DIPRIVAN 20 mg/ml, émulsion injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DIPRIVAN 20 mg/ml, émulsion injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Propofol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20,00 mg

Pour 1 ml.

Une seringue pré-remplie de 50 ml contient 1 g de propofol.

Excipient à effet notoire : huile de soja raffinée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

a) ANESTHESIE

· Le propofol est un agent anesthésique intraveineux, d'action rapide,utilisable pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie générale.

· Le propofol peut être administré chez l'adulte et chez l'enfant de plusde 3 ans.

b) SEDATION

· Le propofol peut être utilisé :

o pour la sédation lors de gestes chirurgicaux ou de procéduresdiag­nostiques, seul ou associé à une anesthésie locale ou régionale, chezl'adulte et l'enfant de plus de 3 ans,

o pour la sédation des patients de plus de 16 ans ventilés en unité deréanimation chirurgicale ou médicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avecl'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d'urgence ou transport médicalisé).

Agiter la seringue pré-remplie avant utilisation.

Modalités d'administration du propofol en seringues pré-rempliesuniquement, spécifiques à l'utilisation du dispositif DIPRIFUSOR-TCI pourAnesthésie Intraveineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé enanglais: Target Controlled Infusion (TCI)), voir section IV. Ne peut êtreutilisé que pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie chez l'adulte. Iln'est recommandé ni en sédation, ni chez l'enfant, car il n'existe pas demodèle pharmacocinétique validé.

I) ANESTHESIE GENERALE

DIPRIVAN 20 mg/ml ne doit être utilisé en perfusion pour induirel’anesthésie que chez les patients qui le recevront pour le maintien del’anesthésie.

A) Induction

Chez les patients, prémédiqués ou non, il est recommandé d'administrer leproduit en perfusion continue à la vitesse initiale de 1 ou 2 ml toutes les10 secondes jusqu'à l'obtention de la narcose.

La plupart des patients de moins de 55 ans nécessiteront de 1,5 à2,5 mg/kg de propofol. La dose totale nécessaire peut être réduite par undébit d'administration plus faible (20 à 50 mg/min, soit 1200 à3000 mg/h).

Chez le sujet âgé, la dose requise pour l'induction de l'anesthésie doitêtre réduite. Cette dose doit être administrée lentement et titrée enfonction de la réponse.

Il est recommandé de ne pas dépasser 1,5 mg/kg après 75 ans.

L’administration du propofol avec le dispositif DIPRIFUSOR-TCI n’est pasrecommandée chez l’enfant que ce soit en anesthésie générale ou ensédation. La posologie doit être ajustée en fonction du poids et de l’âgede l’enfant. La plupart des patients âgés de plus de 8 ans nécessiteronten­viron 2,5 mg/kg de DIPRIVAN 20 mg/ml pour l’induction de l’anesthésie.Pour les enfants de plus de 3 ans, la dose nécessaire pourra être plusélevée (2,5 à 4 mg/kg).

Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade III ou IV),des vitesses d'administration moindres seront utilisées: approximativement1 ml (20 mg) toutes les 10 secondes.

Chez les patients classés ASA IV, la dose d'induction doit être inférieureà 1,5 mg/kg (voir rubrique 4.4).

Une réduction plus importante de la dose et de la vitesse d'administrati­ondevra intervenir chez les patients âgés classés ASA grade III ou IV.

B) Entretien

Il s'effectuera par l'administration de propofol à la demande, en fonctionde la profondeur d'anesthésie désirée.

DIPRIVAN 20 mg/ml n’est pas adapté à l’injection en bolus répété,dans ce cas, utiliser du DIPRIVAN 10 mg/ml.

Chez l'adulte, la posologie moyenne varie d'un patient à l'autre mais estgénéralement de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h).

Chez le sujet de plus de 55 ans la posologie sera généralement moindre.Chez le sujet âgé la vitesse de perfusion ou la concentration cible devrontégalement être réduites.

