DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILANTIN 250 mg/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phénytoïnesodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...250,00 mg

Pour un flacon.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 5 ml de phénytoïne sodique contient 2.072 g depropylène glycol, 400.0 mg d’éthanol (10% v/v) et 22.04 mg de sodium (voirrubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1) en neurologie

Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, enmonothérapie ou en association.

Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après interventionne­urochirurgica­le ou chez des traumatisés crâniens graves quandl'adminis­tration orale de la phénytoïne est impossible.

2) en cardiologie

Troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique en casde besoin : échec ou intolérance aux traitements de référence.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

1) en neurologie :

Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, enmonothérapie ou en association.

Dose de charge

Chez l'adulte : 18 mg/kg

Chez l'enfant : 10 à 15 mg/kg

Chez le nouveau-né : 8 à 12 mg/kg

Chez la personne âgée : 10 à 15 mg/kg

En cas d'inefficacité cette dose de charge peut être suivie par une ouplusieurs doses de 5 mg/kg, sans dépasser 30 mg/kg/24 heures et souscontrôle des taux plasmatiques.

Vitesse d'administration

1 mg/kg/min, sans dépasser 50 mg/min (chez l'adulte et chez l'enfant),25 mg/min (chez la personne âgée).

La dose de charge sera administrée en 20–60 minutes.

Traitement d'entretien

Après 6–12 heures et tant que l'administration orale est impossible :

Chez l'adulte : 7 à 10 mg/kg/24 h

Chez le nouveau-né : 3 à 5 mg/kg/24 h

Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après interventionne­urochirurgica­le ou chez des traumatisés crâniens graves quandl'adminis­tration orale de la phénytoïne est impossible.

Chez les patients ne recevant pas déjà de phénytoïne par voieorale :

La posologie est la même que dans l'état de mal constitué (dose de charge,suivie de doses calculées en fonction des concentrations plasmatiquesob­tenues).

Chez les patients recevant déjà de la phénytoïne par voie orale :

Dose initiale de 9 mg/kg, suivie de doses calculées en fonction desconcentrations plasmatiques obtenues.

2) en cardiologie :

200 à 1000 mg en IV lente sans dépasser 50 mg par minute.

Posologie dans les populations particulières

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patients âgés : la clairance de la phénytoïne tend à diminuer avecl'âge et il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles ou moinsfréquentes (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques –Populations particulières – Âge).

Voie intraveineuse exclusive.

La phénytoïne par voie parentérale peut être administrée en bolusintraveineux lent ou par perfusion intraveineuse. Une perfusion rapide peutêtre associée à des effets indésirables cardiovasculaires (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

En raison des risques de toxicité cardiaque et locale associés à laphénytoïne par voie intraveineuse, la phénytoïne par voie orale doit êtreutilisée dès que possible.

DILANTIN peut-être injecté directement, mais il est préférable de lediluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour obtenir uneconcentration voisine de 5 mg/ml. DILANTIN ne doit pas être ajouté à duglucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque deprécipitation. En raison du risque de toxicité locale, la solution serainjectée dans une grosse veine périphérique ou centrale avec une aiguille ouun cathéter de gros calibre, de préférence avec une seringue électrique. Unevoie veineuse particulière lui sera réservée à cause d'un risque deprécipitation si d'autres substances lui étaient ajoutées. Avantl’adminis­tration, la perméabilité du cathéter IV doit être testée avecune solution saline stérile. Chaque injection de DILANTIN solution injectabledoit être suivie par une injection de solution saline stérile dans la mêmeaiguille ou cathéter afin de limiter l'irritation veineuse locale due au pH dela solution de DILANTIN (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi, toxicité locale (incluant le syndrome du gantpourpre)).

Surveillance :

Vérifier le pouls et la tension artérielle, toutes les deux minutes. Unebaisse de la tension artérielle, une bradycardie doivent impérativement faireralentir le débit de l'injection.

Une surveillance continue ou subcontinue de l'électrocardi­ogramme estfortement conseillée, surtout chez les personnes âgées ou à risque. Oncherchera à identifier tout signe de détresse respiratoire. Un dosage des tauxsériques de phénytoïne peut être nécessaire lors de la prise en charge d'unétat de mal épileptique et de l'établissement du traitement d'entretien.

D'autres mesures incluant l'administration concomitante par voie injectabled’une benzodiazépine ou d'un barbiturique à demi-vie courte peuvent êtrenécessaires pour contrôler rapidement les crises épileptiques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Par voie orale, la phénytoïne affecte l’automatisme ventriculaire­.L’usage de phénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardiesi­nusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventri­culaire du deuxièmeet du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams.

· En association avec les substances actives suivantes : cobicistat,da­clastavir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir + elbasvir, isavuconazole,le­dipasvir, lurasidone, midostaurine, millepertuis, ombistavir + paritaprévir,ril­pivirine, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La voie intramusculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de malépileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ24 heures.

Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si DILANTIN estdilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé (voirrubrique 4.2).

Respecter la vitesse d'injection (voir rubrique 4.2) : 1 mg/kg/min, sansdépasser 50 mg/min (chez l’adulte et chez l’enfant), 25 mg/min (chez lapersonne âgée).

Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement leproduit.

Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant ladose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'uneinte­raction avec un autre médicament est possible.

