fibrillation ventriculaires,

· hypokaliémie non corrigée,

· association au sultopride, au calcium (sels de) voie IV, au millepertuis(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

L'arrêt des digitaliques est impératif en cas d'hyperexcita­bilitéventricu­laire (notamment extrasystoles) liée à une hypersensibilité, à unsurdosage ou à une hypokaliémie.

Il est conseillé d'arrêter le traitement 3 jours (2 demi-vies) avant unchoc électrique.

Ce médicament est généralement déconseillé en association à lamidodrine (voir rubrique 4.5).

Précautions d'emploi

Ce médicament doit être utilisé avec prudence en cas de cardiomyopathi­ehypertrophique et cardiomyopathie restrictive.

Une surveillance attentive du traitement, avec contrôle ECG, estrecommandée, en particulier en cas de :

· insuffisance rénale sévère; il est alors nécessaire d'ajuster laposologie en fonction de la clairance de la créatinine,

· insuffisance hépatique sévère.

Une surveillance clinique et électrocardio­graphique attentive estégalement recommandée en début de traitement:

· dans les insuffisances cardiaques avec B.A.V. du 1° degré,

· lorsque la sensibilité aux digitaliques est accrue (hypoxie parinsuffisance respiratoire, hypothyroïdie, hypercalcémie).

Insuffisance cardiaque évoluée

Dans les insuffisances cardiaques évoluées, une surveillance rigoureuseclinique et électrocardio­graphique est indispensable; en cas d'insuffisance­cardiaque évoluée, l'association à un traitement diurétique intense doitfaire surveiller rigoureusement la kaliémie car l'hypokaliémie majore l'actionde la digoxine sur l'hyperexcitabilité ventriculaire.

A ce stade de l'insuffisance cardiaque, une insuffisance rénalefonctionnelle est souvent associée; cela justifie une surveillance de ladigoxinémie et une adaptation des doses en conséquence.

L'hospitalisation avec surveillance stricte de l'ECG est souvent nécessairepour rechercher des signes d'hyperexcitabilité justifiant l'arrêt dutraitement (bigéminisme ventriculaire, salves de tachycardieven­triculaire).

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie augmentant fortement la toxicité des digitaliques, onrecherchera l'existence de facteurs favorisants: diurétiques hypokaliémian­ts,laxatifs stimulants, corticoïdes, amphotéricine B (voie I.V.); au besoin,avant traitement, une kaliémie sera effectuée et une éventuelle hypokaliémieco­rrigée; en cours de traitement la kaliémie sera périodiquemen­tcontrôlée.

Chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal, il est important de surveillerla kaliémie régulièrement. Chez ces patients, une surveillance clinique(voire biologique) de l'état d'hydratation est également nécessaire.

Anesthésie générale

Le médecin traitant doit informer l'anesthésiste réanimateur de la prisede digoxine. Les anesthésiques interagissent avec les digitaliques. De plus,l'hypoxie, l'alcalose et l'hypokaliémie majorent les effets desdigitaliques.

Une surveillance du ionogramme sanguin et de la digoxinémie estrecommandée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desanticholines­térasiques, de la pilocarpine… etc.

(voir rubrique 4.3)

+ Calcium (sels de) (voie I.V.)

Risque de troubles du rythme graves, voire mortels.

+ Millepertuis

Diminution de la digoxinémie, en raison de l'effet inducteur enzymatique dumillepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet,dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (décompensati­ond'une insuffisance cardiaque). En cas d'association fortuite, ne pas interromprebru­talement la prise de millepertuis mais contrôler les concentration­splasmatiques (ou l'efficacité) de la digoxine avant puis après l'arrêt dumillepertuis.

+ Sultopride

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

(voir rubrique 4.4)

+ Midodrine (sympathomimétique alpha)

Troubles de l'automatisme (majoration de l'effet bradycardisant de lamidodrine) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et/ouintraven­triculaire.

Si cette association ne peut être évitée, renforcer la surveillancecli­nique et ECG.