L'administration en bolus rapide (simple) ne devra pas être utilisée chezle sujet âgé, celle-ci pouvant conduire à une dépressioncardio-respiratoire.

Pour entretenir un niveau d’anesthésie général satisfaisant, DIPRIVAN20 mg/ml doit être administré par perfusion.

La vitesse moyenne de perfusion varie considérablement suivant les enfantsmais est généralement comprise entre 9 et 15 mg/kg/h.

La dose nécessaire pourra être plus élevée chez les plus jeunesenfants.

Chez le sujet ASA grade III ou IV, la posologie sera généralementmo­indre.

Une réduction plus importante de la dose et de la vitesse d'administrati­ondevra intervenir chez les patients âgés classés ASA grade III ou IV.

II) SEDATION

II A) SEDATION EN SOINS INTENSIFS

L'utilisation de propofol pour la sédation en Unité de Soins Intensifs desenfants de moins de 16 ans est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration du propofol avec le dispositif DIPRIFUSOR-TCI n’est pasrecommandée en sédation.

L’administration de DIPRIVAN 20 mg/ml en injections répétées n’estpas recommandée.

Lors de l'utilisation en sédation chez les patients nécessitant des soinsintensifs, il est recommandé d'administrer le propofol en perfusioncontinue.

La posologie doit être adaptée en fonction de la profondeur requise desédation. Pour la plupart des patients une sédation suffisante est obtenueavec des doses allant de 1 mg/kg/h à 4 mg/kg/h (voir rubrique 4.4).

Chez le sujet âgé, la dose et la vitesse de perfusion ou la concentrationcible devront être réduites.

Si le patient reçoit de façon concomitante d'autres lipides intraveineux,une réduction des quantités administrées doit être réalisée afin deprendre en compte les quantités de lipides apportées par DIPRIVAN : 1 ml deDIPRIVAN 20 mg/ml (20 mg de propofol) contient 0,1 g de lipides.

II B) SEDATION ANESTHESIQUE POUR LES ACTES DE COURTE DUREE ET EN COMPLEMENTD'A­NESTHESIE LOCO-REGIONALE

Lors de l'utilisation en sédation anesthésique pour acte diagnostique et/outhérapeutique, ou en complément d'anesthésie loco-régionale, il estrecommandé d'administrer le propofol en injection lente ou en perfusion pourl'initiation et en perfusion continue pour l'entretien.

Chez les sujets jeunes et en bon état général, la dose initiale sera de0,5 à 1 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur une période de 1 à5 minutes. L'entretien se fera par une perfusion à la dose de 1 à4,5 mg/kg/h avec ajustement en fonction de l'effet clinique recherché.

Chez les patients âgés et/ou grade ASA III et ASA IV, la posologie initialene devra pas dépasser 0,5 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur unepériode de 1 à 5 minutes suivi de la perfusion de 1,5 mg/kg/h à ajuster enfonction de l'effet clinique recherché.

Les doses et la vitesse d’administration doivent être ajustées enfonction de la profondeur requise pour la sédation souhaitée et la réponseclinique. Chez la plupart des patients pédiatriques, la dose nécessaire pourle début de la sédation se situe entre 1 et 2 mg/kg de propofol.

L’entretien de la sédation peut être obtenu par une perfusion titrée deDIPRIVAN selon le niveau de sédation désiré. La plupart des sujetsnécessitent une dose de 1,5 à 9 mg/kg/h de propofol.

Chez les patients ASA grades III et IV des doses plus faibles peuvent êtrenécessaires.

III- RECOMMANDATIONS GENERALES

Le propofol peut être administré dans la partie terminale de la tubulured'une perfusion de glucosé isotonique 5%, de sérum physiologique 0,9 % oud'un mélange glucosé 4% et salé 0,18% (voir rubrique 6.2).

Des analgésiques sont généralement nécessaires en association avec cemédicament.