En raison d'une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne chez lespatients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique ou chez ceux quisouffrent d'hypoalbuminémie, l'interprétation des concentrations plasmatiquesde la phénytoïne totale doit être faite avec précaution. La concentration dephénytoïne libre peut être élevée chez les patients avec unehyperbiliru­binémie. L’évaluation de la concentration de phénytoïne librepeut être plus pertinente dans ces populations de patients.

En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales,pouvant aller jusqu'à la nécrose.

La phénytoïne peut précipiter ou aggraver les absences et les crisesmyocloniques.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivied'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crisechez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées danscertaines maladies épileptiques.

En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuventêtre : un choix de médicament mal approprié vis-à-vis des crises ou dusyndrome épileptique du patient, une modification du traitementanti­épileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique aveccelui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autreexplication qu'une réaction paradoxale.

Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalementin­terrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises,incluant l'état épileptique.

Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par unmédicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devraêtre réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lorsqu'unarrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place untraitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique oud'hypersensi­bilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être untraitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés del'hydantoïne.

Des études cas-témoins et d'association pangénomique menées chez despatients taïwanais, japonais, malaisiens et thaïlandais ont mis en évidenceun risque accru d’évènements indésirables cutanés graves (EICG) chez lesporteurs du variant CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée.

Une hypotension peut survenir.

Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment des arythmies incluantune bradycardie, un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaireet une fibrillation ventriculaire, ainsi que des décès ont été rapportés.Dans certains cas, ces arythmies cardiaques ont induit des asystolies/arrêtscar­diaques et provoqué la mort. Les complications cardiaques graves ont étérapportées le plus souvent chez les sujets âgés ou les patients en trèsmauvais état général. Des effets indésirables cardiaques ont égalementété rapportés chez des adultes et des enfants sans cardiopathie sous-jacenteou comorbidités et aux doses et débits de perfusion recommandés. Parconséquent, une surveillance cardiaque étroite (y compris une surveillance dela fonction respiratoire) est nécessaire lors de l’administration de doses decharge de phénytoïne par voie IV. Il peut être nécessaire de réduire ledébit de perfusion ou d’arrêter l’administration.

La phénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une hypotension et/ou une insuffisance cardiaque sévère.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Uneméta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur desantiépileptiques a également montré une légère augmentation du risqued'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pasconnues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'uneaugmentation de ce risque pour la phénytoïne.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Le syndrome d’hypersensibilité (SHS) ou réaction médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapporté chez lespatients prenant des antiépileptiques, y compris la phénytoïne. Certaines deces réactions ont provoqué la mort ou engagé le pronostic vital.

Généralement mais pas toujours, le SHS/DRESS inclut une fièvre, uneéruption cutanée et/ou une lymphadénopathie en association avec d’autresatteintes d’organes, comme une hépatite, une néphrite, des anomalieshéma­tologiques, une myocardite, une myosite ou une pneumopathie. Les premierssymptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autresmanifes­tations courantes incluent une arthralgie, un ictère, unehépatomégalie, une leucocytose et une éosinophilie.

Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir lepolymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plusde 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expériencesug­gèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plussévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ouayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicamentanti­épileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'untel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, sonremplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnesainsi qu'une prise en charge adaptée.

La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables cutanésgraves, rares et menaçant le pronostic vital, tels que pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG), dermatite exfoliative, syndrome deStevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET) et DRESS (voirrubrique 4.8 « Effets indésirables »).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactionscutanées et être suivis attentivement.

Le risque de survenue d’un SSJ ou d’une NET est le plus élevé pendantles premières semaines de traitement.

La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'unefièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical estindispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la miseen place d'un traitement alternatif (cf. mention arrêt brutal). Après uneréaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'uneré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et lesmédicaments apparentés seront contre indiqués.

Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentessuggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussimajoré lors de traitement par la phénytoïne chez les patients porteurs d'unvariant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plusfréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilancedoit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cettevariation génétique du fait de leurs origines. Un autre antiépileptique doitleur être proposé.

Angiœdème

Des cas d’angiœdèmes ont été rapportés chez des patients traités parde la phénytoïne. Le traitement doit être interrompu immédiatement si dessymptômes tels que des gonflements au niveau de la face, de la bouche et desvoies respiratoires supérieures apparaissent (voir rubrique 4.8 « Effetsindésira­bles »).

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites auniveau du site d’injection avec ou sans extravasation du produit. Desœdèmes, des décolorations et des douleurs distales au site d’injection(décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi été rapportés àla suite d’une injection périphérique intraveineuse de phénytoïne.L’i­rritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à unenécrose étendue et à une épidermolyse. Le syndrome peut ne se développerque plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômespuisse être spontanée, des cas de nécrose de la peau et d’ischémie desmembres ont été rapportés et ont requis certaines interventions comme unefasciotomie, une greffe de peau et dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte telle qu’une injection sous-cutanée oupéri-vasculaire doit être évitée.

L’administration intramusculaire de phénytoïne peut causer une douleur,une nécrose et la formation d’un abcès au niveau du site d’injection (voirrubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Des concentrations élevées prolongées de phénytoïne au-delà des dosesthérapeutiques peuvent entraîner, des états confusionnels tels que «délires », « psychoses » ou « encéphalopathies ou rarement, desperturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses et/ou une atrophiecérébe­lleuse.

