DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIPHANTE 100 mg, comprimé quadrisécable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phénytoïnesodi­que……………………………­…………………………………………­..100 mg

Pour un comprimé quadrisécable

Excipient à effet notoire : amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond, plat, de 10 mm de diamètre, avecencoche en croix d’un côté. Voie orale.

Le comprimé peut être divisé en 4 doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

1. Traitement des crises tonico-cloniques généralisées (« grand mal »)et des crises partielles en monothérapie de deuxième intention ou enassociation.

2. Prévention et traitement des crises précoces survenant pendant ouaprès une intervention de neurochirurgie et/ou une lésioncrânien­ne grave.

DIPHANTE ne doit jamais être utilisée pour traiter les absences

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être déterminée individuellement car, à dosage égal,les concentrations sériques en phénytoïne peuvent être extrêmementva­riables d’un patient à un autre. Le traitement par la phénytoïne doitêtre débuté à de faibles doses qui seront augmentées par paliers,jusqu’à l’obtention du contrôle des crises ou à l’apparition d’effetstoxiques. Il est vivement recommandé de doser les concentrations sériques envue d’un ajustement optimal du dosage. La concentration clinique efficace sesitue entre 10 et 20 µg/ml ; mais, dans certains cas, le contrôle des crisestonico-cloniques est obtenu avec des concentrations sériques en phénytoïneinfé­rieures. L’obtention de l’état d’équilibre des concentration­ssériques peut prendre 7 à 10 jours. Il convient donc de patienter au moinssept à dix jours avant de modifier un dosage. Le traitement d’entretienco­rrespond à la dose la plus basse d’anticonvulsivant permettant decontrôler les crises.

Les comprimés de phénytoïne sodique contiennent de la phénytoïnesodique. Il est à noter que 100 mg de phénytoïne sodique correspondent à92 mg de phénytoïne en termes de poids moléculaire ; en fonction desspécialités utilisées, l’équivalence moléculaire ne se retrouve pasnécessairement du point de vue biologique. Les praticiens doivent en tenircompte lors du changement de présentation pharmaceutique ; une surveillance desconcentrations sériques est conseillée (Cf. rubrique 4.4).

Adultes :

2 à 6 mg/kg par jour.

Dose habituelle : 300 mg/jour. Dose journalière maximale chez l’adulte :500 à 600 mg/jour. Dans la plupart des cas, des effets secondairesap­paraissent à partir de 600 mg/jour, en raison de la toxicité duproduit.

Population pédiatrique

Nouveau-nés : 2,5 à 5 mg/kg divisés en 2 doses journalières égales,ajustées si nécessaire ; dose maximale : 7,5 mg/kg par jour

· Enfants âgés de 1 mois à 12 ans : 2,5 à 5 mg/kg divisés en2 doses journalières égales, ajustées si nécessaire ; dose maximale :7,5 mg/kg par jour, ou 300 mg/jour

· Enfants âgés de 12 ans et plus : comme pour les adultes (voirci-dessus)

Les comprimés ne sont pas adaptés pour une utilisation chez les enfantsâgés de moins de 6 ans.

Personnes âgées :

Dose initiale de 3 mg/kg, en raison de leur moindre capacité àmétaboliser la molécule (Cf. rubrique 5.2). Ensuite, l’ajustement des dosesest fait en fonction des concentrations sériques et de la réponse clinique.Lors de l’interprétation des concentrations plasmatiques, il convient detenir compte de la possibilité d’une augmentation de la fraction non liée dephénytoïne (Cf. rubrique 4.4).

Polymorphisme génétique relatif à la pharmacocinétique de laphénytoïne :

Les gènes CYP2C9 et CYP2C19 présentent un polymorphisme génétique.CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont les deux variations alléliques les plus courantes,entraînant une réduction du métabolisme de la phénytoïne. Pour lesmétaboliseurs intermédiaires (CYP2C9 <em>1/</em>2,­<em>1/</em>3) et les métaboliseurs lents (CYP2C9<em>2/­</em>2, <em>2/</em>3, <em>3/</em>3)­,respectivemen­t, commencer avec 75 % et 50 % de la dose habituelle. Ensuite,ajuster la dose en fonction des concentrations sériques et de la réponseclinique. (Cf. rubrique 5.2).

Patients obèses :

Le volume de distribution de la phénytoïne augmente avec le degréd’obésité. Chez les patients obèses, il faudra administrer des doses decharge absolues plus élevées de phénytoïne pour obtenir rapidement desconcentrations sériques thérapeutiques.

Les comprimés doivent être ingérés de préférence avec un demi-verred’eau. Le moment et la façon de prendre la phénytoïne doivent êtrestandardisés ; le moment le plus propice se situant 1 heure avant le repas. Encas d’irritation gastrique, il est possible de prendre DIPHANTE au momentdes repas.

Le nombre de doses journalières est de 2 ou 3. Cela dépend, pour unegrande partie, du métabolisme du patient concerné et de la durée dutraitement.

En général, le traitement doit être initié avec une posologie divisé entrois doses. L’heure d’administration du médicament peut être modifiée enfonction de l’évolution des crises ou les modifications de l’EEG,enregistré à différents moments de la journée.

Il est possible d’obtenir le point de saturation du patient de diversesfaçons, en fonction de l’urgence du traitement :

a) Par voie IV, en milieu hospitalier. Consulter les recommandation­srelatives à la posologie et au mode d’administration, figurant dans leRésume des Caractéristiques du Produit des spécialités à base dephénytoïne IV disponibles sur le marché.

b) Par voie orale : Chez l’adulte : 1 000 mg en une seule doseadministrée (c.-à-d. : 10 comprimés) ; puis 300 mg par jour en trois dosesde 100 mg réparties régulièrement sur une journée.

Chez l’enfant : 15 mg/kg/jour, quel que soit l’âge, en une seule dose ;puis 5 mg/kg/jour.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 4 à6 heures.

c) Trois doses de 300 mg, sur la base d’une dose toutes les 8 heures ;puis 300 mg/jour, en trois prises de 100mg réparties régulièrement surl’ensemble de la journée.

Chez l’enfant, 5 mg/kg toutes les 8 heures, le premier jour ; puis5 mg/kg/jour, quel que soit l’âge.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 24 à30 heures.

d) 300 mg/jour, chez l’adulte, divisés en trois prises de 100mgrégulières.

5 mg/kg/jour chez l’enfant, tous âges confondus, divisés en trois prisesrégulières.

Les concentrations thérapeutiques sériques sont obtenues au bout de 5 à15 jours.

