DILTIAZEM GNR LP 300 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM GNR LP 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 300 mg de chlorhydrate dediltiazem.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque avec corps blanc et tête verte, contenant des granulesblanches à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Angor et hypertension artérielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

DILTIAZEM GNR se présente sous forme de gélule à libération prolongéepour une administration en une seule prise par jour.

Adultes

Une gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg en une seule prise par jour. Laposologie peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM GNR LP 300 mg enune seule prise par jour ou à deux gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg par jour(400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée, à savoir unegélule de DILTIAZEM GNR LP 300 mg plus une gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg(soit une dose totale de 500 mg) peut être envisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatiqueou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moinsde 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les tauxplasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe depatients. DILTIAZEM GNR LP 300 mg doit être utilisé avec prudence chez lespatients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voirrubrique 4.4).

La dose initiale doit être d’une gélule de DILTIAZEM GNR LP 200 mg parjour. La dose peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM GNR LP 300 mgpar jour, si cliniquement indiqué.

Une augmentation progressive et prudente de la dose doit être envisagée sinécessaire, sachant que la réponse individuelle des patients peut êtrevariable.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité du diltiazem chez les enfants n’ont pasencore été établies. Par conséquent, l’utilisation de DILTIAZEM GNR LP300 mg est déconseillée chez les enfants.

Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher, avec del’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La gélule peut être prise àn’importe quel moment de la journée, mais doit être prise tous les jours àla même heure.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· dysfonction sinusale, sauf en présence d'un pacemaker ventriculaire­fonctionnel,

· blocs auriculo-ventriculaires du deuxième ou troisième degré, sauf enprésence d'un pacemaker ventriculaire fonctionnel,

· bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battementspar min),

· insuffisance ventriculaire gauche avec congestion pulmonaire,

· en association avec le dantrolène en perfusion (voir rubrique 4.5),

· en association avec l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant unealtération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque demajoration) ou un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré àl'électrocar­diogramme (risque de majoration et, rarement, de bloccomplet).

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patientsinsuf­fisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuventêtre augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif auxcontre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillanceat­tentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début detraitement.

Avant une anesthésie générale, informer l'anesthésiste du traitement encours par le diltiazem. La dépression de la contractilité, de la conductivitéet de l’automatisme cardiaques ainsi que la vasodilatation associés auxanesthésiques pourraient être potentialisés par les inhibiteurscal­ciques.

Les inhibiteurs calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés àdes troubles de l’humeur, notamment la dépression (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effetinhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utiliséavec précaution chez les patients ayant un risque de développer uneobstruction intestinale.

Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquencecli­nique.

Une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillance attentiveest nécessaire chez les patients présentant un diabète latentou avéré.

L'utilisation de diltiazem peut induire un bronchospasme, y compris uneaggravation de l'asthme, en particulier chez les patients présentant unehyper-réactivité bronchique préexistante. Des cas ont également étérapportés après une augmentation de la dose. Les patients doivent fairel’objet d’une surveillance afin de détecter les signes et symptômesd'in­suffisance respiratoire pendant le traitement par le diltiazem.

DILTIAZEM GNR LP 300 mg, gélule à libération prolongée contientdu sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule àlibération prolongée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration concomitante de vérapamil et dedantrolène par voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et dedantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).

Ivabradine

L’association avec l’ivabradine est contre-indiquée en raison des effetsbradycar­disant additifs du diltiazem et de l’ivabradine (voirrubrique 4.3).

Lithium

Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.

Dérivés nitrés

Majoration de l'effet hypotenseur et évanouissement (effets vasodilatateur­sadditifs). Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, laprescription de dérivés nitrés ne doit être effectuée qu'à des dosesprogressi­vement croissantes.

Théophylline

Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.

Antagonistes alpha

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension ou de majoration del’hypotension en cas d’association avec des antagonistes alpha.L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha ne doit être envisagéeque sous surveillance stricte de la pression artérielle.

Amiodarone, digoxine

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en casd’association avec le diltiazem, notamment chez les personnes âgées et encas d’utilisation de fortes doses. Les concentrations plasmatiques de digoxinepeuvent être augmentées en cas d'utilisation concomitante de diltiazem par unediminution possible de la clairance (extra)rénale.