Métabolisme du CYP2C9

La phénytoïne est métabolisée par l'enzyme CYP450 CYP2C9. Les patientsporteurs des variants CYP2C9*2 ou CYP2C9*3 à activité enzymatique diminuée(méta­boliseurs intermédiaires ou lents des substrats du CYP2C9) peuventprésenter un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques dephénytoïne et de toxicité ultérieure. Chez les patients connus pour êtreporteurs des allèles CYP2C9*2 ou *3 à activité enzymatique réduite, unesurveillance étroite de la réponse clinique est conseillée et unesurveillance des concentrations plasmatiques de phénytoïne peut êtrenécessaire.

Excipients à effet notoire :

Ethanol :

Ce médicament contient 10% de volume d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 400.0 mg d’alcool pour 5 ml de solution.

La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptibled'avoir un effet chez les adultes et les adolescents, et est peu susceptibled'avoir un effet notable chez les enfants. Chez les jeunes enfants, certainseffets peuvent survenir comme par exemple la somnolence.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effetsd’autres médicaments.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament est à prendre en compteavant administration chez les femmes enceintes ou allaitant et les personnesdépen­dantes à l’alcool.

La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylèneglycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol etinduire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayantune capacité métabolique faible ou immature.

Propylène glycol :

Ce médicament contient 2,072 g de propylène glycol pour 5 ml desolution.

A partir d’un seuil de 1 mg/kg/jour de propylène glycol,l’admi­nistration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcooldéshy­drogénase comme l’éthanol, y compris de tout autre médicamentcontenant du propylène glycol, peut induire des effets indésirables graveschez les nouveau-nés.

A partir d’un seuil de 50 mg/kg/jour de propylène glycol,l’admi­nistration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcooldéshy­drogénase comme l’éthanol, y compris de tout autre médicamentcontenant du propylène glycol, peut induire des effets indésirables graveschez les enfants âgés de moins de 5 ans.

Le rapport bénéfice / risque doit être évalué pour les nouveau-nés etles enfants âgés de moins de 5 ans.

Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, à partird’un seuil de 50 mg/kg/jour de propylène glycol, son administration auxpatientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas (voirrubrique 4.6).

Une utilisation prolongée de plus de 24 heures peut entrainer une toxicitéau propylène glycol (hémolyse, dépression du système nerveux central,hyperos­molalité, acidose lactique et insuffisance rénale), en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatiqueprée­xistante ou en cas de co-administration avec tout autre médicamentcontenant du propylène glycol ou un substrat de l’alcool déshydrogénase. Latoxicité du propylène glycol doit être surveillée chez les patientstraités, notamment par la mesure du trou osmolaire ou anionique.

À partir d’un seuil de 50 mg/kg/jour de propylène glycol, unesurveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance­rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effetsindésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’undysfoncti­onnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénaleaiguë et une dysfonction hépatique.

Sodium :

Ce médicament contient 22.04 mg (0 .96 mmol) de sodium pour 5 ml desolution, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ces interactions concernent pour la plupart la prise orale prolongée dephénytoïne et non son administration parentérale en urgence. Toutefois, detelles interactions peuvent modifier la concentration du médicament dansl'organisme dès l'administration d'une dose de charge et surtout pendant laphase suivante d'ajustement de la posologie. Une détermination desconcentrations sériques est alors particulièrement utile. Si ces interactionsse situent au stade de la transformation des médicaments par le foie, ilconviendra de se méfier des molécules qui, comme la phénytoïne, sont dessubstrats du CYP2C.

+ Cobicistat

Risque de diminution de l’efficacité du cobicistat par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur.

+ Daclatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de daclatasvir par augmentation deson métabolisme hépatique par l'inducteur.

+ Dasabuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir parl’inducteur

+ Delamanid

Diminution des concentrations plasmatiques de delamanid par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Grazoprevir + Elbasvir

Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir parl’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Isavuconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Ledipasvir

Diminution importante des concentrations plasmatiques du lédipasvir paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteurenzy­matique.

+ Lurasidone

Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Midostaurine

Diminution des concentrations de midostaurine par l’inducteuren­zymatique.

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'anticonvul­sivant.

+ Ombitasvir + Paritaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentationde son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Rilpivirine

Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Sofosbuvir

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir pardiminution de son absorption intestinale par l’inducteur.

+ Velpatasvir

Diminution des concentrations plasmatiques de velpatasvir par l’inducteur,avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Voxilaprévir

Diminution des concentrations plasmatiques du voxilaprévir par l’inducteuravec risque de perte d’efficacité.

+ Abiratérone

Diminution notable des concentrations plasmatiques de l’abiratérone, avecrisque de moindre efficacité.

+ Amiodarone

Majoration du risque de troubles du rythme ventriculaire par potentialisationdes effets antiarythmiques, ainsi que des effets indésirables neurologiques,par diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne parl’amiodarone.

+ Anticoagulants oraux (par exemple, rivaroxaban, dabigatran, apixaban,edoxaban)

Diminution des concentrations plasmatiques des anticoagulants oraux parl’anticonvul­sivant inducteur enzymatique avec risque de diminution del’effet thérapeutique.