Ce produit a été utilisé en association avec des anesthésies spinales etépidurales de même qu'avec la plupart des produits utilisés en anesthésie :prémédications, myorelaxants, anesthésiques par inhalation et analgésiques.Aucune incompatibilité pharmacologique n'a été rencontrée. Dans cesconditions, des posologies plus faibles de propofol sont nécessaires.

Si DIPRIVAN est administré pur, un pousse seringue électrique ou une pompevolumétrique à débit contrôlé doit être utilisé.

DIPRIVAN 20 mg/ml ne doit pas être dilué.

IV – ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE A OBJECTIF DE CONCENTRATION –ADMINISTRATION DE PROPOFOL AVEC LE DISPOSITIF DIPRIFUSOR-TCI (TARGET CONTROLLEDINFU­SION).

DIPRIVAN peut être administré par Administration Intraveineuse à Objectifde Concentration (AIVOC) grâce au dispositif DIPRIFUSOR-TCI comprenant lelogiciel DIPRIFUSOR-TCI. Ce dispositif fonctionne uniquement avec des seringuespré-remplies de propofol 10 mg/ml (500 mg/50 ml) et propofol 20 mg/ml(1 g/50 ml) ayant un système d'identification électronique. Le dispositifDIP­RIFUSOR-TCI ajustera automatiquement la vitesse de perfusion pour atteindrela concentration de propofol sélectionnée par l’anesthésiste.

L'utilisateur doit d'abord se familiariser avec l'emploi de pousse-seringue,avec l'administration de propofol par TCI, ainsi qu'avec les systèmesd'iden­tification des seringues. L'ensemble de ces éléments sont décrits dansle manuel de formation et d’utilisation de DIPRIFUSOR disponible surdemande.

Le dispositif DIPRIFUSOR-TCI comporte deux modes d’anesthésiein­traveineuse à objectif de concentration : un mode à concentration cible auniveau sanguin et un mode à concentration cible au site d’action (cerveau).Les modèles antérieurs ne possèdent que le mode à concentration­sanguine cible.

L'utilisation du dispositif DIPRIFUSOR-TCI pour l'administration de DIPRIVANest réservée à l'induction et l'entretien d'anesthésie générale chezl'adulte. Elle n'est recommandée ni en sédation, ni chez l'enfant.

Ce système permet le contrôle de l’'induction souhaitée et de laprofondeur d'anesthésie en définissant et ajustant un objectif deconcentration (prédite) en propofol au niveau sanguin ou au niveau du sited’action.

L’utilisation du mode à objectif de concentration au site d’action cibleaboutit à une induction plus rapide de la sédation ou de l’anesthésiequ’avec l’utilisation du mode à objectif de concentration sanguine.

Des recommandations sur les objectifs de concentration en propofol sontfournies ci-dessous. Du fait de la variabilité interindividu­ellepharmacody­namique et pharmacocinétique du propofol (chez les patientsprémédiqués ou non), les concentrations cibles en propofol devront êtreajustées en fonction de la réponse du patient afin d'obtenir la profondeurd'a­nesthésie désirée.

Induction

Chez les patients adultes de moins de 55 ans, l'induction de l'anesthésiepeut généralement être obtenue avec une concentration sanguine cible enpropofol se situant entre 4 et 8 microgrammes/ml ou une concentration cible ausite d’action de 2,5 à 4 microgrammes/ml. Chez les patients prémédiqués,une concentration sanguine cible initiale de 4 microgrammes/ml ou uneconcentration cible au site d’action de 2,5 microgrammes/ml est recommandée.Chez les patients non prémédiqués, une concentration sanguine cible initialede 6 microgrammes/ml ou une concentration cible au site d’action de4 microgrammes/ml est conseillée.

Lors de l’utilisation de concentrations cibles au site d’action, iln’est pas nécessaire ni recommandé d’utiliser des cibles plus élevéespour obtenir une induction plus rapide de l’anesthésie.

Dans cette fourchette de concentrations sanguines cibles, le délaid'induction se situe généralement entre 60 et 120 secondes.

