DISULONE, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DISULONE, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dapsone......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Oxalate defer........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......200 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : amidon de blé (contenant du gluten) (voirrubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de la lèpre (maladie de Hansen),

· Traitement de certaines dermatoses à médiation neutrophilique,

· Traitement de la polychondrite atrophiante,

· Traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes, telles que dermatiteherpé­tiforme, dermatose bulleuse autoimmune à IgA linéaire, pemphigoïde desmuqueuses,…,

· Lupus bulleux,

· Prophylaxie primaire et secondaire de la pneumocystose en casd'intolérance au cotrimoxazole.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est variable en fonction de la pathologie, de l'âge et de lasusceptibilité individuelle. Chez l'enfant, il ne faut pas dépasser la dose de2 mg/kg/j.

Chez l'enfant de moins de 6 ans, compte-tenu du risque de fausse routeinhérent à la forme pharmaceutique, les comprimés seront soigneusementé­crasés puis mélangés à un liquide ou à un yaourt.

· Traitement de la lèpre (maladie de Hansen)

Dans le traitement de la maladie de Hansen, ce médicament ne doit jamaisêtre prescrit seul, mais en association à d'autres anti-lépreux :

o la rifampicine dans les formes pauci-bacillaires (index bacillairenégatif à l'examen microscopique dans tous les prélèvements),

o la rifampicine et la clofazimine dans les formes multibacillaires (indexbacillaire supérieur ou égal à 1 soit 1 à 10 bacilles ou plus dans100 champs à l'examen microscopique des différents prélèvements).

Chez l'adulte : la dapsone est habituellement prescrite à la dose de 100 mg(soit 1 comprimé) par jour.

Chez l'enfant :

Chez l'enfant de moins de 10 ans, la dapsone est prescrite à la dose de25 mg/jour.

Chez l'enfant de 10 à 14 ans, la dapsone est prescrite à la dose de50 mg/jour.

Les associations d'anti-lépreux sont les mêmes que chez l'adulte auxposologies adaptées à l'enfant.

· Traitement des dermatoses bulleuses auto-immunes telles que dermatiteherpé­tiforme et dermatose autoimmune bulleuse à IgA linéaire

· Traitement des dermatoses à médiation neutrophilique, notamment syndromede Sweet

· Lupus bulleux

La posologie moyenne est de 100 mg par jour.

Ce traitement sera poursuivi plusieurs années.

Un régime sans gluten sera éventuellement associé au traitement de ladermatite herpétiforme.

· Traitement de la polychondrite atrophiante

100 à 300 mg par jour, administré de façon prolongée.

· Prophylaxie primaire et secondaire de la pneumocystose en casd'intolérance au cotrimoxazole

50 à 100 mg par jour.

Chez les patients intolérants au cotrimoxazole, il existe une intolérancecroisée dans 30 à 40 % des cas.

La dapsone peut aussi être utilisée à la dose de 50 mg/j en associationà la pyriméthamine (50 mg/semaine) et à l'acide folinique.

Voie orale.

Pour casser le comprimé en 2 puis en 4, il est recommandé de tenir à deuxmains le comprimé, face bombée vers le bas, entre pouce et index, pouces surle dessus du comprimé et index sur le dessous du comprimé (face bombée) afinde casser le comprimé en 2 en poussant les index vers le haut, puisd’opérer de la même façon pour casser le ½ comprimé en 2.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· anémie (Hb inférieure à 9 g/100 ml),

· méthémoglobinémie,

· ce médicament est contre indiqué chez les patients présentant uneallergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

Ce médicament est généralement DECONSEILLE dans les cas suivants :

· insuffisance hépatique ou rénale,

· déficit en G6PD.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il importe de prescrire la dose active la plus faible possible.

La mise en route du traitement ainsi que toute modification de posologienécessite une surveillance clinique et biologique attentive :

· Examen clinique et biologique, comprenant au minimum un hémogramme (aveccompte des réticulocytes) chaque semaine pendant le premier mois, chaque moispendant les 5 mois suivants puis tous les 3 mois. En cas de diminutionsig­nificative du nombre d'hématies, de leucocytes ou de plaquettes, letraitement doit être arrêté et le malade suivi ;

· Dosage de méthémoglobinémie 1 fois par semaine pendant le premiermois. En cas d'augmentation de la méthémoglobinémie (au-dessus de 7 %) et/ouapparition de manifestations cliniques (cyanose), il convient en premier lieu dediminuer les doses ;

· Surveillance des fonctions hépatique et rénale, examen clinique, ycompris neurologique et cutané, après 1 mois de traitement et ensuite tousles 3 mois. En cas d'éruption cutanée ou d'augmentation des transaminases,l'a­rrêt du traitement doit être envisagé ;

L’apparition des signes cliniques évoquant un syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse doit être suivie d’un arrêt immédiatet définitif du traitement (voir rubrique 4.8).