+ Aprémilast

Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution deson métabolisme par l’inducteur.

+ Aprépitant

Risque de diminution très importante des concentrations d’aprépitant.

+ Bédaquiline

Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Bocéprévir

Risque de diminution très importante des concentrations plasmatiques debocéprévir.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique etbiologique régulière, notamment en début d’association.

+ Bosentan

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de bosentan.

+ Cimétidine ≥ 800 mg/j

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avecpossibilité d’apparition des signes habituels de surdosage.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuellede sa posologie pendant le traitement par la cimétidine et aprèsson arrêt.

+ Cyclophosphamide

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actifdu cyclophosphamide par le millepertuis, et donc de sa toxicité.

+ Cyprotérone (dans son utilisation comme contraceptif hormonal)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulierde type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Cytotoxiques

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Disulfirame

Augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques dephénytoïne avec signes toxiques (inhibition de son métabolisme).

Si elle ne peut être évitée, contrôle clinique et contrôle desconcentrations plasmatiques pendant le traitement par disulfirame et aprèsson arrêt.

+ Docetaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Dolutégravir (en cas de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Dronédarone

Diminution importante des concentrations de dronédarone par augmentation deson métabolisme sans modification notable du métabolite actif.

+ Estroprogestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l'inducteur.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt del’inducteur.

+ Etoposide

Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide parl’inducteur.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptationéven­tuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

+ Fentanyl

Diminution des concentrations plasmatiques de fentanyl par augmentation deson métabolisme hépatique par l’anticonvulsivant.

Préférer un autre morphinique.

+ Idelalisib

Diminution des concentrations plasmatiques d’idélalisib par augmentationde son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Diminution des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la 5– alpharéductase par l’inducteur enzymatique. Si l’association ne peut êtreévitée, surveillance clinique étroite.

+ Inhibiteur des tyrosines kinases métabolisés

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité del’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme parl’inducteur.

+ Irinotecan

Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif del'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.

+ Itraconazole

Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque deperte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

+ Ivacaftor

Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque deperte d’efficacité.

+ Lacosamide

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de lacosamide avecrisque de perte d’efficacité.

+ Macitentan

Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation deson métabolisme par l’inducteur.

+ Miansérine

Risque d’inefficacité de la miansérine.

+ Naloxegol

Diminution des concentrations de naloxegol par l’inducteur.

+ Nimodipine

Diminution des concentrations plasmatiques de l’antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolite hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’antagoniste du calcium pendant le traitement par l’inducteur et aprèsson arrêt.

+ Olaparib

Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, desconcentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolismehé­patique par l’inducteur.

+ Oxycodone

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone.

+ Paclitaxel

Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Praziquantel

Diminution très importante des concentrations plasmatiques du praziquantel,avec risque d’échec du traitement, par augmentation de son métabolismehé­patique par l’inducteur.

+ Progestatifs contraceptifs

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Quétiapine

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de quétiapinepar augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur, avec risqued’ineffi­cacité.

+ Ranolazine

Risque de diminution importante des concentrations de ranolazine.

+ Régorafénib

Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

+ Sertraline

Risque d’inefficacité du traitement de l’antidépresseur.

+ Siméprévir

Diminution des concentrations plasmatiques de simeprévir par augmentation deson métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Sulfafurazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthizole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Sulfaméthoxazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à desvaleurs toxiques (inhibition de son métabolisme).

Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux ; sinon,surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne etadaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamideanti-infectieux et après son arrêt.

+ Télithromycine

Diminution des concentrations plasmatiques de la télithromycine, avec risqued’échec du traitement antiinfectieux, par augmentation de son métabolismehé­patique par l’inducteur.

+ Ténofovir Alafénamide

Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide pardiminution de son absorption par l’inducteur.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendantl’asso­ciation et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

+ Ticagrelor

Diminution importante des concentrations plasmatiques de ticagrelor paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteurenzy­matique, avec risque de diminution de l’effet thérapeutique.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur. Préférer une alternativethé­rapeutique peu ou pas métabolisée.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindreefficacité.

+ Vinca-Alcaloïdes Cytotoxiques

Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde parl’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.

+ Vismodégib

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib paraugmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

+ Voriconazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques du voriconazole, avecrisque de perte de l’efficacité par augmentation de son métabolismehé­patique par la phénytoïne d’une part, et augmentation des concentration­splasmatiques de la phénytoïne par diminution de son métabolisme hépatiquepar le voriconazole, d’autre part.

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelledes posologies pendant l’association et après l’arrêt du voriconazole.

+ Acide valproïque et, par extrapolation, valpromide

Augmentation de l'hyperammoniémie, avec risque accru d'encéphalopathie.

Surveillance clinique et biologique régulière en vue de détecter toutsigne ou symptôme d’hyperammoniémie.

+ Afatinib

Diminution des concentrations plasmatiques de l’afatinib par augmentationde son métabolisme par ces substances.

Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines aprèsleur arrêt.

+ Albendazole

Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole etde son métabolite actif par l’inducteur, avec risque de baisse de sonefficacité.

Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuellede la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteuren­zymatique et après son arrêt.

+ Androgène

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et parconséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar l’inducteur.

Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.

+ Antagonistes de canaux calciques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l’anticonvulsivant etaprès son arrêt.