L’augmentation de la posologie, si elle s’avère nécessaire, doit êtrepratiquée par paliers de 25 mg par jour, chez l’adulte et l’enfant, quelque soit l’âge. L’augmentation doit être lente ; à savoir : par palier de100 mg au maximum par semaine, toutes les 2 à 4 semaines, à partir dumoment où les concentrations thérapeutiques sériques théoriques sontatteintes. Cet ajustement de la dose doit être basé sur la réponse clinique ;il doit également tenir compte de tout effet indésirable qui pourraitapparaître (tout particulièrement le nystagmus). Les concentrations sériquesne peuvent être déterminées tant que l’état d’équilibre desconcentrations sériques n’est pas supposé avoir été atteint. Lesaugmentations de la dose supérieures à 300 mg/jour peuvent rapidement aboutirà une élévation significative des concentrations sériques. C’est pourquoicela doit se faire très lentement, en prenant les précautionsné­cessaires.

En fonction de la méthode de saturation utilisée (voir ci-dessus), lapremière détermination sera réalisée :

le matin suivant dans le cas a), pareillement dans le cas b), au bout de48 heures dans le cas c), et pas avant 15 à 20 jours dans le cas d).L’augmentation de la dose ne doit donc pas intervenir avant ces périodesd’attentes respectives.

Arrêt du médicament et passage à une autre antiépileptique :

L’arrêt du médicament doit se faire en réduisant progressivement la dosejournalière, sur une période d’au moins 14 jours. Il est égalementimpératif d’initier le nouvel antiépileptique progressivement, sur unepériode équivalente.

La modification de l’antiépileptique ; c’est-à-dire le remplacement dela phénytoïne par un autre antiépileptique, peut se dérouler conformémentau calendrier général ci-après :

· Première semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’untiers, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’un tiers de la doseprévue.

· Deuxième semaine : réduction de la dose de phénytoïne actuelle d’unemoitié, et ajout du nouvel antiépileptique à raison d’une moitié de ladose prévue.

· Troisième semaine : arrêt total de phénytoïne et remplacement par ladose prévue du nouvel antiépileptique.

Le patient doit bénéficier d’une surveillance médicale stricte tout aulong de cette période, plus particulièrement au cours de la troisièmesemaine, période au cours de laquelle une adaptation posologie du nouvelantiépi­leptique pourrait être indispensable. Cette surveillance médicale estabsolument nécessaire pour prévenir l’apparition de crises dues auxconcentrations sériques trop basses de l’antiépileptique concerné.

4.3. Contre-indications

· Dyscrasie sanguine, bradycardie sinusale, bloc sino-atrial, blocatrio-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, décompensation­cardiaque, syndrome d’Adams-Stokes.

· Hypersensibilité à l’hydantoïne ou à l’un des excipients.

· Antécédents de Syndrome d’hypersensibilité aux anticonvulsivants avecd’autres anticonvulsivants aromatiques, ou avec des substances activessimilaires à la phénytoïne (par ex.: barbituriques, succinimides,o­xazolidine-diones), car une réaction croisée peut se produire.

· Porphyrie aiguë intermittente.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· La phénytoïne peut induire ou aggraver les crises d’absences et lescrises myocloniques.

· Comme cela peut se produire avec d’autres antiépileptiques, certainspatients sous phénytoïne peuvent présenter une augmentation de la fréquencedes crises, ou voir apparaître de nouveaux types de crises. Ces phénomènespeuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une baisse desconcentrations plasmatiques d’antiépileptiques utilisés de façonconcomitante, de la progression de la maladie, ou d’un effet paradoxal.

· La phénytoïne étant massivement métabolisée par le foie (Cf. rubrique5.2), il pourrait s’avérer nécessaire de réduire le dosage de laphénytoïne pour éviter une éventuelle toxicité chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique. La surveillance des taux dephénytoïne non liée peut s’avérer cliniquement appropriée car lesajustements de la dose doivent être basés sur les concentrations plasmatiquesen phénytoïne libre.

· Si la liaison protéique est réduite, comme c’est le cas chez lespatients âgés, chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique,et d’autres problèmes de santé associés à une hypoalbuminémie ou à uneurémie (Cf. rubrique 5.2) ; la concentration en phénytoïne sérique totalesera réduite en conséquence. Cependant, la concentration en phénytoïnelibre, active du point de vue pharmacologique, reste souvent plus ou moinsidentique en raison de mécanismes de compensation. C’est pourquoi la réponseclinique peut être obtenue avec des concentrations en phénytoïne totale plusbasses. Ainsi, en soi, une altération de la liaison protéique n’implique pasnécessairement une modification de la posologie ; par contre la surveillancedes taux plasmatiques de la phénytoïne non liée peut s’avérer adéquate dupoint de vue clinique.

· Au début du traitement, les valeurs de la fonction hépatique doiventêtre régulièrement contrôlées.

· Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, une hépatite doit êtreexploré par le biais d’examens supplémentaires. On constate souvent uneélévation des gammaglutamyl transférases, mais cela n’a pas designification clinique. Il est impossible d’indiquer à quel momentl’adminis­tration de phénytoïne doit cesser ou être suspendue suite à uneaugmentation des résultats des tests de la fonction hépatique. En général,on estime que le traitement doit cesser si les taux de transaminases sontsupérieurs à trois fois la limite supérieure de la normale. L’arrêt dutraitement ne doit pas être brutal ; au contraire, le dosage doit être réduitprogres­sivement, sur une semaine environ, selon la dose administrée. Aprèsretour à la normale des transaminases, le traitement peut reprendre avecl’adminis­tration de la dose efficace minimale. Si, dans ces conditions, lestaux atteignent à nouveau trois fois la valeur normale, il est conseilléd’arrêter définitivement le traitement.

· Il convient de prendre des précautions en cas d’hépatite viraleaiguë. Dans de nombreux cas, une dose inférieure à la dose habituelle peutpermettre un traitement par phénytoïne.

· Un examen périodique peut se révéler utile pour rechercher uneéventuelle lymphadénopathie, afin de détecter des anomalies précoces dusystème immunitaire.

· La consommation de boissons alcoolisées est proscrite pendant untraitement par phénytoïne car cela peut accroître la fréquence des crises etleur gravité. En cas de consommation chronique, les concentrations enphénytoïne plasmatique peuvent diminuer. Cependant, suite à la consommationd’une quantité normale occasionnelle ou excessive d’alcool, on observe uneaugmentation des concentrations plasmatiques (Cf. rubrique 4.5)

· En cas d’inobservance du traitement et/ou d’arrêt brutal, cela peutinduire l’état de mal épileptique.

