DILTIAZEM TEVA L.P. 300 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM TEVA L.P. 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de diltiazem....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....300 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : saccharose, huile de ricin.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Une gélule par jour, avant ou pendant les repas.

Le traitement sera initié par une gélule de DILTIAZEM TEVA L.P. 300 mg,gélule à libération prolongée en une seule prise par jour, en particulierchez le patient âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.

La posologie peut être augmentée à une gélule de DILTIAZEM TEVA L.P.300 mg, gélule à libération prolongée par jour en fonction de la réponsethérape­utique et de la tolérance.

L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doitrester relativement constante chez un même patient.

Le diltiazem 300 mg peut être prescrit :

· en monothérapie,

· substitué à un autre anti-hypertenseur,

· associé aux autres anti-hypertenseurs en dehors du vérapamil, desbêta-bloquants; pour ces derniers, des précautions s'imposent (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique

Chez les enfants : la tolérance et l'efficacité n'ayant pas étéétablies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

Mode d’administration

La gélule doit être avalée avec un peu de liquide. La gélule doit êtreavalée sans être ouverte ni croquée.

Le diltiazem devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Dysfonction sinusale ;

· Blocs auriculo-ventriculaires de degrés II et III non appareillés ;

· Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire ;

· Bradycardie sévère (inférieure ou égale à 40 battements parmin) ;

· En cas d'occlusion intestinale, en raison de la présence d'huilede ricin.

En association avec :

· le dantrolène en perfusion ;

· le pimozide ;

· le dihydroergotamine ;

· l'ergotamine ;

· la nifédipine ;

· l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le chlorhydrate de diltiazem EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cassuivants :

· en association avec :

o l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire­gauche) ;

o les bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol,car­védilol, métoprolol, névibolol) ;

o les autres bêta-bloquants ;

o le fingolimod.

· chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (voir rubrique4.6) ;

· une surveillance doit être exercée chez les patients présentant unealtération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque demajoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré àl'électrocar­diogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloccomplet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc debranche isolé ;

· chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patientsinsuf­fisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuventêtre augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif auxcontre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillanceat­tentive, en particulier de la fréquence cardiaque et del'électrocar­diogramme, en début de traitement ;

· le diltiazem est susceptible d'entraîner une chute de tension et unebradycardie importante, notamment chez les sujets âgés ;

· en cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise dumédicament ;

· au cours de l'anesthésie générale, le diltiazem entraînegénéra­lement une baisse modérée de la pression artérielle et desrésistances vasculaires systémiques et un léger ralentissement de lafréquence cardiaque. La vasodilatation induite par les anesthésiques pourraitêtre potentialisée par le diltiazem. Leur dose doit être adaptée à laréponse hémodynamique ;

· le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrantde troubles respiratoires chroniques ;

· les antagonistes des canaux calciques, tels que le diltiazem, peuventêtre associés à des troubles de l'humeur, notamment la dépression ;

· comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a uneffet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit êtreutilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer uneobstruction intestinale ;

· une augmentation de la glycémie étant possible, une surveillanceat­tentive est nécessaire chez les patients présentant un diabète latentou avéré.

· des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sansconséquence clinique.

Excipients

Huile de ricin

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troublesdigestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments Antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de laconduction et de la contractilité cardiaques.

L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter uneffet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate,néces­sitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG du faitde potentiels effets additifs.

L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone,di­sopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée.

L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf casexceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques.

L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropesnégatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conductionauriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance cliniqueétroite et un contrôle de l'ECG. (amiodarone, bépridil, cibenzoline,dil­tiazem, disopyramide, dofetilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide,lido­caïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le casnotamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certainsantia­rythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, desdigitaliques, de la pilocarpine, des anticholinesté­rasiques… etc.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu’ilaugmentait de manière significative l’ASC de certaines statines(ator­vastatine, simvastatine). Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse duesaux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté lors del’utilisation concomitante de diltiazem. Quand cela est possible, une statinenon métabolisée par le CYP3A doit être utilisée en association avec lediltiazem, dans le cas contraire une surveillance étroite des signes etsymptômes d’une potentielle toxicité due aux statines est requise.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolènepar voie I.V. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène estdonc potentiellement dangereuse. Cependant quelques patients ont reçul'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effetsindésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatiquepar le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules(voir rubrique 4.3).

+ Nifédipine

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension­sévère.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque (effets synergiques).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECGétroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance­cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire.

Une augmentation du risque de dépression a été rapportée lorsquediltiazem est co-administré avec des bêta-bloquants (voir rubrique 4.8).

+ Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquencesfa­tales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchentles mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant lapremière dose.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée(moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques de diltiazem en cas deco-administration avec un inhibiteur plus fort du CYP3A4 a été rapportée. Lediltiazem est également un inhibiteur de l’isoforme du CYP3A4. Laco-administration avec d’autres substrats du CYP3A4 peut conduire à uneaugmentation des concentrations plasmatiques de l’un ou l’autre des produitsadminis­trés. La co-administration du diltiazem avec un inducteur du CYP3A4 peutconduire à une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Majoration des effets indésirables de l’antagonisme des canaux calciques,le plus souvent à type d’hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

Le jus de pamplemousse peut augmenter l'exposition au diltiazem (1,2 fois).Les patients consommant du jus de pamplemousse doivent être surveillés pourdes effets indésirables sous diltiazem accrus. Le jus de pamplemousse devraêtre évité si une interaction est suspectée.

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacépar diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie del'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.

+ Amiodarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lespersonnes âgées ou lorsque le produit est utilisé à hautes doses.

Surveillance clinique et ECG.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'anticonvulsivant et aprèsson arrêt.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant. Utiliser des doses plus faiblesd'hypocho­lestérolémiant ou une autre statine non concernée par ce typed'interaction.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminutionde son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effetsindésirables.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone sinécessaire.

+ Dronédarone

Risque de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire, notamment chez lesujet âgé. Par ailleurs, légère augmentation des concentrations dedronédarone par diminution de son métabolisme par l'antagoniste des canauxcalciques.

Débuter le traitement par l'antagoniste calcique aux posologies minimalesrecom­mandées et ajuster les doses en fonction de l'ECG.

+ Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troublesde la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillancecar­diaque.

Surveillance clinique et ECG.

+ Ibrutinib

Augmentation des concentrations plasmatiques d’ibrutinib par diminution deson métabolisme hépatique par le diltiazem.

Surveillance clinique étroite et réduction de la dose d’ibrutinib à140 mg par jour pendant la durée de l'association.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur pardiminution de son métabolisme.

Il est recommandé de diminuer la posologie de la ciclosporine.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppres­seur, contrôle de lafonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et aprèsson arrêt.

+ Midazolam

Augmentation significative des concentrations plasmatiques de midazolam pardiminution de son métabolisme hépatique et prolongation de sa demi-vie, avecmajoration de la sédation.

Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement parle diltiazem.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide,cisa­pride): (amiodarone, amisulpride, arsenieux, aténimol, chloroquine,chlor­promazine, citalopram, cyamémazine, diphémanil, disopyramide, dofetilide,do­lasétron, dompéridone, dronédarone, dropéridol, érythromycine,es­citalopram, flupentixol, fluphénazine, halofantrine, halopéridol,hy­droquinidine, hydroxyzine, ibutilide, lévomépromazine, luméfantrine,mé­quitazine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pipampérone,pi­péraquine, pipotiazine, prucalopride, quinidine, sotalol, spiramycine,sul­piride, sultopride, tiapride, torémifène, vandétanib, vincamine,zuclo­penthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie del'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et aprèsson arrêt.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del'hypocholes­térolémiant. Ne pas dépasser la posologie de 20 mg/j desimvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint à cette posologie,utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, parinhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la tamsulosine pendantle traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt, le caséchéant.

+ Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

En cas d’association du diltiazem avec un alpha-bloquant, surveillanceétroite de la pression sanguine.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

En cas d’association du diltiazem avec un alpha-bloquant, surveillanceétroite de la pression sanguine.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Clonidine, guanfacine

Troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculo- ventriculairepar addition des effets négatifs sur la conduction).

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique (notammentdes dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, desalpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et desneuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de lalévodopa)

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+Ticagrélor

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de ticagrélor pardiminution de son métabolisme hépatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Chez tous les patients traités par des antagonistes du calcium, laprescription de dérivés nitrés doit être effectuée uniquement en augmentantles doses progressivement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis enévidence un effet tératogène.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il estadministré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydratede diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez lesfemmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le laitmaternel.

Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter.Si l’utilisation du diltiazem est nécessaire, l’alimentation du nourrissondevra être réalisée par une méthode alternative.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges(fréqu­ents), les malaises (fréquents), l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étuden’a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon les fréquences attendues :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

· Fréquent : blocs auriculo-ventriculaires (pouvant être de 1er, 2ème ou3ème degré ; possibles blocs de branche), palpitations.

· Peu fréquent : bradycardie.

· Fréquence indéterminée : Blocs sino-auriculaires et insuffisancecar­diaque congestive.