+ Antiarythmiques classe IA

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique par augmentation de son métabolisme hépatique parl’inducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques, sibesoin adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Antivitamines K

Diminution (ou rarement augmentation avec la phénytoïne) de l'effet del’antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique parl'anticonvul­sivant inducteur.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et8 jours après son arrêt.

+ Aripiprazole

Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêtde l’inducteur.

+ Bazédoxifène

Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène parl’inducteur.

Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité(sa­ignements).

+ Ciprofloxacine

Variation, éventuellement importante, des concentrations de phénytoïne encas de traitement par la ciprofloxacine.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques del’anticonvul­sivant pendant le traitement par ciprofloxacine et aprèsson arrêt.

+ Clopidogrel

Augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signesde surdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Clozapine

Diminution des concentrations plasmatiques de clozapine avec risque de perted’efficacité.

Surveillance clinique et adaptation posologique de la clozapine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de l’inducteur.

+ Cyprotérone (dans ses indications comme anti-androgène)

Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lacyprotérone pendant l'association et après son arrêt.

+ Déférasirox

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de déférasirox.

Surveiller la ferritinémie pendant et après le traitement par l’inducteuren­zymatique. Si besoin adaptation de la posologie de déférasirox.

+ Diazépam

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïnepeuvent augmenter avec signes de surdosage mais peuvent aussi diminuer ou resterstables.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Disopyramide

Risque de diminution des concentrations du disopyramide parl’inducteur.

Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie dudisopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt del’inducteur.

+ Dolutégravir (en l'absence de résistance à la classe des inhibiteursd'in­tégrase)

Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jourpendant l’association et une semaine après son arrêt.

+ Doxycycline

Diminution des concentrations plasmatiques de la doxycycline par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de ladoxycycline.

+ Estrogènes non contraceptifs

Diminution de l'efficacité de l'estrogène.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Felbamate

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec risque desurdosage, par inhibition de son métabolisme par le felbamate.

Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne et si besoin, adaptation de sa posologie pendant le traitement parle felbamate.

+ Fluconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvantatteindre des valeurs toxiques.

Mécanisme invoqué : inhibition du métabolisme hépatique de laphénytoïne.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Fluoxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique pendant letraitement par la fluoxétine et après son arrêt.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage, par inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique et éventuellement contrôle des concentration­splasmatiques de phénytoïne. Si besoin, adaptation posologique de laphénytoïne pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

+ Folates

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par augmentationde son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendantla supplémentation folique et après son arrêt.

+ Furosémide

Diminution de l'effet diurétique pouvant atteindre 50 %.

Utiliser éventuellement des doses plus élevées de furosémide.

+ Glucocorticoïdes sauf hydrocortisone

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur :les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l’hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, paraugmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, sibesoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Hydrocortisone

Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation deson métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone estadministrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie del'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteuren­zymatique.

+ Immunosuppresseurs

Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité del'immunosup­presseur, par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle desconcentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt del'inducteur.

+ Inhibiteurs de protéases boostés (par ritonavir)

Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd'association.

+ Isoniazide

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation si besoin de sa posologie pendant le traitement parl'isoniazide et après son arrêt.

+ Ivabradine

Risque de diminution de l’efficacité de l’ivabradine, par augmentationde son métabolisme par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ivabradine pendantl’asso­ciation et après l’arrêt de l’inducteur.

+ Levonorgestrel

Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception­d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques delévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.En cas de prise d’unmédicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’unecontraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devraits’envisager.

Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel estune autre option.

+ Maraviroc

En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4,diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur.

La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour danscette situation.

+ Méthadone

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risqued'apparition d’un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolismehé­patique par l’inducteur.

Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour aulieu d'une fois par jour).

+ Métronidazole

Diminution des concentrations plasmatiques de métronidazole par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie demétronidazole pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Métyrapone

Risque de faux négatif du test à la métyrapone, dû à une diminution deses concentrations plasmatiques, par augmentation de son métabolisme hépatiquepar la phénytoïne.

Doubler la posologie de la métyrapone.

+ Méxilétine

Diminution de l'activité antiarythmique, des concentrations plasmatiques etde la demi-vie de la méxilétine (augmentation de son métabolismehé­patique).

Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, des concentration­splasmatiques de la méxilétine ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie dela méxilétine pendant le traitement par la phénytoïne, et aprèsson arrêt.

+ Miconazole

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvantatteindre des valeurs toxiques par inhibition du métabolisme hépatique de laphénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques dephénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement parmiconazole, et après son arrêt.

+ Minéralocorticoïdes

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur :les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisonienstraités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.

Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie descorticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Montélukast

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et aprèsson arrêt.

+ Nintedanib

Diminution des concentrations plasmatiques du nintédanib par diminution deson absorption par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Surveillance clinique pendant l’association.

+ Posaconazole

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité duposaconazole.

Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques du posaconazole etadaptation éventuelle de sa posologie.

+ Progestatifs non contraceptifs, associes ou non à un estrogène

Diminution de l'efficacité du progestatif.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitementhormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et aprèsson arrêt.

+ Propafénone

Diminution des concentrations plasmatiques de la propafénone paraugmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et ECG. S'il y a lieu, adaptation posologique de lapropafénone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur.