· Une numération formule sanguine (plaquettes comprises) doit êtrepratiquée avant, puis régulièrement tout au long de la durée du traitement.Des anomalies d’ordre hématopoïétique ont été signalés, notamment :thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, etpancytopénie avec ou sans atteinte de la moelle osseuse, y compris des casmortels.

· Il est conseillé de contrôler l’hygiène buccale et l’état desgencives en raison de la possibilité d’une hyperplasie gingivale.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut accélérer lemétabolisme de la vitamine D, et donc entraîner une ostéomalacie oud’autres maladies associées à la vitamine D. Il est conseillé de prendredes suppléments à base de vitamine D.

· Lors d’un traitement à long terme, la phénytoïne peut diminuerl’absor­ption de l’acide folique, et donc entraîner une anémiemégaloblas­tique ou d’autres maladies liées à l’acide folique. Il estconseillé de prendre des suppléments à base d’acide folique. L’acidefolique peut, en lui-même, également accélérer le métabolisme de laphénytoïne. Dans ce cas, il est donc conseillé de contrôler soigneusementles taux de phénytoïne.

· La phénytoïne peut également avoir des effets négatifs surl’efficacité des pilules contraceptives dites « de troisième génération». Il est donc conseillé de prescrire un contraceptif par voie orale contenantplus de 50 µg d’œstrogènes. Cependant, elle peut également avoir deseffets sur les contraceptifs contenant plus de 50 µg.

· La phénytoïne peut fausser les résultats des analyses de laboratoiresu­ivantes : glycémie, calcium, iode lié aux protéines (PBI), phosphataseal­caline, gammaglutamyl transpeptidases, test de suppression à ladexaméthasone, et test à la métyrapone.

· Faites attention en cas d’augmentation de posologie (Cf.rubrique 4.2).

· Faites attention lors de l’arrêt du médicament (Cf.rubrique 4.2).

· La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les gènes CYP2C9 etCYP2C19. Évitez ou faites très attention avec les inducteurs et lesinhibiteurs puissants de ces enzymes (Cf. rubrique 4.5).

· La phénytoïne est un inducteur des gènes CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2.Faites attention avec les médicaments métabolisés par l’un de cesisoenzymes (Cf rubrique 4.5).

· Des comportements et des idées suicidaires ont été observés chez despatients sous antiépileptiques dans diverses indications. Une méta-analysed’études randomisées, contrôlées par placebo, menées sur desantiépilep­tiques, a montré une légère augmentation des risques decomportements et d’idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu,et les données à notre disposition n’excluent pas la possibilité d’unrisque accru avec la phénytoïne. C’est pourquoi il faut contrôlerl’ap­parition de signes évocateurs de comportements et d’idées suicidaireschez les patients, et envisager un traitement adéquat. Il faut conseiller auxpatients (et aux aidants) de consulter si des signes évocateurs decomportements et d’idées suicidaires apparaissent.

· Le traitement doit être arrêté si un rash cutané apparaît. Si le rashest de type bulleux, squameux ou purpurique, ou si l’on craint un lupusérythémateux ; il faut envisager des traitements alternatifs.

· Des réactions cutanées potentiellement mortelles, de type syndrome deStevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET), ont étésignalées chez des patients sous phénytoïne.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes de cespathologies, et étroitement surveillés pour détecter d’éventuelles­réactions cutanées. C’est au cours des premières semaines de traitement quele patient est exposé au risque le plus élevé de voir apparaître un SSJ ouune NET.

En présence de symptômes ou signes évocateurs d’un SSJ ou d’une NET(par ex. rash cutané progressif souvent accompagné de cloques ou de lésionsau niveau des muqueuses), l’administration de phénytoïne doit cesser.

La prise en charge d’un SSJ et d’une NET mène aux meilleurs résultatsquand le diagnostic est précoce et qu’on cesse l’administration de toutmédicament suspect. L’abandon précoce est associé à un meilleurpronostic.

Si un SSJ ou une NET apparaît chez un patient sous phénytoïne, laphénytoïne ne doit plus jamais être administrée à ce patient àl’avenir.

· Le gène HLA-B*1502 peut être associé à un risque accru d’apparitiond’un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les patients d’origine thaï ouchinoise (han) traités à la phénytoïne. Chez les patients porteurs du gèneHLA-B*1502, l’utilisation de la phénytoïne doit être envisagée uniquementsi l’on estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Au sein despopulations d’origine caucasienne ou japonaise, l’allèle HLA-B*1502, estextrêmement rare ; il n’est donc pas possible à l’heure actuelle deconclure à un risque éventuel. Des données concernant ces risques chez lespersonnes d’autres origines ethniques ne sont pas actuellementdis­ponibles.

· Une « réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques » (syndrome DRESS) peut apparaître. Ce phénomène a étéobservé chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sont avéréspotenti­ellement mortels, voire fatals. Le syndrome DRESS, qui ressemble parfoisà une infection virale, peut se manifester par les signes suivants : rash,fièvre, éosinophilie et/ou lymphadénopathie, avec atteinte d’autressystèmes d’organes (hépatite, néphrite, myocardite, myosite, ou anomalieshéma­tologiques). Si l’on suspecte un syndrome DRESS, ou si les symptômes nepeuvent être expliqués par une autre étiologie, la phénytoïne doit êtrearrêtée.

· Des cas de Syndrome d’Hypersensibilité aux Anticonvulsivants (SHA) ontété observés chez des patients sous antiépileptiques. Certains cas se sontavérés potentiellement mortels, voire fatals. Les premiers symptômes sontgénéralement : fièvre, malaise et rash ; cependant, chez certains patients,les premiers symptômes peuvent également être : diarrhée, lymphadénopat­hie,œdème facial, myalgie, ou anorexie. Parmi les autres manifestations dusyndrome, on trouve : anémie, néphrite, et thrombocytopénie. Chez certainspatients, l’arrêt du traitement a entraîné une amélioration en quelquessemaines. Si un SHA apparaît, arrêter la phénytoïne et administrer untraitement symptomatique.

Il faut faire attention si l’on utilise des substances actives dotéesd’une structure similaire (barbituriques, succinimides, oxazolidine-diones),car cela peut entraîner une réaction croisée (Cf. aussi rubrique 4.3).

· Si l’on initie un traitement avec une spécialité contenant de laphénytoïne, il est recommandé de continuer le traitement avec le mêmeproduit pendant toute la période de traitement. Lors du passage de laphénytoïne sodique à la phénytoïne, ou vice-versa, il faut tenir compte dufait que 100 mg de phénytoïne sodique équivaut à 92 mg de phénytoïne. Ilexiste également d’autres formes pharmaceutiques sur le marché (compriméset comprimés à libération prolongée), dotées de valeurs d’absorption etde réponses cliniques différentes selon les patients. Il faut également tenircompte du fait que la bioéquivalence n’est pas garantie entre les diversesspéci­alités. Les recommandations figurant à la rubrique 4.2, « Posologie etmode d’administration », s’appliquent à toutes les modificationsmen­tionnées ci-dessus (substance active, forme pharmaceutique, fabricant).