Bêta-bloquants

Possibilités de troubles du rythme (bradycardie excessive, arrêt sinusal),de troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire etd’insuffisance cardiaque (effet synergique).

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique etECG étroite, en particulier en début de traitement. Des cas de dépression ontété rapportés en cas d’association de diltiazem et de bêta-bloquants (voirrubrique 4.8).

Autres antiarythmiques

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association àd’autres antiarythmiques n’est pas recommandée (risque additifd’augmen­tation des effets indésirables cardiaques). Une telle associationn’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite.

Carbamazépine

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage desconcentrations plasmatiques de la carbamazépine et adaptation de la posologiesi nécessaire.

Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem aprèsinitiation du traitement par la rifampicine (une augmentation des concentration­splasmatiques du diltiazem peut survenir si l’association avec la rifampicineest arrêtée). Surveillance clinique étroite à l’initiation ou l’arrêtdu traitement par la rifampicine.

Antagonistes H2 (cimétidine, ranitidine)

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillancecli­nique étroite chez les patients traités par du diltiazem à l’initiationou l’arrêt d’un traitement par antagonistes H2. Une adaptation de laposologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

Ciclosporine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine. Il estrecommandé de diminuer la posologie de la ciclosporine, de contrôler lafonction rénale, de doser les concentrations plasmatiques de la ciclosporine etd’adapter la posologie pendant l'association et après son arrêt.

Phénytoïne

En cas d’association avec la phénytoïne, le diltiazem peut augmenter lesconcentrations plasmatiques de la phénytoïne. Il est recommandé de surveillerles concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Inhibiteurs de la mTOR (cible mécaniste de la rapamycine)

Suite à l'administration orale concomitante de 10 mg de sirolimus ensolution et de 120 mg de diltiazem, la Cmax et l'ASC du sirolimus (substrat duCYP3A4) ont été multipliés par 1,4 et 1,6, respectivement. Le diltiazem peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'évérolimus en inhibant lemétabolisme du CYP3A4 ou le transport de l'évérolimus des cellulesintes­tinales via la glycoprotéine P. Une réduction de la dose des inhibiteursde mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus ou l'évérolimus, peut êtrenécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le diltiazem.

En raison du risque d'effets additifs, des précautions et une augmentationpru­dente de la posologie sont nécessaires chez les patients recevant de façonconcomitante du diltiazem avec d'autres agents connus pour affecter lacontractilité et/ou la conduction cardiaques.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée(moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en casd’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documentée.

Ticagrélor

L’utilisation concomitante de diltiazem avec le ticagrélor a augmenté de69 % la Cmax du ticagrélor et de 2,7 fois son ASC, et a diminué la Cmax dumétabolite actif de 38 %, alors que son ASC est restée inchangée. Leticagrélor peut être administré en même temps que le diltiazem.

Cilostazol

L’utilisation concomitante de diltiazem avec le cilostazol a augmenté de44 % l’ASC du cilostazol et a augmenté de 19 % son activitépharma­cologique. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologiquen’est nécessaire.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois).Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés pourdes effets indésirables accrus sous diltiazem. Le jus de pamplemousse devraêtre évité si une interaction est suspectée.

Le diltiazem est également un inhibiteur du CYP3A4. La co-administrationavec d'autres substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de laconcentration plasmatique de l'une ou l'autre des substances activesco-administrées. La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem.

Benzodiazépines (midazolam, triazolam)

Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques demidazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautionspar­ticulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépinesà durée d’action courte, métabolisées par le CYP3A4 chez des patientstraités par du diltiazem.

Corticostéroïdes (méthylpredni­solone)

Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibitionde la glycoprotéine P. Surveillance clinique du patient à l’initiation dutraitement par la méthylprednisolone. Un ajustement de la posologie deméthylpredni­solone peut s’avérer nécessaire.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 qui augmente significative­mentl’ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse­attribuable aux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être majoré en casd'utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque c’est possible, il estrecommandé d’utiliser une statine non métabolisée par le CYP3A4 avec lediltiazem. Dans le cas contraire, une surveillance étroite des signes etsymptômes d’une toxicité potentielle à la statine est nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données actuelles sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossessesont très limitées. Le diltiazem a montré avoir un effet tératogène danscertaines espèces animales (rat, souris, lapin). L'utilisation de DILTIAZEM GNRn’est donc pas recommandée pendant la grossesse et également chez les femmesen âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le laitmaternel. L'allaitement doit être évité pendant la prise de ce médicament.Si l'utilisation du diltiazem est considérée comme médicalementin­dispensable, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par uneméthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges(fréqu­ents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'aété réalisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec les fréquencessuivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter unehypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusaleavec ou sans dissociation isorythmique, un arrêt sinusal, des troubles de laconduction auriculo-ventriculaire et un arrêt cardiaque.