+ Quinine

Risque de perte de l’efficacité de la quinine par augmentation de sonmétabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la quinine pendant letraitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anticonvulsivant, avecrisque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique par lesitiripentol.

Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, del'anticonvul­sivant associé au stiripentol et adaptation éventuelle de saposologie.

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne.

Prendre le sucralfate à distance de la phénytoïne (plus de 2 heures, sipossible).

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de lathéophylline par augmentation de son métabolisme hépatique parl'inducteur.

Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adaptationéven­tuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement parl'inducteur et après son arrêt.

+ Tiagabine

Diminution des concentrations plasmatiques de la tiagabine par augmentationde son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Une augmentation de la posologie de tiagabine peut s'avérer nécessaire encas d'association à un anticonvulsivant inducteur enzymatique.

+ Ticlopidine

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes desurdosage (inhibition du métabolisme de la phénytoïne).

Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne.

+ Vitamine D

Diminution des concentrations de vitamine D plus marquée qu’en l’absenced'in­ducteur.

Dosage des concentrations de vitamine D et supplémentation sinécessaire.

+ Carbamazépine

Réduction réciproque des concentrations plasmatiques (augmentation dumétabolisme sans modification apparente de l'efficacité anticomitiale).

Prudence dans l'interprétation des concentrations plasmatiques.

+ Midazolam

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du midazolam parl'anticonvul­sivant.

+ Pérampanel

Diminution importante (jusqu’aux deux-tiers) des concentrations depérampanel.

+ Phénobarbital, (et par extrapolation primidone)

1. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone etadjonction de phénytoïne, augmentation des concentrations plasmatiques dephénobarbital pouvant entraîner des signes toxiques (inhibition dumétabolisme par compétition).

2. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction dephénobarbital ou de primidone, variations imprévisibles :

a) les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souventdiminuées (augmentation du métabolisme) sans que cette diminution affectedéfavo­rablement l'activité anticonvulsivante. A l'arrêt du phénobarbital oude la primidone, possibilité d'effets toxiques de la phénytoïne ;

b) il peut arriver que les concentrations de phénytoïne soient augmentées(in­hibition du métabolisme par compétition).

+ Procarbazine

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash)par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

· DILANTIN ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréeret les femmes enceintes, sauf en cas de besoin clinique et, si possible, lafemme doit être informée du risque d’effet délétère potentiel pour lefœtus. En cas d'instauration d'un traitement chez une femme en âge deprocréer, un test de grossesse doit être envisagé.

· Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’arrêt dutraitement. En raison du caractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, letraitement par DILANTIN peut conduire à un échec de l’effet thérapeutiquedes contraceptifs hormonaux, une autre méthode efficace de contraception doitdonc être utilisée (voir rubrique 4.5).

· Si une grossesse est envisagée, l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé sauf en l’absence d’alternative thérapeutique moinstératogène.

Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer, avec une réévaluation régulière du traitement par un médecinspécialiste. Celles-ci doivent être informées, avant le début du traitement,de la nécessité d’anticiper un projet de grossesse. Lorsqu’une femmeenvisage une grossesse, la nécessité du traitement antiépileptique doit êtreréévaluée et un suivi adapté mis en place.

Une monothérapie doit être privilégiée chaque fois que possible. Eneffet, une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plusélevé de malformations congénitales qu’une monothérapie ; ce risque varieen fonction des antiépileptiques co-administrés.

Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitementanti­épileptique doit être évité car cela peut entrainer une aggravation dela maladie préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié à la phénytoïne :

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène de la phénytoïne, incluant des malformations de typecrânio-faciale.

Dans l’espèce humaine, la phénytoïne traverse le placenta.

L’exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter les risques demalformations congénitales et d’autres effets indésirables sur ledéveloppement. Dans l’espèce humaine, l’exposition à la phénytoïnependant la grossesse est associée à une fréquence de malformations majeures2 à3 fois supérieure à celle de la population générale, dont la fréquenceest de 2–3%. Des malformations telles que des fentes orofaciales, desmalformations cardiaques, des malformations craniofaciales, des hypoplasies desongles et des doigts, et des anomalies de croissance (y compris lamicrocéphalie et le déficit de croissance prénatale), ont été rapportées,soit individuellement, soit dans le cadre d’un syndrome d’hydantoïnefœtale, chez des enfants nés de femmes épileptiques ayant utilisé de laphénytoïne pendant la grossesse. Des troubles du développement neurologiqueont été rapportés chez des enfants nés de femmes épileptiques ayantutilisé de la phénytoïne seule ou en association avec d’autresantié­pileptiques pendant la grossesse. Les études relatives au risque detroubles du développement neurologique chez les enfants exposés à laphénytoïne pendant la grossesse sont contradictoires et un risque ne peutêtre exclu.

Quelques cas d’affections malignes notamment des neuroblastomes ont étésignalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant lagrossesse. Cependant le rôle respectif du traitement et des facteursconfondants n’est pas déterminé dans ces cas.

Les études relatives au risque neuro-développemental chez les enfantsexposés in utero à la phénytoïne sont contradictoires mais celles-ci ainsique les cas de troubles neuro-développementaux rapportés chez les enfantsexposés in utero à la phénytoïne ne permettent pas d’exclure unrisque.

Dans l’espèce humaine, la phénytoïne traverse le placenta et lesconcentrations maternelles et néonatales sont similaires.