· Il est conseillé de contrôler la dyslipidémie. Initier une prise encharge adéquate en présence d’un taux élevé de lipoprotéines de faibledensité, de cholestérol et/ou de triglycérides.

· DIPHANTE contient de l’amidon de blé. L’amidon de blé peut contenirdu gluten, mais uniquement à l’état de traces ; il est donc considérécomme ne présentant pas de danger pour les personnes souffrant d’une maladiecœliaque. Les patients présentant une allergie au blé (différente de lamaladie cœliaque) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur la phénytoïne :

La phénytoïne est essentiellement métabolisée par les CYP2C9 et CYP2C19(Cf. également la rubrique 5.2). Les inducteurs et les inhibiteurs de cesenzymes peuvent faire diminuer ou augmenter les concentrations en phénytoïne.En cas d’interactions potentielles il peut se révéler utile de surveillerles concentrations plasmatiques en phénytoïne. Pour plus de précisions,con­sulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit desmédicaments pris de façon concomitante.

Produits susceptibles d’ augmenter les concentrations plasmatiques enphénytoïne :

Acétazolamide, amiodarone, inhibiteurs calciques, chloramphénicol,ci­métidine, diazoxide, dicoumarol, disulfirame, (es)oméprazole (à des doses≥ 40 mg/jour), fluconazole, fluorouracil, fluoxétine, fluvastatine,flu­voxamine, isoniazide, ivacaftor, felbamate, lansoprazole, méthylphénida­te,métronidazo­le, miconazole, moclobémide, modafinil, oxcarbazépine,phé­nylbutazone, posaconazole, stiripentol, sulfamides (sulfadiazine,sul­faméthizol, sulfaméthoxazole), triméthoprime et cotrimoxazole,té­laprévir, ticlopidine, tolbutamide, topiramate, voriconazole,za­firlukast.

Produits susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques enphénytoïne :

Anti-acides (par réduction de l’absorption de la phénytoïne), bosentan,charbon (activé) (par réduction de l’absorption de la phénytoïne),el­vitégravir, enzalutamide, nelfinavir, acide folique, (fos)aprépitan­t,rifamycines (rifabutine, rifampicine, rifamycine), ritonavir, plusieursonco­lytiques (bléomycine, cisplatine, carboplatine, dacarbazine,mer­captopurine), sucralfate (par réduction de l’absorption de laphénytoïne), théophylline, vigabatrine.

Produits susceptibles d’augmenter ou de diminuer les concentration­splasmatiques en phénytoïne :

Carbamazépine, ciprofloxacine, diazépam, éfavirenz, isoniazidecon­comitante avec rifampicine, phénobarbital, primidone, acide valproïque.

Effets de la phénytoïne sur d’autres médicaments :

La phénytoïne est un inducteur des CYP2C9, CYP3A4 et CYP1A2. Sous l’effetde ce produit pharmaceutique, les concentrations plasmatiques de produitspharma­ceutiques métabolisés par l’un de ces isoenzymes peuvent subir desmodifications non négligeables. La phénytoïne peut également avoir deseffets sur les udp-glucuronosyltran­sférases (UGT) et sur laglucorono-conjugaison de produits pharmaceutiques. Pour plus de précisions,con­sulter également les Résumé des Caractéristiques du Produit desmédicaments pris de façon concomitante.

Produits dont les concentrations plasmatiques diminuent à cause de laphénytoïne :

Abiratérone, afatinib, albendazole, alfentanil, almotriptan, amiodarone,api­xaban, aripiprazole, atazanavir, atorvastatine, axitinib, bédaquiline,ben­zodiazépines, bocéprévir, bortézomib bosutinib, bosentan, célécoxib,bren­tuximab védotine, bromocriptine, buprénorphine, buspirone, cabazitaxel,in­hibiteurs calciques, carbamazépine, caspofungine, chlorphénamine,chlo­ramphénicol, ciclésonide, ciclosporine, citalopram, clarithromyci­ne,clozapine, cobicistat, caféine, colchicine, corticostéroïdes systémiques,cou­marines, crizotinib, cyclophosphamide, dabigatran, dabrafénib, daclatasvir,da­poxétine, darifénacine, darunavir, dasabuvir, dasatinib, déférasirox,di­clofénac, dihydro-ergotamine, disopyramide, docétaxel, dolutégravir,dom­péridone, donépézil, doxycycline, duloxétine, dutastéride, ébastine,éfavirenz, élétriptan, elvitégravir, enzalutamide, éplérénone,er­gotamine, erlotinib, érythromycine, escitalopram, éthinylestradiol (enmonothérapie), éthosuximide, eslicarbazépine, étravirine, évérolimus,fen­tanyl, fésotérodine, flurbiprofène, fluvastatine, acide folique,fosam­prénavir, (fos)aprépitant, galantamine, géfitinib, glibenclamide,gli­clazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, halopéridol, ibuprofène,idé­lalisib, imatinib, indinavir, irbésartan, irinotécan, itraconazole,i­vabradine, ivacaftor, kétoconazole, lamotrigine, lapatinib, lédipasvir,lo­péramide, lopinavir, losartan, macitentan, maraviroc, mébendazole,mé­floquine, mélatonine, méthadone, mexilétine, miansérine, mirtazapine,acide mycophénolique, naproxène, névirapine, nimodipine, nilotinib,olan­zapine, ombitasvir + paritaprévir + ritonavir, contraceptifs hormonaux parvoie orale, oxybutynine, pazopanib, inhibiteurs de la pde 5, pérampanel,pi­mozide, pipéraquine, pirfénidone, piroxicam, pomalidomide, posaconazole,pro­gestatif, propafénone, quétiapine, quinidine, rasagiline, réboxétine,ri­fabutine, rilpivirine, riluzole, riociguat, ritonavir, rivaroxaban,ro­pinirole, ropivacaïne, ruxolitinib, salmétérol, saquinavir, sertindole,ser­traline, siméprévir, simvastatine, sirolimus, sofosbuvir, solifénacine,so­rafénib, sunitinib, tacrolimus, tamoxifène, télaprévir, temsirolimus,thé­ophylline, thyromimétiques, tiagabine, ticagrélor, tipranavir, tizanidine,to­piramate, torasémide, tramadol, trastuzumab-emtansine, trazodone,tri­amtérène, antidépresseurs tricycliques, ulipristal, vandétanib,vé­murafénib, venlafaxine, vérapamil, vilantérol, vinblastine, vincristine,vin­désine, vinorelbine, vismodégib, voriconazole, zafirlukast, zolmitriptan,zol­pidem, zonisamide, zopiclone.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericumper­foratum) peuvent entraîner une réduction des effets de la phénytoïne parinduction des enzymes qui métabolisent le médicament. Cet effet d’inductionpeut perdurer jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement à base demillepertuis. Si le patient prend déjà du millepertuis, contrôler lesconcentrations en anticonvulsivant et arrêter le millepertuis. Lesconcentrations en anticonvulsivant peuvent augmenter lors de l’arrêt dumillepertuis. Il peut alors s’avérer nécessaire d’ajuster la dosed’anticon­vulsivant.