Il convient de faire preuve de prudence particulière dans les conditionssui­vantes :

· Toute augmentation de dose justifie des contrôles rapprochés ;

· En cas de déficit en G6PD ou si la recherche de ce déficit n'a pu êtrefaite, la posologie doit être progressive ;

· Chez les patients diabétiques traités par la dapsone, il existe unrisque de sous-évaluation du dosage de l'hémoglobine glycosylée. Celle-cipeut être liée à l'interférence avec une éventuelle hémolyse et/ouméthémoglo­binémie induites par la dapsone. Aussi, lors de la surveillanced'un diabète, en cas de discordance entre la glycémie et l'hémoglobine­glycosylée, il est conseillé de doser la fructosamine ;

· Lors de traitements au long cours, en raison de la présence d'oxalate defer dans la composition et/ ou d'une possible hémolyse induite par la dapsone(voir rubrique 4.8), une surveillance clinique et biologique doit êtreeffectuée pour détecter un excès de fer et une possible atteinte hépatiquequi peut en résulter. Les examens biologiques doivent inclure la saturation dela transferrine, le dosage de la ferritine, et des tests de la fonctionhépatique. Les tests doivent être effectués un mois après le début dutraitement et périodiquement par la suite ;

· Chez les patients atteints de porphyrie latente sous-jacente,l’uti­lisation de dapsone peut entraîner une exacerbation des symptômes deporphyrie. En cas de survenue de symptômes de porphyrie, l’interruption dutraitement doit être envisagée (voir rubrique 4.8) ;

· Chez les patients intolérants au cotrimoxazole, une surveillance accrueest nécessaire à l'introduction du traitement (possibilité de réactioncroisée) ;

· Chez les patients traités par la dapsone de façon concomitante à larifampicine, il existe un risque accru de méthémoglobinémie (voir rubrique4.5). En cas d’augmentation de la posologie de la dapsone, il convientd’être attentif à tout signe de méthémoglobinémie ;

· Chez les patients traités par la dapsone de façon concomitante autriméthoprime, il existe un risque accru d’anémie hémolytique, deméthémoglobi­némie, de neuropathie périphérique et de toxicité dutriméthoprime (voir rubrique 4.5) ;

· L’utilisation concomitante avec des médicaments provoquant uneagranulocytose (par exemple la clozapine) peut entraîner une augmentation durisque d’agranulocytose, bien que l’ampleur du risque ne soit pas connue(voir rubrique 4.5) ;

· Ce traitement doit être utilisé avec prudence chez les patients ayantune surcharge martiale.

Amidon de blé (contenant du gluten)

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant del’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes encas de maladie cœliaque.

Un comprimé ne contient pas plus de 19,75 microgrammes de gluten.

Les patients avec une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque),ne doivent pas prendre ce médicament (voir rubrique 4.3).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicitémédulla­ire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

+ Rifampicine

Augmentation du métabolisme de la dapsone entraînant un risque accru deméthémoglobinémie (voir rubrique 4.4).

+ Triméthoprime

Risque accru de toxicité de la dapsone (anémie hémolytique,mét­hémoglobinémi­e, neuropathie périphérique) et de toxicité dutriméthoprime (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante avec des médicaments provoquant uneagranulocytose (par exemple la clozapine) peut entraîner une augmentation durisque d’agranulocytose, bien que l’ampleur du risque ne soit pas connue(voir rubrique 4.4).

+ Prilocaïne

Risque d'addition des effets méthémoglobili­sants, en particulier chez lenouveau-né.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de ladapsone lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

L'absence de données expérimentales et l'insuffisance de données cliniquesconduisent théoriquement à déconseiller l'usage de ce médicament pendant lagrossesse.

Cependant, compte tenu de ses indications, l'utilisation de ce médicamentpeut être envisagée si nécessaire.

La dapsone passe dans le lait maternel à des concentrations nonnégligeables. Si possible, éviter l'allaitement en cas de traitement par cemédicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables fréquemment observés, dose-dépendants :

· L'hémolyse est quasi constante chez les patients recevant de la Disulonequelle que soit la dose comme en témoignent les dosages en haptoglobine.

L'anémie hémolytique est plus rare et survient pour des posologiessupé­rieures ou égales à 200 mg/jour et chez les sujets déficients en G6PDrecevant au moins 50 mg/jour.

· Méthémoglobinémie. Elle doit être recherchée systématiquement au8ème jour de traitement.