Compte tenu de ces données, Dilantin ne doit pas être utilisée chez lesfemmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf en cas de besoinclinique et, si possible, en informant la femme du risque d’effet délétèrepotentiel pour le fœtus.

Chez les femmes en âge de procréer :

· Il est recommandé d’avoir recours à des alternatives thérapeutiquesmoins tératogènes ;

· En cas d’instauration d’un traitement par phénytoïne :

§ On s'assurera si possible que la femme en âge de procréer n'est pasenceinte, en particulier quand la phénytoïne est administrée pour prévenirles crises d'épilepsie après intervention neurochirurgicale ou chez lestraumatisés crâniens graves ;

§ Les patientes doivent être informées des risques de l’utilisation dephénytoïne pendant la grossesse et de la nécessité d’anticiper un projetde grossesse ;

§ Les patientes doivent utiliser une contraception efficace pendant letraitement et jusqu'à un mois après l’arrêt du traitement. En raison ducaractère inducteur enzymatique de la phénytoïne, le traitement par DILANTINpeut conduire à un échec de l’effet thérapeutique des contraceptifshor­monaux, une autre méthode efficace de contraception doit donc êtreutilisée (voir rubrique 4.5).

Si une femme envisage une grossesse et chez la femme enceinte :

· Une visite préconceptionnelle est recommandée

· L’arrêt du traitement doit être envisagé sauf en l’absenced’al­ternative thérapeutique moins tératogène

· La patiente doit être pleinement informée des risques et notamment del’effet délétère potentiel pour le fœtus

· Si après réévaluation, le traitement par phénytoïne devait absolumentêtre maintenu pendant la grossesse :

§ Il conviendrait d’utiliser la dose minimale efficace. Un contrôlerégulier des concentrations plasmatiques est recommandé pour ajuster laposologie.

§ Une surveillance prénatale spécialisée orientée sur les malformationsdé­crites ci-dessus doit être instaurée (voir rubrique 4.6 « Risques liés àla phénytoïne »).

Avant l’accouchement/ Chez le nouveau-né : les antiépileptiqu­esinducteurs enzymatiques, dont la phénytoïne :

· ont pu provoquer un syndrome hémorragique,chez le nouveau-né de mèretraitée, pouvant survenir lors de l’accouchement ou dans les premiers joursde vie. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère le moisprécédent l'accouchement et un apport adapté par voie parentérale (IM ou IVlente) à la naissance, chez le nouveau-né semblent efficaces. Un biland'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies del'hémostase chez le nouveau-né.

· pourraient entraîner des perturbations du métabolisme phosphocalcique etde la minéralisation osseuse, qu'une supplémentation en vitamine D au cours du3e trimestre semble pouvoir prévenir.

Suivi post natal / Chez l’enfant : en cas d’exposition pendant lagrossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental del’enfant est à instaurer afin de permettre une prise en charge adaptée leplus tôt possible en cas de nécessité.

Les crises d’épilepsie peuvent s’aggraver pendant la grossesse en raisonde modifications de la pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandéde contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïnechez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie (voir rubrique4.2, paragraphe « Surveillance du traitement »). A noter qu’il convientgénéra­lement de revenir à la posologie initiale après l’accouchement.

Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faiblesconcen­trations dans le lait humain. L’allaitement est donc déconseillé auxfemmes traitées par phénytoïne.

Dans les études animales, la phénytoïne n’a eu aucun effet direct sur lafertilité.

Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour lareproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peutatteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, à unseuil de 50 mg/kg/ jour de propylène glycol, son administration aux patientesenceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas (voirrubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DILANTIN a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas conduire devéhicules ni utiliser de machines potentiellement dangereuses tant que lemédicament affecte leur vigilance.

4.8. Effets indésirables

Les signes de toxicité liés à l'utilisation intraveineuse de ce produit setraduisent essentiellement par un collapsus cardiovasculaire et/ou unedépression du système nerveux central.

Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques.

Fréquence indéterminée : Syndrome d'hypersensibi­lité/réaction­médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (SHS/DRESS) (voirrubrique 4.4), lupus érythémateux systémique, péri-arthérite noueuse,anomalies des immunoglobulines. Des cas d’angiœdèmes ont été rapportés(voir rubrique 4.4 Mises en gardes spéciales et précaution d’emploi).

L'existence de rares cas de réactions croisées entre la phénytoïne, lacarbamazépine et le phénobarbital doit rendre prudent le remplacement de laphénytoïne par l'une ou l'autre de ces molécules.

Des cas de fibrillation ventriculaire et de dépression de la conductionven­triculaire et auriculaire ont été rapportés. Ces complications sévèressont plus fréquemment rencontrées chez le patient âgé ou gravementmalade.

Des cas d’asystolies / arrêts cardiaques, de bradychardie, etd’hypotension ont été rapportés (Voir rubrique 4.4)

Le plus souvent : nystagmus, ataxie, paroles mal articulées, coordinationra­lentie, confusion mentale et aussi insomnie, vertiges, maux de tête.

Rarement : dyskinésie incluant chorée, dystonie, tremblements similaires àceux induits par les phénothiazines et autres neuroleptiques.

Exceptionnellement : neuropathie périphérique à prédominance sensitive encas de traitement prolongé.