L’ingestion de quantités modérées ou excessives d’alcool peutaugmenter les concentrations plasmatiques en phénytoïne. Une consommationpro­longée peut faire baisser les concentrations plasmatiques en phénytoïne(Cf. rubrique 4.4)

Quand la phénytoïne est ajoutée à la nutrition entérale, l’absorptionde la phénytoïne peut être réduite.

L’acétazolamide peut accroître l’hyperammoniémie chez les enfantstraités par phénytoïne.

Il faut éviter l’association avec des IMAO et des produits entraînant uneaplasie médullaire. Par ailleurs, il est conseillé de ne pas associer untraitement à base de phénytoïne avec des produits pharmaceutiqu­essusceptibles d’entraîner une dépression médullaire, car la phénytoïnepeut accroître ce phénomène.

Certains produits pharmaceutiques peuvent précipiter la survenue des crises,surtout s’ils sont administrés à hautes doses. Chez l’épileptique, il estdonc préférable d’opter pour des alternatives thérapeutiques qui ne soientpas associés à un risque de crises d’épilepsie. Cependant, il estgénéralement possible de prévenir les crises avec des doses faibles et/ou unschéma posologique parfaitement adapté. Les produits pharmaceutiques suivantsexposent à un risque accru de crises d’épilepsie :

· Amantadine, plus particulièrement à des doses journalières de 200 mgou plus,

· Les antibiotiques β-lactame (pénicillines, céphalosporines,mo­nobactames et carbapénèmes) administrés en IV à fortes doses, surtout chezl’enfant et les personnes âgées, et en présence de signes évocateursd’une insuffisance rénale, d’une méningite ou d’une épilepsie.Ben­zylpénicillines, céfazoline et imipénem exposent à un risque accru decrises par rapport à ampicilline, amoxicilline, ceftriaxone et ceftazidime.

· Antidépresseurs : bupropion, amoxapine, clomipramine, maprotiline etmiansérine. Ces produits abaissent le seuil épileptogène.

· Alimémazine et prométhazine.

· Les psychotropes peuvent provoquer des modifications de l’EEG et descrises d’épilepsie. Parmi les psychotropes classiques, la chlorpromazine peutavoir de tels effets. Parmi les psychotropes atypiques, la clozapine estassociée aux plus forts risques de crises.

· Immunomodulateurs : ciclosporine et aldesleukine.

· Chloroquine chez les sujets ayant eu une convulsion récente (< 1 anauparavant), la méfloquine à des doses thérapeutiques faibles,prophy­lactiques et élevées.

· Dexamphétamine, modafinil, atomoxétine.

· Théophylline à hautes doses.

· Tramadol (à hautes doses), plus particulièrement en cas d’associationavec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (antidépresseurs)et l’abus d’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il a été démontré, pour tous les anticonvulsivants, que le nombre globalde malformations constatées chez les enfants issus de femmes épileptiquestra­itées, est 2 à 3 fois plus élevé que dans le reste de la population(environ 3 %). Les malformations les plus courantes liées à la phénytoïnesont : fente labiale et anomalies cardiovasculaires. La prise de phénytoïne aucours du premier trimestre de la grossesse expose le fœtus à un risquespécifique – le syndrome fœtal dû à l’hydantoïne – qui est associéà : anomalies cranio-faciales, hypoplasie des phalanges distales, retard de lacroissance intra-utérine, et déficience intellectuelle.

La phénytoïne traverse la barrière placentaire.

On a rapporté un certain nombre de cas au cours desquels l’utilisation dela phénytoïne pendant la grossesse a entraîné une pathologie maligne chezl’enfant, essentiellement des neuroblastomes.

Des cas de chondrodysplasie ponctuée ont également été rapportés suiteà une exposition prénatale à la phénytoïne.

La phénytoïne est tératogène chez le rat, la souris et le lapin (Cf.rubrique 5.3).

Des cas d’hypocalcémie, de tétanie et d’hypophosphatémie ont étéobservés chez des enfants issus de mères épileptiques ayant pris de laphénytoïne pendant la grossesse.

Un cas de syndrome hémorragique a été observé chez un nourrisson. Lavitamine K peut corriger cet effet ; elle peut être administrée à la mèreavant l’accouchement ou à l’enfant après sa naissance, en fonction deson poids.

L’utilisation de la phénytoïne peut entraîner une carence en vitamine Davec hypocalcémie, et une carence en acide folique ; il peut donc s’avérernécessaire d’administrer de la vitamine D et de l’acide folique.

Un dérèglement de l’équilibre phosphocalcique et une déminéralisati­onosseuse peuvent survenir, mais cela reste rare.

Tenant compte de ces divers éléments :

· Les bénéfices et les risques de l’utilisation de la phénytoïnependant la grossesse doivent être pesés.

· En cas de grossesse il est absolument nécessaire de réduire le dosage dela phénytoïne afin d’obtenir la dose strictement nécessaire pour prévenirl’appa­rition de crises pendant la grossesse.

Les femmes enceintes sous phénytoïne doivent être soigneusement suivies.En plus des précautions habituelles, il est nécessaire de faire attention auxconcentrations sériques en phénytoïne, acide folique, vitamine D, etcalcium.

La mesure des concentrations sériques en phénytoïne peut s’avérerprécieuse dans le cadre de l’ajustement des doses.

Les anticonvulsivants peuvent entraîner une impuissance chez l’homme etune baisse de la fertilité chez la femme. La phénytoïne est excrétée enpetites quantités dans le sperme humain et peut donc affecter la morphologie etla motilité des spermatozoïdes. Chez des patients épileptiques de sexemasculin, traités à la phénytoïne, on a observé des concentration­splasmatiques réduites en testostérone libre. Nous ne disposons d’aucunedonnée adéquate concernant la fertilité chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison du profil des effets secondaires, l’administration dephénytoïne peut avoir des effets sur l’aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Il doit donc être déconseillé aux patients deconduire des véhicules ou d’utiliser des machines après l’administrationde phénytoïne.