Des concentrations sanguines cibles plus élevées permettront d'obtenir uneinduction plus rapide mais sont susceptibles d'entraîner une dépressionhémo­dynamique et respiratoire plus importante.

Chez les patients de plus de 55 ans et ceux classés ASA III ou IV, lesconcentrations initiales seront diminuées. L’utilisation du mode àconcentration cible au site d’action n’est pas recommandée chez lespatients classés ASA IV). Pour le mode à concentration cible au sited’action, une concentration cible initiale de 0,5 à 1,0 microgram­mes/mldoit être utilisé. Pour les deux modes, les concentrations cibles pourrontensuite être augmentées par paliers de 0,5 à 1,0 microgramme/ml toutes lesminutes afin d'obtenir une induction progressive de l'anesthésie.

Chez les patients de plus de 75 ans, il est recommandé de ne pas dépasserune concentration cible de plus de 2,5 microgram­mes/ml.

Entretien

L'association d'analgésiques sera généralement nécessaire. Leur influencesur la diminution des concentrations cibles de propofol pendant l'entretien serafonction de la quantité d'analgésique administrée simultanément.

Les concentrations sanguines cibles de propofol entre 3 et6 microgrammes/ml et les concentrations cibles au site d’action entre 2,5 et4 microgrammes/ml permettent généralement d’induire et d'entretenir uneanesthésie satisfaisante. En l’absence d’analgésie supplémentaire, desconcentrations cibles plus élevées au site d’action de 5 à6 microgrammes/ml peuvent être nécessaires pour faciliter une laryngoscopieou pour supprimer les réponses aux stimuli douloureux.

Pour les deux modes de concentrations cibles, la concentration (sanguine depropofol ou au site d’action) prédite au réveil se situe généralemententre 1,0 et 2,0 microgrammes/ml et sera fonction de la quantitéd'anal­gésique administrée au cours de la phase d'entretien. Lorsque lesconcentrations cibles sont diminuées, le DIPRIFUSOR arrête la perfusion defaçon transitoire pour permettre aux concentrations de chuter et d’atteindreles nouvelles concentrations cibles plus rapidement.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au propofol ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison de la présence d'huile de soja, ce médicament est contre-indiquéen cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

Le propofol est contre indiqué chez les patients de moins de 16 ans pour lasédation en Unité de Soins Intensifs (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de propofol chez la femme qui allaite n'est pasrecommandée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sédation n'est pas recommandée avec le dispositif DIPRIFUSOR-TCI.

L’utilisation du propofol en émulsion injectable pour la sédation enUnités de Soins intensifs a été associée à un ensemble de troublesmétabo­liques et de défaillances organiques pouvant entraîner la mort. Chezcertains patients, les événements suivants, dont l’association estcaractéristique du syndrome de perfusion du propofol, ont été rapportés :acidose métabolique, rhabdomyolyse, hyperkaliémie, hépatomégalie,in­suffisance rénale, hyperlipidémie, arythmie cardiaque, syndrome de Brugada(ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspect en dôme), insuffisancecar­diaque d’évolution rapide ne répondant généralement pas à untraitement par un agent inotrope. Ces effets ont été le plus souvent observéschez des patients présentant de graves lésions à la tête et chez des enfantsatteints d’infections des voies respiratoires ayant reçu des dosessupérieures à celles conseillées chez les adultes, pour la sédation enUnité de Soins Intensifs.

Les facteurs de risques qui paraissent les plus importants dans la survenuede ces événements sont les suivants : diminution de l’apport tissulaire enoxygène, lésion neurologique grave et/ou sepsis, fortes doses d’un ou deplusieurs des agents pharmacologiques suivants – vasoconstricte­urs,stéroïdes, inotropes et/ou propofol (généralement à des doses supérieuresà 4 mg/kg/h durant plus de 48 h).