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées,bouffées vasomotrices et en particulier œdème des membres inférieurs) sontdose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif.Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.

· Fréquent : bouffées vasomotrices.

· Peu fréquent : hypotension orthostatique.

· Fréquence indéterminée : vascularites (incluant vascularitele­ucocytoclasti­que).

· Fréquent : constipation, dyspepsies, épigastralgie, nausées.

· Peu fréquent : vomissements, diarrhée.

· Rare : sécheresse buccale.

· Fréquence indéterminée : hyperplasie gingivale.

· Fréquent : érythèmes.

· Rare : urticaires.

· Fréquence indéterminée : Œdème de Quincke, rash, érythèmepolymorphe (notamment syndrome de Steven-Johnson et nécrose épidermiqueto­xique), dermatite exfoliative, pustuloses exanthématiques aiguësgénéralisées, réactions de photosensibilité (notamment kératoselichénoïde sur les zones de peau exposées au soleil), transpiration,é­rythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs.

· Peu fréquent : des augmentations isolées, modérées et en règlegénérale transitoires, des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, LDH, phosphataseal­caline) ont été observées à la période initiale du traitement.

· Fréquence indéterminée : hépatites cliniques réversibles àl’arrêt du traitement.

· Fréquent : maux de tête, vertiges.

· Fréquence indéterminée : symptômes extrapyramidaux généralementré­versibles à l’arrêt du traitement.

· Peu fréquent : nervosité, insomnie.

· Fréquence indéterminée : changements d’humeur (notammentdépres­sion).

· Fréquence indéterminée : gynécomasties généralement réversibles àl’arrêt du traitement.

· Très fréquent : œdèmes des membres inférieurs.

· Fréquent : malaise, asthénie.

· Fréquence indéterminée : thrombocytopénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter unehypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusaleavec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conductionauriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra : lavagegastrique, diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînementélectro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substancesvaso­pressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et legluconate de calcium en perfusion

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTE CALCIQUE, DERIVE DEBENZOTHIAZEPINE, code ATC : C08DB01.

Le diltiazem réduit sélectivement l'entrée du calcium au niveau du canalcalcique lent, voltage dépendant, de la fibre musculaire lisse des vaisseaux etde la fibre musculaire myocardique. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue laconcentration de calcium intracellulaire au niveau des protéinescontrac­tiles.

Le diltiazem est reconnu comme le produit de référence de la classe III desantagonistes du calcium (classification de l'OMS).

Chez l'animal : en réduisant l'entrée du calcium, dans les cellules desmuscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîneune vasodilatation, responsable d'une diminution des résistancespé­riphériques.

Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le ratgénétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sanstachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient ledébit rénal.

En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de lanoradrénaline, et de l'angiotensine II. Chez le rat hypertendu, le diltiazemaugmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire.

Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanémenthy­pertendu.

Le diltiazem réduit le développement de la calcinose artérielle chezle rat.

Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazemet le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique d'environ50% de celle du diltiazem.

Chez l'homme : au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium dudiltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et améliorela compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chezl'hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse desrésistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Aucontraire on observe un faible ralentissement de la fréquence cardiaque.

Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sontmaintenus ou augmentés.

Un effet natriurétique discret est observé aprèsadministra­tion aiguë.

En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de rétention hydrosodée,ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de lacomposition hydroélectrolytique du plasma.

Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien,et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il nemodifie pas sensiblement le débit cardiaque.

Par son action bradycardisante modérée et la diminution des résistancesar­térielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur unmyocarde sain.

Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenterun effet dépresseur sur le nœud sinusal pathologique. Il ralentit laconduction auriculo-ventriculaire, avec risque de B.A.V.

Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien etinfra-hissien.

Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur lemétabolisme lipidique ; en particulier, il n'a pas d'effet défavorable sur leslipoprotéines plasmatiques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, la concentration plasmatique maximaleest obtenue environ 7 heures plus tard. La demi-vie plasmatique apparente està 12 heures. Le diltiazem est lié aux protéines dans la proportion de80 – 85 %.

Le diltiazem est métabolisé par le foie ; le principal métabolite actifest le désacétyl diltiazem.

L'élimination est essentiellement biliaire (65 %) et urinaire (35 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose (sous forme de microgranules de saccharose et d'amidon de maïs),amidon de maïs (sous forme de microgranules de saccharose et d'amidon demaïs), povidone K30, éthylcellulose, huile de ricin, talc.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 ou 90 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 600 3 3 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 145 2 6 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 354 146 9 4 : 50 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 372 878 8 3 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 372 879 4 4 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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