+ Amiodarone

Dépression de l'automatisme (bradycardie excessive) et troubles de laconduction auriculo-ventriculaire. En cas d'utilisation de la digoxine,augmen­tation de la digoxinémie par diminution de la clairance de ladigoxine.

Surveillance clinique et E.C.G. et éventuellement, adapter la posologie desdigitaliques.

+ Calcium (sels) (voie orale) en particulier en cas d'association avec lavitamine D. Risque de troubles du rythme.

Surveillance clinique, et, s'il y a lieu, contrôle de l'ECG et de lacalcémie.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine etdiminution de la digoxinémie. Prudence dans l'interprétation desconcentrations plasmatiques.

+ Cholestyramine

Diminution de l'absorption digestive des digitaliques.

Prendre ces médicaments à distance des digitaliques (plus de 2 heures sipossible).

+ Clarithromycine, érythromycine

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par la clarithromycine ou l'érythromycine et après son arrêt.

+ Hydroquinidine, quinidine (et par extrapolation, le deslanoside)

Trouble de l'automatisme (arythmie), dépression de l'automatisme(bra­dycardie excessive) et troubles de la conduction auriculo-ventriculaire. Deplus, augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance de ladigoxine.

Surveillance clinique et ECG. En cas de réponse inattendue, contrôler ladigoxinémie et adapter la posologie.

+ Hypokaliémants

Amphotéricine B (voie I.V.), corticoïdes (gluco, minéralo) saufhydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison(voie générale), diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés),tétra­cosactide, laxatifs stimulants.

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance clinique, contrôle de la kaliémie et s'il y alieu, E.C.G.

+ Itraconazole

Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles durythme: diminution de l'élimination.

Surveillance clinique, et, s'il y a lieu, de l'E.C.G. et de la digoxinémieavec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement parl'Itraconazole et après son arrêt.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (saufsultopride): antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine,diso­pyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),sul­topride (neuroleptique benzamide), certains neuroleptiques (thioridazine,chlor­promazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride,ami­sulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol), autres: cisapride,dip­hémanil, érythromycine IV, mizolastine, spiramycine IV, vincamine IVhalofantrine, pentamidine, moxifloxacine, luméfantrine.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique

+ Ritonavir

Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse,par augmentation de l'absorption de la digoxine ou diminution de sa clairancerénale. Surveillance clinique, et, s'il y a lieu, de l'ECG et de ladigoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.

+Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l'absorption digestive de la digoxine. Prendre les topiquesgastro-intestinaux à distance de la digoxine (plus de deux heures, sipossible).

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la digoxine.

Prendre le sucralfate à distance de la digoxine (plus de 2 heures, sipossible).

+ Sulfasalazine

Diminution de la digoxinémie pouvant atteindre 50 pour cent.

Surveillance clinique, E.C.G. et, éventuellement, contrôle de ladigoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendantle traitement par la sulfasalazine et après son arrêt.

+ Télithromycine

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.Sur­veillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par la télithromycine et après son arrêt.

+ Vérapamil

Bradycardie excessive et bloc auriculo-ventriculaire par majoration deseffets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution del'élimination rénale et extra-rénale.

Surveillance clinique, E.C.G. et, éventuellement, contrôle de ladigoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendantle traitement par le vérapamil et après son arrêt.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de laconduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène ou fœtotoxique de la digoxine.

En clinique, l'utilisation de la digoxine au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparement révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxiquepar­ticulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sontnécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours degrossesse.

Les concentrations mesurées en fin de grossesse sont en général nettementplus faibles que celles retrouvées plusieurs semaines aprèsl'accouche­ment.

En conséquence, l'utilisation de la digoxine ne doit être envisagée aucours de la grossesse que si nécessaire. Un contrôle fréquent desconcentrations plasmatiques est nécessaire, surtout lorsque l'on se rapprochedu terme, afin d'assurer une digitalisation adéquate.