Dans la mesure du possible, il est rappelé aux prescripteurs de ne pasdépasser la dose de 4 mg/kg/h. Les prescripteurs doivent être attentifs àces évènements indésirables chez les patients ayant les facteurs de risquedécrits ci-dessus et doivent arrêter immédiatement l’utilisation dupropofol dès l’apparition des signes décrits précédemment. Tous lessédatifs et agents thérapeutiques utilisés en Unité de Soins Intensifsdoivent être titrés pour assurer une délivrance optimale de l’oxygène etle maintien des paramètres hémodynamiques. Les patients présentant unepression intracrânienne élevée devront recevoir un traitement approprié pourassurer le maintien de la pression de perfusion cérébrale lors desmodifications du traitement.

Des cas d’abus et de pharmacodépendance au propofol ont été rapportésnotamment chez les professionnels de santé. Comme pour d’autresanesthé­siques généraux, l’administration de propofol sans contrôle desvoies aériennes peut entraîner des complications respiratoires fatales.

On observe lors de l'induction une chute de la pression artérielle qui peutêtre plus marquée qu'avec les anesthésiques usuels notamment chez les sujetsde plus de 60 ans. Cette chute de la pression artérielle est d'autant plusmarquée dans le cas d'une association avec des morphiniques intraveineux.

On observe fréquemment une apnée transitoire.

Comme avec d'autres anesthésiques intraveineux, il y aura lieu d'êtreprudent chez les patients présentant une défaillance cardiaque, respiratoire,rénale ou hépatique, ainsi qu'en cas d'hypovolémie ou d'altération sévèrede l'état général.

La clairance du propofol est dépendante du débit sanguin; en conséquence,l'ad­ministration concomitante de médicaments ralentissant le débit cardiaquediminuera également la clairance du propofol.

L'utilisation du propofol est déconseillée chez les patients classés ASAIV compte tenu des effets dépresseurs cardio-vasculaires.

Epilepsie : s'assurer qu'avant l'anesthésie, tout patient épileptique abien reçu son traitement anti comitial habituel. L'administration de propofolà des patients épileptiques connus peut augmenter le risque de survenue decrises convulsives.

Très rarement, l'utilisation de DIPRIVAN peut s'accompagner enpost-opératoire d'un retard de réveil ou d'une phase de ré-endormissemen­tpouvant elle-même s'accompagner d'une élévation du tonus musculaire. Bien quela récupération soit spontanée, une surveillance et une prise en chargeadéquates de ces patients devront être mises en œuvre pour permettre unerécupération complète après l’utilisation de propofol.

Les effets du propofol disparaissent généralement au bout de12 heures.

Il est nécessaire de prendre en compte la nature du geste réalisé, lestraitements concomitants, l’âge et l’état du patient dans le cadre derecommandations concernant :

la nécessité de se faire accompagner lors du départ du lieu oùl’administration du propofol a été réalisée;

le délai nécessaire avant la reprise d’activités spécialisées ou àrisque telle que la conduite de véhicule; l’utilisation d’autres agentspouvant entraîner une sédation (ex. benzodiazépines, opiacés, alcool).

L'utilisation du propofol n'est pas recommandée chez les nouveaux nés eninduction ou en entretien de l'anesthésie car cette catégorie de populationn'a pas été complètement étudiée. Les données pharmacocinéti­quesindiquent que la clairance est considérablement réduite chez les nouveaux nésavec une variabilité inter-individuelle très élevée. Un surdosage relatifpourrait survenir lors de l'administration des doses recommandées pour lesenfants plus âgés et provoquer une dépression cardiovasculaire sévère.

DIPRIVAN ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de16 ans pour la sédation en soins intensifs, étant donné que la sécurité etl’efficacité, pour la sédation dans ce groupe d’âge, n’ont pas étédémontrées (voir rubrique 4.3).

Etant donné la nature lipidique de l'émulsion de ce produit, il seranécessaire d'en tenir compte chez les patients hyperlipidémiques et chez ceuxpour lesquels ces émulsions doivent être administrées avec précaution.

Il est recommandé de surveiller le taux sanguin de lipides lorsque DIPRIVANest administré à des patients considérés comme étant à risque de surchargelipidique.