Traitement

A entreprendre en milieu hospitalier, il comprendra : lavage gastrique et/oudiurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'unentraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, les substances vasopressives, lesagents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETSCARDIAQUES DIRECTS / DERIVE DE BENZOTHIAZEPINE.

(C08DB01 : système cardiovasculaire).

Antagoniste calcique, agent anti-angoreux, agent antihypertenseur.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau descanaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibremusculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, lediltiazem diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant lesprotéines contractiles.

Chez l'animal :

Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène devol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les grostroncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exercede façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques,s'ob­serve à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principauxméta­bolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyldil­tiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine,d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Chez l'homme :

Propriétés antiangoreuses

Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution desrésistances.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée desrésistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travailcardiaque.

D’un point de vue électrophysio­logique, le diltiazem induit unebradycardie modérée chez les individus normaux, prolonge très légèrement laconduction intranodale et est dépourvu d’effet sur la conduction hissienne etinfrahissienne.

Propriétés antihypertensives

Au niveau vasculaire, l’effet antagoniste du calcium du diltiazem provoqueune vasodilatation artérielle modérée et améliore la compliance des grostroncs artériels. La vasodilatation engendre une baisse de la tensionartérielle chez les sujets hypertendus grâce à une moindre résistancepérip­hérique, cela sans générer de tachycardie réflexe.

Au contraire, il possède un effet bradycardisant qui est plus marqué en casde fréquence cardiaque élevée.

Le diltiazem diminue le travail cardiaque via une bradycardie modéréeassociée à une diminution de la résistance artérielle systémique.

Le diltiazem peut exercer un effet dépresseur en cas d’atteinte du nœudsinusal. Il ralentit la conduction auriculo-ventriculaire et engendre donc unrisque de bloc AV.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bienabsorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui setraduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heuresaprès administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition dupic de concentration maximale.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique dudiltiazem gélule à libération prolongée ; cependant, on observe une tendancevers une absorption plus importante aux premières heures aprèsl'adminis­tration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantitécirculante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de80 – 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé parle foie.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, semaintiennent à un niveau de 50 ng/ml, même après administration d’une dosede 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’uneadministration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazemrestent constantes.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem,repré­sente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chezl'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevéesque chez le sujet jeune.

Les formulations de diltiazem administrées en une prise par jour ontprésenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pasrecommandé de substituer une forme de diltiazem par une autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de reproduction ont été menées chez la souris, le rat et lelapin. L’administration de doses orales variant (selon les espèces) de 4 à6 fois la limite supérieure de la dose optimale utilisée lors des essaiscliniques (480 mg quatre fois par jour ou 8 mg/kg quatre fois par jour pour unpatient de 60 kg) a engendré une mortalité embryonnaire et fœtale. Cesétudes ont révélé des anomalies fœtales, plus précisément des anomaliesdu squelette. On a également observé une réduction du poids précoce desjeunes pris individuellement, de la survie des jeunes, une prolongation de ladurée de la mise-bas et une augmentation du taux de mort-nés.

Les études de toxicologie en administration unique et répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme en dehors de ceux déjà mentionnés dans les autressections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule : povidone, talc, éthylcellulose, acidestéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine(E132) (contient du sodium), jaune de quinoleïne (E104) (contient dusodium).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 28×1, 30, 36, 50, 50×1, 56, 84, 90, 98, 100×1 gélules àlibération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 277 365 7 5 : 7 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 366 3 6 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 368 6 5 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 369 2 6 : 28 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 277 370 0 8 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 371 7 6 : 36 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 372 3 7 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 374 6 6 : 50 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 277 375 2 7 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 376 9 5 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 377 5 6 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 378 1 7 : 98 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 277 379 8 5 : 100 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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