4.8. Effets indésirables

Des réactions cutanées potentiellement mortelles, telles que le syndrome deStevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées ; lerisque le plus élevé se situe au cours des premières semaines de traitement,et il est accru chez les patients porteur du gène HLA-B*1502.

La phénytoïne peut entraîner un syndrome d’hypersensibilité qui semanifeste généralement lors de la première exposition au médicament,l’in­tervalle moyen avant l’apparition se situant entre 17 et 21 jours.Parfois, ce syndrome s’exprime sous la forme d’un rash médicamenteux avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

On a pu observer chez certains patients sous phénytoïne unehépatotoxicité aiguë, potentiellement fatale, mais cela n’est pasfréquent. L’apparition des symptômes se produit généralement au cours dessix premières semaines de traitement. Cela peut se présenter sous la formed’une partie des symptômes du rash médicamenteux avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), ou seul avec d’autres signes et symptômes ;notamment : ictère, transaminases élevées, hépatomégalie, éosinophilie,et/ou leucocytose.

Bien que l’on n’ait pas établi de rapport de cause à effet, desrapports indiquent des cas de lymphadénopathie ayant entraîné unlymphome malin.

Les patients sous antiépileptiques sont exposés à un risque accru decomportements et d’idées suicidaires.

La phénytoïne étant un antiépileptique dit « inducteur enzymatique »,elle peut réduire la densité osseuse et donc accroître les risquesd’osté­omalacie, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ; ceprincipalement au bout de 2 ans de traitement et chez les patients âgés deplus de 40 ans.

Des effets sur l’hématopoïése et des anémies mégaloblastiques ontété rapportés lors de traitements à long terme par phénytoïne.

Dans le cadre d’un traitement à long terme, on observe souvent unehyperplasie des gencives, surtout chez les enfants et les adolescents.

Pour en savoir plus, consulter également la rubrique 4.4 « Mises en gardespéciales et précautions d’emploi ».

Les effets indésirables, observées lors d’études cliniques (menées surdes patients adultes, adolescents, enfants et nourrissons de plus d’1 mois) etsignalées après la mise sur le marché, sont répertoriées dans le tableauci-après par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Dans le cadrede chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre degravité décroissante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à< 1/1,000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Les données disponibles n’ont pas permis de déterminer quelle est lafréquence de certains des effets indésirables mentionnés ci-après ; elleapparaît donc comme « fréquence indéterminée ». Ces effets ont étésignalés de façon spontanée au cours de la période suivant lacommerciali­sation.

Ont été observées, chez des patients sous phénytoïne, une macrocytose etune anémie mégaloblastique répondant généralement à un traitement àl’acide folique.

L’adénopathie pseudolymphomateuse peut évoluer vers une forme maligne delymphome.

Le syndrome d’hypersensibilité se caractérise par des symptômes tels que: douleurs articulaires, éosinophilie, fièvre, hépatite, diarrhée, anorexie,néphrite, anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie ou rash cutané ; maisne se limite pas à ces symptômes (par ex. : DRESS : rash médicamenteux avecéosinophilie et symptômes systémiques ; SHA : syndrome d’hypersensibi­litéaux antiépileptiques).

La phénytoïne inhibe la libération de l’hormone antidiurétique (HAD) encas de syndromes associés à une sécrétion accrue d’HAD. Les concentrationsen hormone thyroïdienne peuvent baisser. À moins qu’un dysfonctionne­mentclinique de la thyroïde soit également visible, ces résultats de laboratoirene revêtent qu’une signification clinique limitée.

De fortes doses, peuvent entraîner : confusion, comportement agressif,pertes de mémoire, agitation, nervosité, hallucinations, délire,manifes­tations psychotiques, dépression ou manie.

Les effets indésirables les plus fréquents liés aux troubles du systèmenerveux renvoient au système nerveux central et sont généralement dépendantsde la dose : nystagmus, ataxie, difficultés d’élocutions jusqu’au mutisme,et troubles de la coordination.

Troubles gastro-intestinaux, qui apparaissent normalement au début dutraitement, et disparaissent en général après.

Des élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont étéobservées. Si les concentrations en ASAT et ALAT augmentent, les lésionshépatiques doivent être explorées par le biais d’examens supplémentaires.On constate souvent une élévation des gammaglutamyl transférases, mais celan’a aucune signification clinique.

Des cas de syndrome de Raynaud ont été signalés de façon sporadique.Ce­pendant, la plupart des cas étaient liés à une administration IV de laphénytoïne.

L’hypertrophie gingivale peut être limitée en préservant une bonnehygiène buccale et en se brossant soigneusement les dents aprèschaque repas.

Chez les patients sous phénytoïne à long terme, on a observé : baisse dela densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose, et fractures. Lemécanisme par le biais duquel la phénytoïne affecte le métabolisme osseuxn’a pas été identifié.

Le profil des effets indésirables liés à la phénytoïne estgénéralement équivalent chez l’enfant et l’adulte. L’hyperplasie­gingivale apparaît plus souvent au sein de la population pédiatrique et chezles patients dont l’hygiène buccale est médiocre.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage ou d’empoisonnement, accidentel ou non, le patient doitêtre admis à l’hôpital dès que possible, afin qu’on puisse surveillereffi­cacement l’évolution des symptômes et instaurerer le traitement adéquattout en contrôlant les fonctions vitales.

Symptômes : On ne connait pas la dose létale chez l’enfant. Chezl’adulte, la dose létale moyenne se situe entre 2 et 5 g. Les symptômesinitiaux du surdosage sont : nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signessont : tremblements, hyperréflexie, léthargie, troubles de l’élocution,ainsi que nausées et vomissements. Du point de vue cardiovasculaire, on peutégalement observer les symptômes suivants : hypotension, bradycardie sinusale,et arrêt sinusal transitoire. Le patient peut devenir comateux puis unedétresse respiratoire et circulatoire peut entraîner le décès. Il existe desvariations individuelles concernant les concentrations plasmatiques toxiques enphénytoïne, le nystagmus apparaît généralement à des concentration­ssériques de 20 µg/ml, l’ataxie à 30 µg/ml, la dysarthrie et laléthargie à des concentrations > 40 µg/ml. Même si cela peut paraîtrecontra­dictoire, un surdosage peut entraîner des crises d’épilepsie.