Si le suivi indique que les lipides sont insuffisamment éliminés del’organisme, l’administration de DIPRIVAN devra être ajustée de façonappropriée.

Si le patient reçoit de façon concomitante d'autres lipides intraveineux,une réduction des quantités administrées doit être réalisée afin deprendre en compte les quantités de lipides apportées par DIPRIVAN 1 ml deDIPRIVAN 20 mg/ml (20 mg de propofol) contient 0,1 g de lipides.

Quelques cas de bradycardies, parfois sévères, et d'asystolies ont étérapportés. L'administration d'atropine doit être envisagée avant l'inductionou pendant l'entretien de l'anesthésie, notamment dans les situations où letonus vagal est prédominant ou lorsque le propofol est associé à desmédicaments susceptibles d'induire une bradycardie.

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement depatients atteints de maladies mitochondriales. Ces patients peuvent être sujetsà des exacerbations de leur maladie lors de l’anesthésie, de la chirurgie oudes soins en unités de soins intensifs. Le maintien d’une normothermie,l’ap­port de glucides et une bonne hydratation sont recommandés pour cespatients. L’apparition rapide d’exacerbation de la maladie mitochondriale etdu « syndrome de perfusion de propofol » peuvent être similaires.

DIPRIVAN ne possède pas de conservateur antimicrobien et est véhiculé dansune émulsion lipidique susceptible de favoriser la croissance microbienne encas de non-respect strict des règles d'asepsie. DIPRIVAN doit être utiliséimmédi­atement après ouverture du récipient.

L’EDTA, excipient utilisé avec DIPRIVAN, chélate les ions métalliques, ycompris le zinc et n'a pas d'action antimicrobienne ; par conséquent, laprésence d'EDTA ne permet pas de réduire les risques de contamination­bactérienne extrinsèque des émulsions lipidiques de propofol. Les règlesd'asepsie usuelles doivent, par conséquent, être toujours strictementres­pectées.

Les règles d'asepsie s'appliquent pendant toute la durée d'utilisation,aussi bien au DIPRIVAN (mode de prélèvement et d'administration), qu'aumatériel de perfusion (seringue et ligne de perfusion stériles).

La nécessité d’une supplémentation en zinc doit être envisagée en casd’administration prolongée de propofol notamment chez les patientsprédisposés à un déficit en zinc tels que les brûlés, lors de diarrhéeset/ou de sepsis majeur.

DIPRIVAN et tout soluté administré sur la ligne de perfusion doit êtreinjecté le plus près possible de la veine. DIPRIVAN ne doit pas êtreadministré au travers d'un filtre antimicrobien.

DIPRIVAN et tout matériel de perfusion ou contenant le médicament sont àusage unique et réservés à un seul patient.

En accord avec les règles établies d'utilisation des émulsions lipidiques,une même perfusion de DIPRIVAN ne devra pas excéder 12 heures. A la fin detoute perfusion ou au plus tard après 12 heures d'utilisation, le réservoircontenant DIPRIVAN et le matériel de perfusion doivent être jetés etremplacés chaque fois que nécessaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringuepré-remplie, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'alfentanil potentialise très fortement l'effet hypnotique du propofol. Lesdoses d'induction et d'entretien doivent donc être diminuées enconséquence.

La nécessité d'administrer des doses de propofol plus faibles a étéconstatée chez des patients prenant du valproate. En cas d'administrati­onconcomitante, une réduction des doses de propofol peut être envisagée.

Une diminution des doses de propofol s’est avérée nécessaire chez lespatients sous midazolam. L’administration concomitante de propofol et demidazolam peut augmenter la sédation et la dépression respiratoire. En casd’utilisation concomitante, une diminution de la dose de propofol doit êtreenvisagée.

Des hypotensions profondes ont été rapportées suite à l’administrationde propofol lors de l’induction anesthésique chez des patients traités parrifampicine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique dupropofol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le propofol pendant la grossesse (sauf bien entendu en casd'interruption de grossesse) sauf en cas de nécessité absolue.