Ce produit passe en très faible quantité dans le lait maternel et donnelieu à des concentrations très inférieures aux doses thérapeutiques­néonatales. Il est possible d'allaiter pendant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Hyperexcitabilité ventriculaire (voir rubrique 4.4). L'arrêt desdigitaliques est indispensable en cas d'hypersensibilité ou de surdosage (voirrubrique 4.4).

· Les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), sont lespremiers symptômes fréquents et précoces de la toxicité digitalique. Ilscessent rapidement à l'arrêt du traitement.

· Troubles de la vision en particulier chez le sujet âgé, devant fairesuspecter un surdosage,

· Troubles psychiatriques (convulsion, délire, hallucinations, psychose) enparticulier chez le sujet très âgé, devant faire suspecter un surdosage.

· Gynécomastie exceptionnelle,

· Manifestations allergiques exceptionnelles (réactions cutanées).

· Thrombopénie, exceptionnelles en dehors d'un surdosage.

· A l'ECG, l'aspect en cupule du segment ST est habituel et traduit uneimprégnation digitalique et nullement un surdosage.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes:

· troubles cardiaques avec perturbation de l'ECG potentiellement gravesvoire mortels: tous les troubles de la conduction et de l'excitabilité peuventêtre observés.

· troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées),cép­halées, vertiges, coloration en jaune de la vision.

Conduite d'urgence:

· dans le cas de surdosage thérapeutique: suppression complète dudigitalique (ce qui suffit le plus souvent à faire disparaître les troubles)et repos au lit. S'abstenir d'antiarythmique ou d'isoprénaline à fortes doses;en cas de bradycardie: atropine; en cas d'hyperexcitabilité myocardique:phé­nytoïne, lidocaïne;

· dans le cas d'intoxication massive: hospitalisation dans un servicespécialisé pour lavage gastrique précoce (moins de 3 heures aprèsingestion), pour surveillance par moniteur cardiaque et montée éventuelled'une sonde endocavitaire en cas de bradycardie ou de troubles sévères de laconduction. Utilisation des anticorps monoclonaux spécifiques Fab.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : GLUCOSIDE CARDIOTONIQUE code ATC : C01AA05(Système cardiovasculaire).

· Augmentation de la contractilité myocardique (effet inotropepositif).

· Diminution de la fréquence sinusale peu marquée et liée de façon plusimportante à l'augmentation du tonus vagal et à la réduction du tonussympathique.

· Ralentissement de la conduction dans le nœud auriculo-ventriculaire, àl'origine du ralentissement des tachycardies supraventriculaires par réductiondu nombre d'influx qui traversent le nœud auriculo-ventriculaire; pas d'actionsur la conduction intraventriculaire.

· Augmentation de l'excitabilité de la fibre myocardique aux dosessuprathé­rapeutiques.

Dans l'insuffisance cardiaque, l'augmentation du débit cardiaque est liéeà l'effet inotrope et à des effets extracardiaques (diminution du tonussympathique) conduisant à la réduction de la pré-charge et de lapost-charge.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption digestive de l'ordre de 70 à 80 %.

Fort pourcentage de digoxine sous forme libre dans le sang non liée auxprotéines plasmatiques (80 %), ce qui explique sa rapidité d'action: débutd'activité, 10 à 30 minutes par voie veineuse, une à deux heuresper os.

Transformations biochimiques au niveau hépatique d'une faible proportion (del'ordre de 10 %) en métabolites dont certains sont actifs.

Elimination essentiellement rénale sous forme non transformée; il existeune étroite corrélation entre la clairance rénale de la digoxine et laclairance de la créatinine.

Facteurs limitant l'activité: reins (90 pour cent), foie(10 pour cent).

Demi-vie plasmatique: 36 heures. L'équilibre est obtenu à partir dusixième jour. Le contrôle de la digoxinémie ne devra être effectuéqu'après ce délai.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol, éthanol à 80 pour cent v/v, parahydroxybenzoate de méthyle,acide citrique monohydraté, phosphate disodique, saccharine sodique, extrait deframboise, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ml en flacon (verre brun) avec seringue doseuse.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.L.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

ITALIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 311 634–1: 60 ml en flacon (verre brun) avec seringue doseuse.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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