Traitement : Le traitement du surdosage n’est pas spécifique car iln’existe aucun antidote. Les mesures habituellement prises en casd’empoisonnement ou de surdosage doivent être mises en œuvre. En casd’empoison­nement, on peut utiliser : lavage gastrique, diurèse forcée,charbon actif, oxygène, vasopresseurs, et ventilation assistée. En casd’empoisonnement grave, il est également possible de passer àl’hémodialyse.

Immédiatement : diurèse forcée et hémoperfusion. En cas d’hypotensionou de bradyarythmie persistante, pratiquer : injection intraveineuse de 0,3 à0,5 mg d’atropine, à répéter si nécessaire à intervalles de 15 minutes,sans dépasser une dose de 1,5 à 2,0 mg chez l’adulte et de 0,5 à 1,0 mgchez l’enfant (dose moyenne chez l’enfant : de 10 à 20 µg/kg).

En cas d’empoisonnement grave, on peut également envisager unehémodialyse ou une hémoperfusion.

Le traitement par anticonvulsivants doit reprendre dès que possible pouréviter le risque d’un état de mal épileptique, ce qui peut êtreoccasionné par l’arrêt de l’administration du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptiques – dérivés del’hydantoïne, Code ATC : N03AB02

La phénytoïne agit par le biais d’un bloc sélectif de l’activiténeuronale à haute fréquence. Cela s’explique par une suppression,dé­pendante de l’utilisation et de la fréquence, du potentiel d’action dusodium, entraînant un filtrage des décharges neuronales à haute fréquenceprolongées et de l’activité synaptique. À l’échelle moléculaire, cemécanisme consiste en un blocage voltage-dépendant des canaux sodiques de lamembrane responsables du potentiel d’action. Par le biais de cette action, laphénytoïne obstrue le retour positif qui sous-tend l’apparition del’activité maximale de la crise, tandis que l’activité cérébralenormale, accompagnée de taux plus bas de décharges neuronales, est épargnéedes effets dépresseurs.

La modélisation des crises d’épilepsie sur les animaux, a montré quel’effet le plus significatif de la phénytoïne est sa capacité à modifierle modèle des crises maximales provoquées par électrochocs. La phase toniquecaracté­ristique peut être totalement abolie, mais la crise cloniquerésiduelle peut être exagérée et prolongée. L’action permettant demodifier la crise est observée avec de nombreux autres antiépileptiqu­esefficaces contre les crises tonico-cloniques généralisées. À l’inverse, laphénytoïne ne peut inhiber les crises cloniques provoquées par lepentylèneté­trazole.

On dispose désormais de plusieurs publications traitant de l’efficacitéde la phénytoïne par rapport à d’autres antiépileptiques (AE),généralement plus récents, utilisés en monothérapie chez des patientsépilep­tiques. Fondamentalement, pour divers types de troubles épileptiquesfré­quents et supposés répondre à la phénytoïne, l’efficacité et latolérance de ce médicament ne semblent pas être sensiblement différentes decelles d’autres AE contemporains, couramment utilisés, et généralement plusonéreux. Le profil de ses effets indésirables, et sa facilitéd’uti­lisation, pourraient être quelque peu différents de ceux d’autresagents affichant une efficacité antiépileptique avérée similaire. Il semblequ’on ait abouti à un consensus, au moins en Europe, en vertu duquel lacarbamazépine ou un AE nouvelle génération soit préférable à laphénytoïne dans le cadre du traitement de première intention del’épilepsie associée à des crises tonico-cloniques généralisés, ou àdes crises partielles simples ou complexes.

L’efficacité et les effets secondaires du phénobarbital, de laphénytoïne, et du valproate de sodium, pour contrôler les convulsionstonico-cloniques généralisées ; ont été comparés lors d’un essaiclinique randomisé, en double aveugle, mené sur des enfants âgés de 4 à12 ans. L’essai a permis de conclure que l’efficacité de ces3 médicaments est la même en termes de contrôle des crises. Les effetssecondaires sont minimes avec le valproate de sodium, suivi par lephénobarbital. Bien que les effets secondaires aient été plus fréquents avecla phénytoïne ; la plupart d’entre eux ont disparu après l’ajustementpo­sologique.

L’efficacité du clobazam en monothérapie a été comparée à celle de lacarbamazépine et de la phénytoïne, chez des enfants âgés de 2 à 16 ansprésentant des crises d’épilepsie partielles ou uniquement des crisestonico-cloniques généralisées. Le contrôle des crises s’est avérééquivalent pour les trois médicaments, ainsi que les effets secondaires.

Une étude a conclu que le phénobarbital et la phénytoïne sont dotés dela même efficacité incomplète en tant qu’anticonvul­sivants chez lenouveau-né. Une autre étude a montré que le phénobarbital est plus efficaceque la phénytoïne pour le contrôle des crises cliniques chez le nouveau-né,quelle que soit l’étiologie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La phénytoïne est absorbée lentement, mais quasi totalement, par letractus gastro-intestinal.

Elle est globalement insoluble dans l’estomac, en raison du pH acide, etessentiellement absorbée dans l’intestin grêle. Le taux d’absorption estvariable ; il semble qu’il soit affecté par la présence d’aliments. Laphénytoïne affiche une biodisponibilité d’environ 90 %. La fourchettethé­rapeutique des concentrations en phénytoïne plasmatique totale se situegénéralement entre 10 et 20 µg/ml (40 à 80 µmol/l) ; cependant, lescrises de certains patients sont contrôlées à des concentrations plus faibles(Cf. rubrique 4.2).

Après l’absorption, la phénytoïne est distribuée assez régulièrementdans la masse hydrique totale, avec quelques petites concentrations régionalessélec­tives. Chez l’homme, le volume apparent de distribution du médicamentse situe dans une fourchette de 0,5 à 0,8 l/kg. Environ 90 % des quantitésde médicament retrouvées dans le plasma sont liés à des protéinesplas­matiques, principalement à l’albumine. La fraction plasmatique non liéedu médicament est supérieure chez les nouveau-nés, les femmes enceintes, lespersonnes âgées, en présence d’une hypoalbuminémie (comme en cas demalnutrition, de pathologie hépatique, néphrotique ou urémique, de sida, etchez les grands brûlés ; Cf. rubrique 4.4), et s’accompagne de fortesconcentra­tions en albumine glyquée, comme chez les diabétiques. Certainsmédicaments acides, tels que les salicylates, l’acide valproïque et diversessubstances endogènes (acides gras, bilirubine), peuvent éloigner laphénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques. De telsdéplacements sont rarement importants du point de vue clinique, mais ilconvient de garder ce paramètre en tête lorsqu’on utilise les concentrationsen phénytoïne sérique totale dans le cadre de l’ajustement posologique.