Le propofol traverse le placenta et peut provoquer une dépressionnéo­natale.

L'utilisation de propofol chez la femme qui allaite n'est pas recommandée.Des études ont montré que de petites quantités de propofol sont excrétéesdans le lait des femmes allaitant. Par conséquent, les femmes ne doivent pasallaiter pendant les 24 heures qui suivent une administration de propofol. Lelait produit durant cette période devra être jeté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DIPRIVAN a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

La conduite automobile ou l'utilisation des machines est contre-indiquéedurant la journée de l'anesthésie au propofol. Si d'autres médicaments ontété associés, la conduite peut être déconseillée durant une période pluslongue. Les effets du propofol disparaissent généralement au bout de12 heures.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables imputables au propofol sont présentés ci-aprèspar classe organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies telles que : très rare (≤ 1/10 000), rare(≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), fréquent (≥ 1/100, ≤ 1/10), très fréquent(≥ 1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

(1) La douleur peut être largement atténuée en utilisant les grossesveines de l'avant-bras et du pli du coude. Chez l'enfant, la douleur est encoreplus fréquente que chez l'adulte surtout lorsque l'injection est faite dans unepetite veine de la main ou du poignet, elle est moindre dans une veine du pli ducoude ou de l'avant-bras.

(2) (Voir rubrique 4.4).

(3) En administration réitérée, imputée au vecteur lipidique.

(4) Les complications veineuses locales à l'injection sont exceptionnelles.Les extravasations accidentelles observées, de même que les études animales,n'ont montré qu'une réaction tissulaire minime. L'injection intra-artériellechez l'animal n'a pas entraîné de complications tissulaires, localement eten aval.

(5) Quelques cas de bradycardies, parfois sévères et d'asystolie ont étérapportés.

(6) Lors de l'administration de propofol pour la sédation en unités desoins intensifs à des doses supérieures à 4 mg/kg/h.

(7) En raison de la présence d'huile de soja raffinée, risque de survenuede réaction d'hypersensibilité.

(8) Effets associés caractérisant le syndrome de perfusion du propofolpouvant survenir chez des patients gravement malades ayant des facteurs derisques multiples d’apparition de ces événements (voir rubrique 4.4).

(9) Abus de propofol notamment chez les professionnels de santé.

(10) Insuffisance cardiaque d’évolution rapide chez les adultes (danscertains cas avec issue fatale). Dans ces cas, l’insuffisance cardiaque nerépondait généralement pas au traitement par un agent inotrope.

(11) Syndrome de Brugada (ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspecten dôme).

(12) Fréquence indéterminée car ne pouvant être estimée sur la base desdonnées disponibles.

(13) Des nécroses ont été rapportées lorsque la viabilité des tissusétait altérée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel provoquerait vraisemblablement une dépressionres­piratoire et cardiovasculaire.

La dépression respiratoire sera traitée par assistance respiratoire etoxygène. La dépression cardiovasculaire par mise en position déclive et, sielle est accentuée, par remplissage vasculaire et analeptiquescar­diovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANESTHESIQUES GENERAUX, code ATC :N01AX10.

a) Le propofol (2, 6 diisopropyl­phénol) est un anesthésique générald'action rapide (délai d'environ 30 secondes), de courte durée et permettantun contrôle facile du niveau d'anesthésie et un réveil généralement rapide.Son mécanisme d'action est mal connu.

Toutefois, le propofol semble provoquer des effets sédatifs/anes­thésiquespar la modulation positive de la fonction inhibitrice du neurotransmetteur GABAactivé par la fixation du récepteur GABAA.

Une chute de la pression artérielle systolique et moyenne et de légèresvariations du rythme cardiaque sont généralement observées lors del'administration de propofol pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie.Né­anmoins, la fréquence de variations hémodynamiques indésirables au coursde l'entretien est faible.