Effets indésirables rarement observés, indépendants de la dose :

· Manifestations allergiques: le tableau classique est celui d'un syndromeDRESS dénommé également, syndrome d'hypersensibilité apparaissant le plussouvent durant les 2 premiers mois de traitement.

Ce syndrome doit être évoqué devant l'apparition d'un ou de plusieurssymptômes cliniques et biologiques, tels que :

o hyperthermie d'apparition brutale, souvent inaugurale, avectachycardie,

o éruption cutanée érythémateuse, maculo-papuleuse, souventgénéralisée, parfois prurigineuse; des décollements épidermiques sontpossibles,

o polyadénopathie,

o atteinte hépatique (hépatite cholestatique, cytolytique ou mixtepotentie­llement grave).

Des hépatites granulomateuses d'apparition tardive ont étérapportées.

o atteintes hématologiques (polynucléose, hyperéosinophilie, anémiehémolytique, syndrome inflammatoire),

o autres atteintes viscérales: pulmonaire (pneumopathie interstitielle),car­diaque, rénale (incluant une nécrose papillaire rénale), digestive(douleurs abdominales), ostéo-articulaire (arthralgies, myalgies).

Ces manifestations peuvent exceptionnellement survenir en dehors d'unsyndrome d'hypersensibilité.

L'évolution est habituellement favorable à l'arrêt du traitement.Ce­pendant, des cas mortels par atteinte viscérale ont été rapportés.

· Autres complications cutanées à type de prurit, urticaire,éryt­hrodermie et photosensibilité.

· Autres complications hématologiques: agranulocytoses, survenantessen­tiellement durant les 3 premiers mois de traitement, macrocytoses avec ousans anémie, sulfhémoglobinémie.

· Complications neurologiques à type de céphalées, d'irritabilité,d'é­tat maniaque.

· Rares cas de neuropathies axonales (troubles moteurs et/ou sensitifs)touchant l'extrémité des quatre membres. Ces neuropathies sont généralementlen­tement réversibles à l'arrêt du traitement, parfois définitives.

· Troubles digestifs: diarrhées, selles noires, nausées, vomissements.

Autres :

· Hypoalbuminémie, très exceptionnelles atteintes rénales.

· Augmentation du taux de ferritine sérique (voir rubrique 4.4)-(Fréquence indéterminée).

· Excès de fer qui peut conduire à une hépatosidérose, exacerbation dela porphyrie (voir rubrique 4.4) – (Fréquence indéterminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes cliniques en cas de surdosage sont essentiellement liés à lasurvenue d'une méthémoglobinémie (cyanose, dyspnée…) avec risque de comaau cours d'ingestion massive.

D'autres anomalies hématologiques peuvent être observées à type d'anémiehémolytique et de sulfhémoglobinémie.

La prise en charge se fera en milieu hospitalier spécialisé. L'essentiel dutraitement repose sur une assistance respiratoire, vidange gastrique et/ouutilisation de charbon actif, injection de bleu de méthylène à administreravec prudence, celui-ci pouvant être méthémoglobinisant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibiotique antibactérien de la familledes sulfones (J: Anti-infectieux)

(D: Dermatologie)

Dérivé sulfoné actif vis-à-vis des infections à bacille de Hansen etprésentant une marge de sécurité satisfaisante. L'adjonction d'oxalate de ferest destinée à réduire le risque d'anémie hypochrome lié à l'usageprolongé de la dapsone.

Action sur les fonctions des polynucléaires neutrophiles: inhibition desfonctions cytotoxiques des polynucléaires et inhibition de l'activité deslysosomes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption digestive est presque totale.

Le pic sérique est obtenu en 1 à 3 heures après l'ingestion: il atteint,après ingestion de 100 mg, 2 microgramme/ml de sang (dapsone sous formelibre). Dans le sérum, 50 % de la dapsone sont liés aux protéines.

La demi-vie moyenne est de 28 heures (extrêmes: 10 et 50 heures).

La dapsone diffuse dans tous les liquides biologiques et tous les tissus, ycompris le placenta; elle atteint dans divers tissus des taux de2 microgramme/ml après prise de 100 mg par jour; les concentrations sont plusélevées dans la peau et les muscles et, surtout, dans le foie etles reins.

Il existe une acétylation hépatique et un cycle entéro-hépatique.

L'élimination est essentiellement urinaire (70 à 80 %), sous diversesformes (dapsone inchangée et métabolites).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte en aluminium scellée de 100 ou 1000 comprimés sécables recouverteinté­rieurement d'un vernis C42 organosol.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 303 256 1 2 : 100 comprimés sécables en boîte (Aluminiumverni).

· 34009 550 167 5 5 : 1000 comprimés sécables en boîte (Aluminiumverni).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 6 avril 1998

Date de renouvellement de l’autorisation : 6 avril 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Décembre 2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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