La phénytoïne est massivement métabolisée dans le foie, en métabolitesinac­tifs, principalement : 5-(4’-hydroxyphényl)-5-diphénylhydan­toïne(p-HPPH) en raison de l’oxydation catalysée par les CYP2C9 et CYP2C19. Letaux de métabolisme semble être inhérent au polymorphisme génétique, etpourrait également dépendre de caractéristiques ethniques ; il a étérapporté qu’il augmente pendant la grossesse et les règles, et baisse quandle sujet vieillit.

Aux dosages habituels, l’activité du CYP2C9 représente 90 % del’hydroxylation de la phénytoïne chez l’homme, formant de préférencel’isomère-(S). L’isomère-® du p-HPPH se forme par le biais del’activité du CYP2C19. La glucorono-conjugaison du p-HPPH est catalysée pardes isoformes 1A d’UDP-glucuronosyltran­sférases

Il a été montré que, assez tôt au cours d’une administration­répétée, on observe un degré d’auto-induction auto-limitée dumétabolisme de la phénytoïne, par le biais de la voie p-HPPH, et impliquantplus le CYP2C19 que le CYP2C9.

Moins de 5 % de la dose de phénytoïne sont excrétés non métabolisésdans l’urine. Le principal métabolite de la phénytoïne qu’on retrouvedans les urines – le glucuronide conjugué de p-HPPH – représente 60 à80 % des doses habituelles du médicament. La phénytoïne présente unedemi-vie, dose-dépendante, très variable ; cependant, la demi-vie plasmatiquemoyenne semble être établie à environ 22 heures à l’état d’équilibre(de 7 à 80 heures), la valeur de la clairance étant de 0,02 l/kg/h chezl’adulte, et de 0,06 l/kg/h chez l’enfant de moins de 5 ans.

L’hydroxylation de la phénytoïne étant saturable à des dosagescliniques, la courbe cinétique de la phénytoïne tient plus de l’équationde Michaelis-Menten que d’une équation linéaire. La constante de Michaelis(Km) de la phénytoïne se situe aux environs de 6 mg/l (24 µmol) ; ce quiest plus faible que la concentration sérique habituellement constatéeclini­quement. Cela explique également pourquoi de petites augmentations desdoses peuvent entraîner de grandes augmentations des concentration­splasmatiques.

En raison de son métabolisme rapide, il peut arriver qu’un jeune enfantait besoin d’une dose plus élevée par kg de poids corporel qu’unadulte.

Les polymorphismes génétiques de CYP2C9 et CYP2C19 jouent un rôleimportant dans le métabolisme de la phénytoïne. CYP2C9*2 et CYP2C9*3 sont lesdeux variations alléliques les plus courantes, entraînant une réduction dumétabolisme de la phénytoïne

Dans le cadre de la pratique clinique, il faut conseiller aux patients decontacter leur médecin s’ils présentent des effets indésirables tels que :ataxie, nystagmus, trouble de l’élocution ou sédation, car ils peuvent êtreun CYP2C9 intermédiaire (un allèle mutant : CYP2C9 <em>1/</em>2 ou<em>1/</em>3) ou un métaboliseur lent (deux allèles mutants :CYP2C9 <em>2/</em>2, <em>2/</em>3,­<em>3/</em>3). En général, il faut administrer une dose dephénytoïne plus faible à ces patients (Cf. rubrique 4.2).

Il existe de grandes variations des concentrations en phénytoïne sérique,entre les individus, à l’état d’équilibre, aux doses habituelles demédicament (300 ou 400 mg/jour) et une proportion importante des valeurs sesitue en dehors de la fourchette thérapeutique. La corrélation entre dose etconcentration est meilleure si le dosage de la phénytoïne est exprimé parrapport au poids de corps.

Dans le cadre de la pratique clinique, il peut se révéler nécessaired’ajuster la dose initiale ou d’entretien de la phénytoïne, pour unpatient, afin d’obtenir une concentration en phénytoïne sérique àl’état d’équilibre se situant dans la fourchette souhaitée. Étant donnéque la cinétique de l’élimination du médicament est de typeMichaelis-Menten, les concentrations en phénytoïne sérique à l’étatd’équilibre augmenteront de façon disproportionnée à cause del’importance relative d’une augmentation de la dose de la phénytoïne.

Les concentrations en phénytoïne ajustées permettent une meilleureclas­sification des patients que les mesures de la phénytoïne totale, surtoutlorsque les concentrations en albumine sont basses. Pour les concentrations enphénytoïne ajustées, on peut utiliser les concentrations en albumineplasmatique jusqu’à 7 jours avant les mesures de la phénytoïne totale.

Pour contribuer au dosage de la phénytoïne, la mesure de la phénytoïnelibre doit être pratiquée, si possible. Si cela n’est pas possible, uneconcentration en phénytoïne ajustée peut venir compléter une concentrationen phénytoïne totale, surtout chez les patients présentant une albumineplasma­tique basse.

5.3. Données de sécurité préclinique

La phénytoïne provoque des décès aux stades embryonnaire et fœtal, desretards de croissance, et des anomalies du comportement ; elle est tératogènechez le rat, la souris, et le lapin. Les effets tératogènes les plus courantssont : anomalies cranio-faciales – notamment fente labiale ethydrocéphalie – anomalies rénales, des membres et cardiovasculaires. Chezles rongeurs, les effets tératogènes apparaissent à des doses, et selon desmodalités d’exposition, équivalentes à celles de la dose thérapeutique.Des études de la carcinogénicité, menées pendant deux ans sur des souris etdes rats, ont montré un accroissement du nombre d’adénomeshépa­tocellulaires chez les souris, mais pas chez les rats, à desconcentrations plasmatiques pertinentes pour l’homme. Le Centre Internationalde Recherche sur le Cancer (CIRC) classifie la phénytoïne commepotentie­llement carcinogène pour l’homme (Group 2B). Des études de latoxicité génétique ont montré que la phénytoïne n’est pas mutagène chezles bactéries. Lors de certaines études in vitro et in vivo, la phénytoïnes’est avérée potentiellement clastogène ; mais d’autres études n’ontpas confirmé ces résultats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, amidon prégélatinisé, trisilicate de magnésium,cros­carmellose sodique, talc, et stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 100 comprimés, boîte de 1 000 comprimés pour utilisation enmilieu hospitalier.

En plaquettes (Aluminium / PVC) de 10 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KELA Pharma nv

Industriepark West 68

B-9100 Sint-Niklaas

Belgique

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 926 1 3 : 100 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

· 34009 550 325 7 1 : 1000 comprimés sous plaquettes Aluminium/PVC.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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