Le propofol réduit le débit sanguin cérébral, la pression intracrânienneet le métabolisme cérébral. Cette réduction de la pression intracrânienneest plus importante chez les patients ayant une pression intracrânienne­initialement élevée.

Le réveil suivant l'anesthésie est généralement rapide sans queued'anesthésie.

Aux concentrations habituellement rencontrées au plan clinique, le propofoln'inhibe pas la synthèse des hormones corticosurréna­liennes.

Des études limitées sur la durée d'anesthésie induite par le propofolchez l'enfant ont montré un maintien de la sécurité d'emploi et del'efficacité pendant une durée pouvant atteindre 4 heures. Les donnéesissues de la littérature sur son utilisation chez l'enfant décrivent uneutilisation de ce médicament lors d'interventions prolongées avec un maintiende la sécurité d'emploi et de l'efficacité.

b) Agent de sédation : le propofol possède un effet hypnotique et peutêtre administré en association avec divers analgésiques et myorelaxants.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La décroissance plasmatique du propofol se fait en 3 phases, ce quicorrespond en fait, à 3 demi-vies:

· chez l'adulte (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =3,0 mg/kg

· chez l'enfant (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =2,5 mg/kg

· chez le nourrisson (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =4,0 mg/kg

PRINCIPALES CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES

Le propofol se distribue largement dans l'organisme et s'élimine rapidement(cla­irance totale : 1,5 à 2 litres/min). L'élimination s'effectue parmétabolisme essentiellement au niveau du foie où elle est dépendante dudébit sanguin hépatique. Le propofol est transformé en conjugués inactifs eten dérivés quinoliniques correspondants qui sont excrétés dans l'urine.

Après une dose unique intraveineuse de 3 mg/kg, la clairance du propofolpar kg de poids corporel augmente avec l'âge comme suit :

la clairance médiane a été considérablement diminuée chez le nouveau-néâgé de moins de 1 mois (n = 25) (20 ml/kg/min) comparativement à desenfants plus âgés (n = 36, fourchette d'âge entre 4 mois et 7 ans). Deplus, la variabilité interindividuelle est considérable chez les nouveaux-nés(3,7–7,8 ml/kg/min). Les données limitées de cet essai clinique montrantune grande variabilité interindividuelle, aucune recommandation de dose ne peutêtre donnée dans cette catégorie d'âge.

La clairance médiane du propofol chez les enfants plus âgés après unedose unique de 3 mg/kg en bolus a été de :

· 37,5 ml/min/kg (4–24 mois) (n = 8),

· 38,7 ml/min/kg (11–43 mois) (n = 6),

· 48 ml/min/kg (1–3 ans) (n = 12),

· 28,2 ml/min/kg (4–7 ans) (n = 10),

· comparativement à celle des adultes qui est de 23,6 ml/min/kg (n= 6).

Pour les interventions d'une durée supérieure à 1 heure, il peutapparaître un risque d'accumulation, avec prolongation des effets sédatif etanesthésique.

Les taux sanguins de propofol peuvent être plus élevés en présence defentanyl.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, phosphatide d'œuf purifié, glycérol, édétatedisodique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

L'atracurium et le mivacurium ne doivent pas être administrés sur la mêmeligne de perfusion que le propofol sans nettoyage et rinçage de celle-ci aupréalable.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 ml en seringue pré-remplie (verre), bouchon (chlorobutyle), piston(caoutchouc), capsule (aluminium), unité de connexion (PE), aiguille(acier i­nox).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Agiter la seringue avant l'utilisation.

DIPRIVAN seringue pré-remplie peut être perfusé non dilué.

Toute fraction de seringue restant après usage devra être jetée.

Si un pousse-seringue électrique programmable présentant des options pourl'utilisation de différentes seringues est utilisé, il est nécessaire dechoisir la position «B-D» 50/60 ml Plastipack avec la seringue pré-remplie deDIPRIVAN.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 563 611 6 8: 50 ml en seringue pré-remplie (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où ilintervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistancemé­dicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121–96 du code dela santé publique).

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