Des cas d’atrophie cérébelleuse ont été rapportés et semblent plusfréquents en cas d’exposition prolongée et/ou à des concentration­sélevées.

Nausées, vomissements et constipation.

Le plus souvent : éruption fébrile.

Rarement : manifestations plus sévères d'évolution fatale incluant, lupusérythémateux, dermatite bulleuse exfoliatrice ou purpura, syndrome deStevens-Johnson, nécrose toxique de l'épiderme.

Hypertrophie gingivale, épaississement des lèvres, hypertrichose et maladiede La Peyronie.

Fréquence indéterminée : Pustulose exanthématique aiguë généralisée(PEAG), urticaire.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie,d’os­téoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traitésà long terme par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïneaffecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose etpancytopénie avec ou sans aplasie médullaire parfois d'évolution fatale.

Exceptionnellement : anémie macrocytaire et mégaloblastique.

De rares cas de lymphadénopathies ont été rapportés à type d'hyperplasie­lymphoïde, pseudolymphome et lymphome malin.

Fréquence indéterminée : aplasie pure des globules rouges.

Au niveau du site d’injection, des irritations locales, des inflammations,des sensibilités, des nécroses cutanées et des épidermolyses ont étérapportées avec ou sans extravasation du produit.

Des œdèmes, des décolorations et des douleurs distales au sited’injection (décrits comme le « syndrome du gant pourpre ») ont aussi étérapportés (Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi – Toxicité locale (incluant le syndrome du gant pourpre)).

Anomalies de l’examen de la fonction thyroïdienne.

Dysgueusie, hépatite, atteinte hépatique et ont aussi été décrites.

Malformations congénitales, autres anomalies du développement (voirrubriques 4.4 et 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mortpar défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralementpour des taux plasmatiques de 20 µg/ml ; l'ataxie pour des taux plasmatiquesde 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Unedétermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'onsuspecte l'existence d'interactions médicamenteuses.

Des cas de dysfonction cérébelleuse et d’atrophie cérébelleusei­rréversibles ont été rapportés.

L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Letraitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIEPILEPTIQUES, code ATC : N03AB02.

La phénytoïne est un anticonvulsivant.

La phénytoïne diminue l'automatisme sans altérer la vitesse de conduction.Elle raccourcit les périodes réfractaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La demi-vie plasmatique de la phénytoïne après injection intraveineuse sesitue entre 10 et 15 heures. Une bonne efficacité thérapeutique sans effettoxique est obtenue pour des concentrations plasmatiques de 10 à20 µg/ml.

Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étantsaturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner uneaugmentation importante des concentrations circulantes par réduction de lavitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sontréabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolitesprin­cipalement le 5-(p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne.

Patients présentant des maladies rénales ou hépatiques : voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Patients âgés : La clairance de la phénytoïne tend à diminuer avecl'âge (elle est réduite de 20% chez les patients de plus de 70 ans,compara­tivement aux patients âgés de 20 à 30 ans). Les besoins posologiquesen phénytoïne sont très variables et doivent être individualisées (voirrubrique 4.2 Posologie et mode d'administration – Patients âgés).

5.3. Données de sécurité préclinique

La DL 50 par voie IV chez la souris est de 90 mg/kg. Par voie orale la DL50 chez la souris se situe vers 490 mg/kg.

Dans une étude de carcinogénèse transplacentaire menée chez des rongeursadultes, la phénytoïne a été administrée à la dose de 30 à 600 ppm àdes souris et 240 à 2400 ppm à des rats. Les tumeurs hépatocellula­iresétaient plus fréquentes aux doses les plus hautes chez les souris et chez lesrats. Dans des études complémentaires, des souris ont reçu des doses dephénytoïne de 10 mg/kg, 25 mg/kg ou 45 mg/kg et des rats ont reçu desdoses de phénytoïne de 25 mg/kg, 50 mg/kg ou 100 mg/kg dans leuralimentation pendant 2 ans. Une augmentation de l’incidence des tumeurshépato­cellulaires a été observée chez les souris ayant reçu 45 mg/kg dephénytoïne. Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a étéobservée chez les rats.

La signification clinique de ces résultats tumoraux chez les rongeursn’est pas connue. Les études de génotoxicité ont montré que laphénytoïne n’avait pas d’effet mutagène sur des bactéries ou sur descellules de mammifères in vitro. Elle est clastogène in vitro, mais pasin vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Propylène glycol, alcool, hydroxyde de sodium, eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Du fait du risque de précipitation, DILANTIN ne peut être dilué que dansune solution de chlorure de sodium à 0,9%. DILANTIN ne doit pas être ajoutéà du glucose ou des solutions contenant du glucose en raison du risque deprécipitation.

Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produitnécessaire pour le traitement.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture, après dilution : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 10.

5 ml en flacon (verre) ; boîte de 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée auréfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à latempérature normale.

A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devra êtreéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KEOCYT

106 AVENUE MARX DORMOY

IMMEUBLE CAP SUD

92120 MONTROUGE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 560 553–5 ou 34009 560 553 5 7 : 5 ml en flacon (verre) ; boîtede 10.

· 560 554–1 ou 34009 560 554 1 8 : 5 ml en flacon (verre) ; boîtede 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R 5121–96 du code de la santé publique

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